中华放射医学与防护杂志  2026, Vol. 46 Issue (8): 749-754   PDF    
引用本文
郑君瑶, 郑梦, 王燕, 肖梦雅, 秦颂兵, 李明, 缪丽燕. 卡格列净通过抑制近端肾小管摄取核素偶联药物发挥肾保护作用的研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2026, 46(8): 749-754, DOI: 10.3760/cma.j.cn112271-20250916-00333.
卡格列净通过抑制近端肾小管摄取核素偶联药物发挥肾保护作用的研究
郑君瑶1 , 郑梦2 , 王燕3 , 肖梦雅4 , 秦颂兵5 , 李明4 , 缪丽燕2,3     
1. 苏州大学附属第一医院急诊医学科，苏州 215006;
2. 苏州大学附属第一医院药物临床试验机构，苏州 215006;
3. 苏州大学附属第一医院临床药理实验室，苏州 215006;
4. 苏州大学附属第一医院肾内科，苏州 215006;
5. 苏州大学附属第一医院放疗科，苏州 215006
收稿日期: 2025-09-16
基金项目: 国家自然科学基金(U24A20765);苏州市基础研究试点项目(SSD2024097)
通信作者: 李明, Email: szdrli@163.com
[摘要] 目的 评估卡格列净(CANA)对核素偶联药物(RDCs)所致肾损伤的保护作用及其潜在机制。方法 以本课题组自主研制的177Lu-转铁蛋白受体1(TFR1)为工具药，CCK-8实验检测CANA联合177Lu-TFR1对肾小管上皮细胞系HK-2和人结直肠癌细胞HT-29细胞活力的影响，细胞摄取实验检测CANA对HT-29细胞和HK-2细胞摄取177Lu-TFR1的影响; 动物实验将小鼠按体重排序，分层随机法分为对照组、CANA组、177Lu-TFR1组和177Lu-TFR1+CANA组，每组3只。CANA以20 mg·kg-1·d-1的剂量给小鼠灌胃，在灌胃第7天从小鼠尾静脉注射3.7×107 Bq/只剂量的177Lu-TFR1，Phoenix WinNonLin 6.4计算177Lu-TFR1的药物代谢动力学参数(半衰期T1/2，曲线下面积)，γ计数检测并计算小鼠给药后4和72 h各组织放射性摄取值(%ID/g)，收集各组给药后1、3、7、28 d血清和尿液，检测血肌酐和尿蛋白，同时将各组给药后第28天的肾脏进行HE染色，并进行组织病理学评分。结果 177Lu-TFR1组HK-2细胞抑制率显著高于177Lu-TFR1+CANA组(t=5.66、7.18、11.57，P < 0.001)，联合应用CANA并未对177Lu-TFR1抑制肿瘤细胞增殖的效果产生负面影响; 给药后24、48和72 h，与177Lu-TFR1组相比，177Lu-TFR1+CANA组HK-2细胞对177Lu-TFR1的放射性摄取减少(t=5.92、4.30、2.69，P < 0.05)，而两组HT-29细胞对177Lu-TFR1的放射性摄取差异均无统计学意义(P>0.05)。给药后4和72 h，177Lu-TFR1+CANA组小鼠肾脏的放射性摄取值均低于177Lu-TFR1组(t=11.09、3.28，P < 0.05);给药后第28天，177Lu-TFR1+CANA组小鼠尿蛋白和肾脏组织病理学评分均低于177Lu-TFR1组(t=7.72、18.00，P < 0.001)。结论 CANA通过减少近端肾小管上皮细胞对177Lu-TFR1的摄取，在177Lu-TFR1治疗肿瘤过程中发挥了肾保护作用。
[关键词] 放射性肾损伤    肾保护剂    核素偶联药物    卡格列净    177Lu-TFR1    
Renoprotective effect of canagliflozin by inhibiting the uptake of radionuclide drug conjugates in the renal proximal tubule
Zheng Junyao1 , Zheng Meng2 , Wang Yan3 , Xiao Mengya4 , Qin Songbing5 , Li Ming4 , Miao Liyan2,3     
1. Department of Emergency Medicine, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China;
2. National Institution of Drug Clinical Trial, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China;
3. Department of Clinical Pharmacology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China;
4. Department of Nephrology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China;
5. Department of Radiation Oncology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, China
Fund programs: National Natural Science Foundation of China (U24A20765); Suzhou Basic Research Pilot Project (SSD2024097)
Corresponding author: Li Ming, Email: szdrli@163.com
[Abstract] Objective To evaluate the renoprotective effect of canagliflozin (CANA) against kidney injury caused by radionuclide drug conjugates (RDCs), in order to explore potential mechanisms. Methods 177Lu-TFR1, an investigational drug independently developed by the authors′team, was used as a tool drug in this study. Cell counting kit-8 (CCK-8) assay was conducted to detect the effects of CANA combined with 177Lu-TFR1 on the viability of renal tubular epithelial cell line HK-2 and human colorectal carcinoma cell line HT-29. Meanwhile, cell uptake experiments were carried out to explore the effects of CANA on the uptake of 177Lu-TFR1 in HT-29 and HK-2 cell lines. Mice were divided into four different groups (n = 3) according to body weight using stratified randomization: the control, CANA, 177Lu-TFR1, and 177Lu-TFR1 + CANA groups. CANA was administered to mice via gavage at a dosage of 20 mg·kg-1·d-1. At 7 d post-gavage, 177Lu-TFR1 was injected into the tail vein of the mice at a dose of 3.7×107 Bq per mouse. The pharmacokinetic parameters of 177Lu-TFR1, including half-life (T1/2) and area under the curve (AUC), were calculated using the Phoenix WinNonLin software (version 6.4). The radioactive uptake (%ID/g) in various tissues at 4 and 72 h post-administration was detected and calculated using γ counting. The serum and urine of mice in various groups were collected at 1, 3, 7, and 28 d post-administration to detect serum creatinine and urine protein. At 28 d post-administration, the kidneys of mice in various groups were subjected to hematoxylin and eosin (H&E) staining, followed by histopathological scoring. Results The 177Lu-TFR1 group exhibited significantly higher inhibitory rates of the HK-2 cell line than the 177Lu-TFR1 + CANA group (t = 5.66, 7.18, 11.57, P < 0.001), which indicated that the combined application of CANA exerted a nominal negative impact on the role of 177Lu-TFR1 in inhibiting tumor cell proliferation. At 24, 48, and 72 h post-administration, the 177Lu-TFR1 + CANA group exhibited reduced radioactive uptake of 177Lu-TFR1 in the HK-2 cell line compared to the 177Lu-TFR1 group (t = 5.92, 4.30, 2.69, P < 0.05), but no statistically significant difference in the radioactive uptake of 177Lu-TFR1 in the HT-29 cell line was observed between both groups(P>0.05). At 4 and 72 h post-administration, the 177Lu-TFR1 + CANA group showed lower radioactive uptake in the kidney than the 177Lu-TFR1 group (t = 11.09, 3.28, P < 0.05). At 28 d post-administration, the urine protein levels and renal histopathological scores of the 177Lu-TFR1 + CANA group were both lower than those of the 177Lu-TFR1 group (t = 7.72, 18.00, P < 0.001). Conclusions In the treatment of tumors using 177Lu-TFR1, CANA plays a renoprotective role by reducing the uptake of 177Lu-TFR1 in renal proximal tubular epithelial cells.
[Key words] Radiation-induced nephropathy    Renoprotective agent    Radionuclide drug conjugates (RDCs)    Canagliflozin (CANA)    177Lu-TFR1    

