术前预测食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一^[1]。患者新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT)联合手术已成为局部进展期ESCC的标准治疗模式，但仅20%~40%的患者可获病理完全缓解(pathological complete response, pCR)状态^[2-3]。因此，术前准确预测患者是否达到pCR是评估治疗疗效及判断预后的重要依据。

目前，传统影像检查及内镜活检在判定pCR上仍存在一定局限^[4-5]。此外，部分影像组学与深度学习研究有效预测了患者nCRT后pCR状态^[6-8]。然而，这些模型仍是对图像信号或特征分布的统计，限制了模型的可解释性。相比之下，CT弹性成像能够量化肿瘤区域的局部变形趋势与刚度特征，在一定程度上揭示间质纤维化及血流动力学改变所反映的组织力学表型。

因此，本研究旨在构建并验证一种基于CT弹性成像的深度学习模型，用于ESCC患者nCRT后pCR状态的术前预测。

1.病例资料：回顾性收集2020年1月至2025年1月于首都医科大学附属北京友谊医院和南京医科大学附属淮安第一医院接受检查的共962名ESCC患者，经纳排标准筛选后，共482名患者纳入本研究。南京医科大学附属淮安第一医院(中心1)内332名患者按7∶3划分为训练队列(n=232)及内部验证队列(n=100).首都医科大学附属北京友谊医院(中心2)划分为外部验证队列(n=150)。所有纳入患者均接受以铂类为基础的新辅助放化疗方案，放疗采用同步放疗方式，化疗方案以紫杉醇联合顺铂为主。由于个体耐受性差异，部分患者在具体药物剂量或铂类药物选择上存在调整，但总体治疗方案类型一致。为降低治疗方案差异对研究结果的潜在影响，所有患者均按照统一的nCRT治疗模式完成治疗，因此未将具体的治疗方式作为建模变量。纳入标准：①术前经内镜活检病理为食管鳞癌。②新辅助放化疗前行食管增强CT检查且图像资料齐全。③具有完整的临床及病理资料。排除标准：①初次影像检查前接受任何方式的治疗。②并发其他恶性肿瘤或远处器官转移。③CT图像质量不佳或临床、病理信息不全。本研究经两个医疗中心伦理委员会批准，中心1伦理批准号KY-2022-045-01，中心2伦理批准号2025-P2-559-01，并获准免除受试者知情同意。

2.病理评估：pCR状态的判定标准为原发肿瘤切除标本及淋巴结未见任何残余存活的癌细胞，仅存在纤维化、坏死或炎性细胞浸润等治疗反应性改变。若肿瘤区仍可见残余活细胞，无论范围大小，均定义为Non-pCR。全程由两位高年资(经验＞6年)病理科医师在多头显微镜下共同评估完成，如有分歧则邀请第三位更有经验的病理医师解决。

3.CT图像靶区勾画及功能图生成：采用德国Siemens SOMATOM Definition双源CT扫描仪和美国GE Revolution CT 256排螺旋CT扫描仪。扫描在一次屏气状态下完成，范围覆盖自颈部C5椎体水平至腹部L1椎体水平。标准扫描参数设定：管电压100~120 kV，管电流300 mA，层厚5 mm。经肘静脉注射非离子型对比剂碘海醇(1.5 ml/kg，流率3 ml/s)，扫描延迟为60 s，获取静脉期CT图像。为降低不同扫描设备及参数差异对后续分析的影响，首先将CT的静脉期图像采用体素重采样、灰度离散化和图像灰度归一化等进行预处理，所有CT图像重采样至统一体素间距(1.0 mm × 1.0 mm × 1.0 mm)，并采用固定窗宽窗位进行灰度裁剪(窗宽400 HU，窗位40 HU)。随后，将裁剪后的CT灰度值线性归一化至0 ~ 1区间。将其导入开源软件ITK-SNAP(v.3.8.0，http://www.itksnap.org)，由两名分别具有6年与10年胸部影像诊断经验、且对患者情况均不知情的放射科医师在横断位进行三维感兴趣区域(region of interest，ROI)的手动勾画，并在冠状位和矢状位进行必要调整以提高勾画准确性，如有分歧则通过讨论达成共识。Dice系数>0.80提示具有良好的一致性。本研究基于差分仿射不变弹性建模的原理生成CT弹性功能图，以模拟肿瘤组织的相对软硬特性。其基本假设是，尽管CT图像主要反映组织密度分布，但肿瘤组织内部的结构异质性、边界过渡及微小形变特征，已经隐含在CT灰度值的空间变化模式之中；通过对这些灰度变化进行定量分析，可间接表征组织在受力状态下的变形趋势，从而获得模拟弹性信息。首先，将ROI内的CT体素灰度场视作连续密度分布，对其进行标准化预处理，包括重采样至统一分辨率、强度归一化。随后在ROI内计算局部梯度场与Hessian矩阵，通过张量代数推导获得三类差分仿射弹性不变量(分别记为F₁、F₂、E)，用于量化局部组织的变形趋势与刚度特征。为降低噪声干扰并增强弱弹性信号，进一步引入单调信号抑制映射进行归一化与增强处理，生成结构化弹性特征图像，并从该图中提取肿瘤ROI区域内的E_mean作为定量参数^[9]。

4.深度学习特征的提取及模型构建：本研究采用轻量化视觉SimpViT模型作为深度特征提取网络。与传统卷积神经网络相比，SimpViT在保留自注意力机制的同时显著减少了模型参数量与计算开销，更适合医学影像的小样本场景。其核心通过分块嵌入与层叠注意力机制对输入图像进行建模，能够有效捕捉肿瘤区域的长程依赖关系与空间交互模式，从而保留局部形态及分布特征。基于已勾画的三维肿瘤ROI，以肿瘤横断面面积最大层面作为中心层(层面0)，同时选取其上下相邻的各一层(层面+1和层面-1)，分别从原始CT图像及对应的弹性特征图中截取3张连续切片，并将其组合形成2.5 D输入图像，以充分保留局部空间结构信息。将图像输入SimpViT网络，该网络中patch size设为64，特征嵌入维度为1 024，网络深度为6层，多头自注意力机制中attention heads数量设为16。将2.5 D输入图像送入SimpViT网络后，经多层自注意力模块与前馈神经网络逐级编码，获得能够综合反映肿瘤局部形态特征及弹性学特征的深度特征表示。模型训练采用随机梯度下降(stochastic gradient descent，SGD)优化器，初始学习率设为0.001，batch size为32。在此基础上，本研究设计了基于Transformer的多模态特征融合模块。将原始CT图像与弹性特征图所提取的深度特征输入统一的Transformer编码器进行交互建模。该编码器由多头自注意力层、前馈神经网络及层归一化单元构成，能够在跨模态特征间建立动态联系，捕捉不同影像来源中潜在的互补信息^[10]。融合后的特征向量经全连接层映射至二分类预测空间，并由Sigmoid函数输出pCR的预测概率。

5.统计学处理：采用R(4.1.3)软件、SPSS 25.0软件进行统计学分析。根据变量分布，具有正态分布的计量资料采用独立样本t检验进行统计；具有偏态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验。采用卡方检验分析或Fisher精确检验对计数资料进行统计，通过百分比来表示。模型性能的评估指标包括准确度、灵敏度、特异度、F1分数以及AUC值。Grad-CAM用于模型的可视化解释。

1.临床资料及临床模型构建：共纳入482名患者，其中达到pCR的患者134人(27.80%)，未达pCR的患者348人(72.20%)。其临床特征列于表 1。通过单因素、多因素逻辑回归分析确定了2个独立预测因子T分期及E_mean (表 2)。基于独立预测因子构建的临床模型，内部及外部验证队列的AUC值分别为0.743(95% CI: 0.622 ~ 0.863)及0.724(95% CI: 0.619 ~ 0.828)。

表 1(Table 1)