核素偶联药物(radionuclide drug conjugates，RDCs)是肿瘤精准医疗前沿疗法，依托靶向载体递送放射性核素，诊治原位及转移性肿瘤。177Lu作为应用广泛的治疗性核素，已用于多种恶性肿瘤的靶向治疗[1]，但其在抗肿瘤的同时，也损伤了正常器官[2]，肾脏易富集RDCs，已成为其临床剂量限制器官[3]。临床上多静注带正电荷的氨基酸预防RDCs相关肾不良反应[4]，但部分患者仍出现了迟发性肾损伤[5-7]，且近半数使用者出现恶心呕吐等症状[8]，这严重制约了RDCs治疗强度。因此，亟需开发新型防护药物，减轻放射性肾损伤，助力RDCs增效减毒。卡格列净(canagliflozin，CANA)是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)，可治疗慢性肾病[9]，减轻顺铂诱导的肾损伤[10]，但能否缓解RDCs相关肾不良反应及作用机制尚不清楚。转铁蛋白受体1(transferrin receptor protein 1，TFR1)是治疗多种肿瘤的靶点，同时表达于近端肾小管[11]。前期课题组发现靶向TFR1的药物177Lu-TFR1在肾脏高度蓄积，故以177Lu-TFR1为工具药，探索CANA能否缓解RDCs相关肾损伤，为放射性肾损伤防治及RDCs临床优化提供新思路。