表 1 不同组别患者临床基线特征 Table 1 Baseline clinical characteristics of patients in different cohorts 类别 训练队列 内部验证队列 外部验证队列 pCR (+) (n=69) pCR (-) (n=163) χ2/t/ Z值 P值 pCR (+) (n=28) pCR (-) (n=72) χ2/t/ Z值 P值 pCR (+) (n=37) pCR (-) (n=113) χ2/t/ Z值 P值 年龄均值 65.09 ± 6.87 64.71 ± 6.94 -0.38 0.702 66.14 ± 8.76 64.62 ± 6.14 -0.84 0.406 65.95 ± 6.96 64.05 ± 7.63 -1.34 0.183 大小M (Q1, Q3) 4.00 (3.00, 5.00) 3.20 (2.50, 4.50) -2.02 0.043 4.50 (3.50, 5.12) 3.50 (3.00, 4.50) -2.32 0.020 4.00 (3.00, 4.50) 3.50 (3.00, 4.50) -0.07 0.946 E_mean 0.64 ± 0.14 0.59 ± 0.16 -2.02 0.044 0.61 ±0.13 0.59 ± 0.13 -0.73 0.466 0.54 ± 0.16 0.52 ± 0.16 -0.63 0.532 性别n(%) 0.43 0.513 1.06 0.304 0.01 0.942 男性 52 (75.36%) 116 (71.17%) 23 (82.14%) 52 (72.22%) 23 (62.16%) 71 (62.83%) 女性 17 (24.64%) 47 (28.83%) 5 (17.86%) 20 (27.78%) 14 (37.84%) 42 (37.17%) 位置n(%) 0.35 0.841 1.80 0.406 1.18 0.555 上段 9 (13.04%) 26 (15.95%) 6 (21.43%) 8 (11.11%) 4 (10.81%) 20 (17.70%) 中段 41 (59.42%) 92 (56.44%) 13 (46.43%) 39 (54.17%) 23 (62.16%) 61 (53.98%) 下段 19 (27.54%) 45 (27.61%) 9 (32.14%) 25 (34.72) 10 (27.03%) 32 (28.32%) T分期n(%) 13.80 0.001 — 1.000 2.37 0.306 T2 20 (28.99%) 89 (54.60%) 10 (35.71%) 24 (33.33%) 9 (24.32%) 39 (34.51%) T3 29 (42.03%) 50 (30.67%) 18 (64.29%) 47 (65.28%) 16 (43.24%) 50 (44.25%) T4 20 (28.99%) 24 (14.72%) 0 (0.00%) 1 (1.39%) 12 (32.43%) 24 (21.24%) N分期n(%) 0.70 0.872 — 0.464 — 0.409 N0 37 (53.62%) 95 (58.28%) 13 (46.43%) 31 (43.06%) 24 (64.86%) 55 (48.67%) N1 20 (28.99%) 43 (26.38%) 13 (46.43%) 26 (36.11%) 11 (29.73%) 43 (38.05%) N2 10 (14.49%) 19 (11.66%) 2 (7.14%) 12 (16.67%) 2 (8.41%) 12 (10.62%) N3 2 (2.90%) 6 (3.68%) 0 (0.00%) 3 (4.17%) 0 (0.00%) 3 (2.65%) 注：符合正态分布的连续数据采用±s表示，两组间的比较采用两独立样本的t检验；偏态分布的连续数据采用M (Q1, Q3)表示，采用两独立样本的秩和检验；分类的数据采用n (%)表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法。“—”为采用Fisher确切概率法，故不报告χ2值

表 1 不同组别患者临床基线特征 Table 1 Baseline clinical characteristics of patients in different cohorts

表 2(Table 2)

表 2 单因素、多因素逻辑回归分析 Table 2 Univariable and multivariable logistic regression analyses 类别 单因素 多因素 OR(95%CI) Z值 P值 OR(95%CI) Z值 P值 E_mean 7.17 (1.03 ~ 49.83) 1.99 0.046 8.15 (1.12 ~ 59.54) 2.07 0.039 T分期 T2 1.00 (参考) 1.00 (参考) T3 2.58 (1.33 ~ 5.03) 2.79 0.005 2.70 (1.38 ~ 5.30) 2.89 0.004 T4 3.71 (1.72 ~ 7.98) 3.35 ＜0.001 3.75 (1.72 ~ 8.15) 3.33 ＜0.001

表 2 单因素、多因素逻辑回归分析 Table 2 Univariable and multivariable logistic regression analyses

2.深度学习模型及多参数融合模型构建：基于SimpViT架构分别构建基于原始增强CT图像及弹性成像图像的深度学习模型，结果表明增强CT图像模型的AUC值在内部和外部验证队列中分别为0.825(95%CI: 0.710 ~ 0.941)及0.802(95%CI: 0.702 ~ 0.903)。弹性成像模型的AUC值在内部和外部验证队列中分别为0.840(95%CI: 0.738 ~ 0.943)及0.823(95%CI: 0.723 ~ 0.924)。此外，基于Transformer的特征融合模块，进一步构建多参数融合模型，其内部和外部验证队列中的AUC值分别为0.888(95%CI: 0.794 ~ 0.982)及0.863(95%CI: 0.781 ~ 0.945)，F1值分别为0.852和0.800。相较于单一参数图像模型，融合模型的准确度、灵敏度、特异度及预测效能均表现得更加出色。DeLong检验结果显示，3个模型在内部和外部验证队列中的AUC值之间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。Grad-CAM可视化显示，模型主要关注于肿瘤边界及周缘区域，与病理反应的空间分布具备一致性(图 1)。

注：每组图像从左至右依次为原始图像、Grad-CAM热力图及其与原始图像的叠加图；自上而下分别为ROI中最大横截面的上一层面(A、D)、最大横截面(B、E)和最大横截面的下一层面(C、F) 图 1 模型在增强CT图像和弹性成像图像上的Grad-CAM可视化结果   A~C. 增强CT图像的Grad-CAM可视化结果；D~F. 弹性成像图像的Grad-CAM可视化结果 Figure 1 Gradient-weighted Class Activation Mapping visualization of the model on contrast-enhanced computed tomography and elastography images   A-C. Gradient-weighted Class Activation Mapping visualization of contrast-enhanced computed tomography images; D-F. Gradient-weighted Class Activation Mapping visualization of elastography images

3.联合模型的构建与效能评价：基于以上结果，采用多参数融合模型的Signature联合临床独立预测因子构建列线图，其内部及外部验证队列的AUC值分别为0.906(95%CI: 0.838 ~ 0.973)及0.879(95%CI: 0.803 ~ 0.956)，F1值分别为0.800和0.841(图 2)。联合模型与单独的临床和深度学习模型相比准确度、灵敏度、特异度及预测效能均更加出色(表 3)。DeLong检验显示，内部及外部验证队列中的融合模型及联合模型与临床模型之间差异有统计学意义(P＜0.05)。校准曲线显示了预测结果和实际结果良好一致性，数据具有较好的拟合优度(P>0.05)。DCA曲线表明危险阈值在合理范围内，联合模型相较于临床模型及深度学习模型具有更高的整体净收益和临床决策效能(图 3)。

图 2 不同模型在训练队列、内部验证队列和外部验证队列中的ROC曲线  A. 训练队列；B. 内部验证队列；C. 外部验证队列 Figure 2 Receiver operating characteristic curves of different models in the training, internal validation, and external validation cohorts   A. Training cohort; B. Internal validation cohort; C. External validation cohort

表 3(Table 3)

表 3 五个模型中F1值、灵敏度、特异度、准确度和AUC值比较 Table 3 Comparison of F1 score, sensitivity, specificity, accuracy, and area under the receiver operating characteristic curve among the five models 模型 准确度 AUC 95% CI 灵敏度 特异度 F1值 队列 临床模型 0.853 0.786 0.710 ~ 0.862 0.623 0.951 0.717 训练队列 0.840 0.743 0.622 ~ 0.863 0.464 0.986 0.619 内部验证队列 0.733 0.724 0.619 ~ 0.828 0.703 0.743 0.565 外部验证队列 增强CT模型 0.905 0.841 0.770 ~ 0.912 0.783 0.957 0.831 训练队列 0.910 0.825 0.710 ~ 0.941 0.714 0.986 0.816 内部验证队列 0.907 0.802 0.702 ~ 0.903 0.649 0.991 0.774 外部验证队列 弹性成像模型 0.871 0.864 0.805 ~ 0.922 0.739 0.926 0.773 训练队列 0.870 0.840 0.738 ~ 0.943 0.607 0.972 0.723 内部验证队列 0.880 0.823 0.723 ~ 0.924 0.730 0.929 0.750 外部验证队列 融合模型 0.931 0.912 0.863 ~ 0.961 0.812 0.982 0.875 训练队列 0.920 0.888 0.794 ~ 0.982 0.821 0.958 0.852 内部验证队列 0.907 0.863 0.781 ~ 0.945 0.757 0.956 0.800 外部验证队列 联合模型 0.957 0.935 0.888 ~ 0.983 0.928 0.969 0.928 训练队列 0.880 0.906 0.838 ~ 0.973 0.857 0.889 0.800 内部验证队列 0.927 0.879 0.803 ~ 0.956 0.784 0.973 0.841 外部验证队列

表 3 五个模型中F1值、灵敏度、特异度、准确度和AUC值比较 Table 3 Comparison of F1 score, sensitivity, specificity, accuracy, and area under the receiver operating characteristic curve among the five models

注：A、D、G为训练队列，B、E、H为内部验证队列，C、F、I为外部验证队列；J，基于融合模型构建的列线图 图 3 不同模型的DeLong检验、校准曲线、决策分析曲线及列线图   A~C. DeLong检验结果；D~F. 校准曲线；G~I. 决策分析曲线 Figure 3 DeLong tests, calibration curves, decision curve analysis curves, and nomograms for different models    A-C. Results of DeLong tests; D-F. Calibration curves; G-I. Decision curve analysis curves