材料与方法

1. 细胞及实验动物：人结直肠癌HT-29细胞系为武汉尚恩生物技术有限公司惠赠，人近端肾小管上皮细胞HK-2购自武汉尚恩生物技术有限公司。HT-29和HK-2细胞均在含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素溶液的DMEM/F-12(1∶1)完全培养基，37℃、5% CO2细胞培养箱中培养。4~6周龄、体重18~20 g的雌性BALB/c-nude裸鼠，购自常州卡文斯实验动物有限公司(合格证号：A202410090030)，饲养于苏州大学实验动物中心SPF级动物房，饮用水、饲料、垫料及笼具均经无菌处理，实验方案均经过苏州大学实验动物伦理委员会批准。

2. 主要试剂与仪器：DMEM/F-12(1∶1)培养基、胎牛血清购自美国GIBCO公司; 胰酶细胞消化液、青霉素-链霉素溶液(100X)、二辛可宁酸(BCA)蛋白浓度测定试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司; 177Lu购自德国Itm Medical Isotopes GmbH公司; 卡格列净购自上海源叶生物科技有限公司; CCK-8试剂盒购自日本DOJINDO公司; γ计数仪购自美国PerkinElmer公司; 全自动生化分析仪购自深圳迈瑞生物医疗。

3. 177Lu标记TFR1：11 μl 177LuCl3加189 μl 0.05 mol/L盐酸，pH=4，加50 μg TFR1，95℃反应15 min。取样点至玻璃纤维色谱纸条，置10 nmol/L柠檬酸钠缓冲溶液(pH=4)层析缸中，溶剂到终线后吹干，测定177Lu- TFR1标记率为98%，放化纯为98%。

4. CCK-8实验：HT-29细胞和HK-2细胞按9×103个/孔种于96孔板，37℃、5% CO2孵育过夜。次日，弃旧培养基，常温磷酸缓冲液(PBS)润洗3次，加无血清培养基(100 μl/孔)，37℃、5% CO2孵育2 h。完全随机分组法分为对照组、177Lu-TFR1组(3.7×106 Bq/ml 177Lu-TFR1)和177Lu-TFR1+CANA组(先加15 μmol/L CANA 30 min，再加3.7×106 Bq/ml 177Lu-TFR1)，37℃、5% CO2条件下分别孵育24、48、72 h。预定时间后，加200 μl CCK8检测液，37℃、5% CO2孵育1.5 h。用450 nm波长的酶标仪测吸光度(A)值，计算细胞抑制率=(空白对照组A值-实验组A值)/(空白对照组A值-对照组A值)×100%。每次实验设置6个复孔，实验均独立重复3次。

5. 细胞摄取实验：HT-29细胞和HK-2细胞按2×104个/孔种于24孔板，37℃、5% CO2孵育过夜。次日，弃旧培养基，常温PBS润洗3次，加无血清培养基(1 ml/孔)，37℃、5% CO2下孵育2 h。分为177Lu-TFR1组(3.7×104 Bq/ml 177Lu-TFR1)和177Lu-TFR1+CANA组(先加15 μmol/L CANA 30 min，再加3.7×104 Bq/ml 177Lu-TFR1)，37℃、5% CO2孵育4、24、48、72、96 h。孵育结束后，收集上清液于放免管，预冷PBS洗2次，1 mol/L氢氧化钠溶液裂解10 min，收集上清液于放免管，γ计数仪检测，分析结果。每次实验设置4个复孔，实验均独立重复3次。

6. 小鼠给药剂量和方式：CANA溶于0.1%的羧甲基纤维素溶液[10]，实验组以20 mg·kg-1·d-1的剂量灌胃，第7天从尾静脉注射3.7×107 Bq/只剂量的177Lu-TFR1。

7. 177Lu-TFR1在小鼠体内的药代动力学研究：注射177Lu-TFR1后，分别于2、5、10 min，1、2、4、24、48和72 h尾静脉采血，计算血液样本%ID/g(n=3)。用Phoenix WinNonLin(version 6.4)软件计算半衰期(T1/2)和曲线下面积(AUC(0-inf_obs))。

8. 177Lu-TFR1在小鼠体内的生物分布：注射177Lu-TFR1后4和72 h麻醉处死小鼠(n=3)，取主要脏器测质量和放射性计数，衰变校正后计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g)。

9. 评估小鼠肾损伤程度：检测4组小鼠血肌酐和尿蛋白，肾脏HE染色，并采用半定量评分法进行肾组织病理评分，包括细胞坏死、刷状缘消失、管型形成或小管扩张。按以下标准评分：0分：无损伤; 1分：≤ 10%;2分：11%~25%;3分：26%~45%;4分：46%~75%;5分：≥ 75%。

10. 统计学处理：采用GraphPad Prism 10.1.2进行统计分析。定量结果符合正态分布，以x±s表示，采用独立样本t检验分析两组数据间差异，多组间比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. CANA减轻177Lu-TFR1对HK-2细胞的抑制并协同抑制HT-29细胞：给药后24、48和72 h，177Lu-TFR1组HK-2细胞抑制率显著高于177Lu-TFR1+CANA组(t=5.66、7.18、11.57，P < 0.001);与177Lu-TFR1组相比，177Lu-TFR1+CANA组HT-29细胞抑制率显著增加(t=3.80、3.94、3.48，P < 0.05，图 1)。以上结果提示CANA在177Lu-TFR1治疗中可能兼具肾脏保护与肿瘤协同抑制的双重价值。

注：a与177Lu-TFR1组比较，t=5.66、7.18、11.57、3.80、3.94、3.48，P < 0.05 图 1 给药后不同时间点HK-2(A)和HT-29(B)细胞抑制率 Figure 1 Inhibitory rates of the HK-2 (A) and HT-29 (B) cell lines at different time points post-administration

2. CANA降低HK-2细胞对177Lu-TFR1的摄取同时不影响HT-29细胞对177Lu-TFR1的摄取：给药后24、48和72 h，与177Lu-TFR1组相比，177Lu-TFR1+CANA组HK-2细胞对177Lu-TFR1的放射性摄取减少，且差异有统计学意义(t=5.92、4.30、2.69，P < 0.05)，而两组HT-29细胞对177Lu-TFR1的放射性摄取差异均无统计学意义(图 2)。

注：a与177Lu-TFR1组比较，t=5.92、4.30、2.69，P < 0.05 图 2 给药后不同时间点HK-2(A)和HT-29(B)细胞摄取值 Figure 2 Uptake of 177Lu-TFR1 in the HK-2 (A) and HT-29 (B) cell lines at different time points post-administration

3. CANA对177Lu-TFR1在小鼠体内药代动力学的影响：177Lu-TFR1+CANA组中，177Lu-TFR1的半衰期和AUC(0-inf_obs)分别为(12.37±4.66)h和(92.76±14.39)%ID·g-1·h，177Lu-TFR1组分别为(8.74±0.54)h和(124.5±40.63)%ID·g-1·h，差异均无统计学意义(P>0.05，图 3)。表明CANA对177Lu-TFR1在小鼠体内的药代动力学无显著影响。

图 3 177Lu-TFR1在小鼠体内的时间-血液摄取值曲线 Figure 3 Curves showing the time-varying blood uptake of 177Lu-TFR1 in mice

4. CANA减少 177Lu-TFR1在肾脏的滞留：给药4和72 h后，177Lu-TFR1组177Lu-TFR1在肾脏组织中的摄取值分别是(20.84±2.27)%ID/g和(7.08±2.60)%ID/g，均显著高于177Lu-TFR1+CANA组在肾脏组织中的摄取值(14.34±3.64)%ID/g和(5.86±0.69)%ID/g(t=11.09、3.28，P < 0.05)。提示CANA可以减少177Lu-TFR1在肾脏的蓄积。