本研究基于原始增强CT图像和弹性成像图像分别构建深度学习模型，用于术前预测食管鳞癌新辅助放化疗后的病理完全缓解状态。结果显示，融合CT增强图像与弹性特征的模型预测效能优于单一模态模型，在内部与外部验证队列中AUC分别达0.888(95%CI: 0.794 ~ 0.982)及0.863(95%CI: 0.781 ~ 0.945)。纳入临床特征后，联合模型的内部与外部验证队列中AUC分别提升至0.906(95%CI: 0.838 ~ 0.973)及0.879(95%CI: 0.803 ~ 0.956)。本研究尝试将CT弹性参数用于疗效预测，通过量化肿瘤组织局部刚度与变形特征，为模型提供了具生物学意义的影像信息，提升了深度学习模型的解释性和临床应用价值。

近年来，多项研究尝试利用影像组学及深度学习方法预测食管鳞癌新辅助放化疗后的pCR状态。Li等^[11]基于增强CT影像构建融合瘤内与瘤周特征的影像组学模型，发现瘤周微环境信息有助于提高食管癌新辅助治疗疗效的预测性能，但其特征主要反映灰度与纹理差异，缺乏与组织生物学特征的直接关联。本研究在此基础上进一步引入CT弹性参数，从组织力学角度刻画微环境状态，增强了影像特征的生物学相关性。Liu等^[12]构建MRI影像组学模型预测食管鳞癌患者nCRT后的pCR状态。结果显示，该模型能有效捕捉反映治疗敏感性的组织结构及扩散差异。然而，MRI分辨率较增强CT低，且易出现伪影及信号不均，影响特征稳定性。Zhu等^[13]构建基于亚区影像组学与多通道深度学习融合策略的模型，用于预测食管鳞癌患者新辅助免疫联合化疗(nICT)后的病理反应。结果表明，多维度特征融合可更精准地刻画肿瘤微环境变化。然而，其模型依赖高质量配准和复杂的网络训练，临床实现成本较高。Liu等^[14]研究融合CT、T2WI及DWI多模态输入并通过注意力机制实现特征融合，尽管预测性能优异，但需多模态配准。然而，本研究基于增强CT图像及弹性特征图，通过Transformer架构实现深度学习特征与力学特征的全局融合，避免了多模态采集与配准的复杂性，同时提升了模型的可解释性与临床可推广性。Grad-CAM结果也显示模型主要关注肿瘤边界及周缘区域，该区域为细胞活跃与间质交界的高应变带，提示模型学习到的力学特征与病理反应空间分布一致，从影像学与生理学层面验证了模型预测的合理性，这也与先前研究中模型的关注区域一致^[15]。

本研究结果显示，T分期与E_mean是预测食管鳞癌新辅助放化疗后病理完全缓解的独立因素。T分期反映肿瘤浸润深度及治疗敏感性，本研究中T分期越高的患者pCR率较高，这可能与高T分期肿瘤细胞增殖活跃、血供较丰富有关，使放化疗药物与辐射作用更充分^[16]。另有研究表明^[17-18]，肿瘤处于快速增殖阶段时对放化疗更敏感，这也为本研究结果提供了生物学支持。E_mean作为弹性参数，可量化肿瘤组织的力学特征。pCR患者普遍表现为E_mean较高且分布均匀，提示肿瘤间质结构相对致密、组织灌注稳定、缺氧程度较低，从而具备更好的放化疗敏感性。该特征反映了肿瘤在治疗前的力学状态，可能为影像学预测疗效提供了可靠的生理学依据^[19-20]。另外，在Zhang等^[7]研究中，基于增强CT影像的深度学习特征并结合血液学指标以预测食管鳞癌nCRT后的pCR状态。结果表明，血液学指标可改善模型表现，但仍受限于其时效性与个体差异。本研究虽未纳入血液学指标，但进一步引入CT弹性参数，量化肿瘤局部刚度与变形信息，实现了对肿瘤微环境的直接刻画。

本研究存在一些局限性：①本研究为回顾性研究且样本量小，后期需在多中心前瞻性数据集中进行验证。②为了避免过多的训练参数导致的过拟合，本研究仅使用2.5 D输入作为深度学习模型的输入，这不可避免地遗漏了一些图像信息，未来的研究可能需要增加样本量并实施3D输入。③尽管基于transformer的融合方法表现良好，但仍可探索其他融合策略以进一步提高预测的效能。④本研究严格遵循纳排标准以确保数据质量，但这些标准也可能导致患者特征的代表性受限，未来研究可以考虑扩展患者的纳入范围，以验证模型的泛化能力。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  贾建业负责酝酿和设计实验、实施研究、统计分析、文章撰写；谢洪燕、王佳豪参与分析/解释数据、统计分析；张辉、许丽雪、牛延涛指导论文修改