5. CANA有效缓解177Lu-TFR1诱导的肾损伤：4组小鼠的血肌酐差异均无统计学意义(P>0.05)。给药后第28天，与对照组相比，177Lu-TFR1组小鼠的尿蛋白水平[(334.31±2.55)μg/ml]显著升高(t=8.42，P<0.001)，而177Lu-TFR1+CANA组尿蛋白为(214.78 ± 6.98)μg/ml，显著低于177Lu-TFR1组(t=7.72，P < 0.001)。肾组织病理观察可见部分肾小球失去了正常的结构形态，局部肾小管扩张，管型形成，刷状缘消失，上皮细胞变性、坏死并脱落至管腔内。177Lu-TFR1组小鼠肾脏病理组织学评分为3.50±0.52，177Lu-TFR1+CANA组为1.4±0.51，两组差异有统计学意义(t=18.00，P<0.001，图 4)。此结果提示，CANA可以缓解177Lu-TFR1诱导的肾脏组织损伤。

注：a与对照组比较，t=8.42，P < 0.001;b与177Lu-TFR1组比较，t=7.72，P < 0.001 图 4 卡格列净对 177Lu-TFR1诱导的小鼠肾损伤的影响  A.尿蛋白; B.肾脏HE染色×200 Figure 4 Effects of canagliflozin on 177Lu-TFR1-inducd renal injury of mice   A. Urine protein; B. HE staining of kidneys ×200

讨论

RDCs将放射性核素与靶向分子结合，能够实现疾病的精准诊断与治疗，尤其在肿瘤治疗领域表现突出。然而，在较高治疗剂量下，治疗性RDCs在肾脏中的蓄积可能会导致肾功能衰竭，并且多肽类RDCs特别容易引发剂量相关的肾脏不良反应[12]。目前，RDCs产生肾脏不良反应的机制及防治策略的研究仍存在较大空白，寻找能够靶向肾小管并具有潜在肾保护作用的药物，对于扩大RDCs的治疗窗口，改善肿瘤患者的生活质量有着重要的意义。理想的肾脏保护剂需要满足两个关键药效学特征：必须确保不影响RDCs在肿瘤靶组织的特异性分布和摄取，以维持其抗肿瘤疗效; 需通过特定机制有效减轻放射性核素对肾脏的损伤[13-14]。

卡格列净是第一个获得美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的SGLT2i，通过抑制近曲小管表达的SGLT2发挥生物学效应，且近曲小管是RDCs的主要肾脏潴留部位; 此外，卡格列净具有抗氧化应激作用，而肾小管局部增强的氧化应激反应则是放射性药物肾损伤的主要机制之一，卡格列净极有可能对防治放射性肾损伤亦具有一定的保护作用。为了验证该假设，本研究分别在细胞水平和动物水平上观察卡格列净能否缓解治疗性RDCs诱导的肾损伤并探索其作用机制。

本研究中，注射177Lu-TFR1组小鼠的血肌酐与空白对照组小鼠的血肌酐值无明显差异。这可能是由于血肌酐的分泌主要依赖于近曲小管，而近曲小管具有一定的放射后修复能力，能够在损伤后部分恢复其分泌功能[15]，使血肌酐的变化延迟，可能无法精确反映核素药物所致的肾脏不良反应，尤其是在早期或轻度肾功能损伤的情况下。相关研究亦证实，核素偶联药物所致肾损伤中，血肌酐水平并未随肾脏累积放射剂量或吸收剂量的增加而呈现比例性升高[12]，无法反映损伤程度。因此，本研究通过检测小鼠尿蛋白水平，肾脏HE染色并进行病理组织学评分以更精准地评估小鼠的肾脏损伤程度。结果显示，联合应用卡格列净的小鼠蛋白尿水平和肾脏病理组织学评分显著低于单独应用177Lu-TFR1的小鼠。同时，通过细胞摄取实验发现卡格列净在不影响HT-29细胞对177Lu-TFR1摄取的情况下，显著减少了HK-2细胞对 177Lu-TFR1的摄取，降低了177Lu-TFR1对HK-2细胞的损伤。组织分布结果则显示，与单独应用177Lu-TFR1相比，联合应用卡格列净显著降低了177Lu-TFR1在肾脏中的滞留。以上研究结果表明，卡格列净有可能通过促进177Lu-TFR1排泄来减轻放射性肾损伤，但具体机制尚需进一步阐明。

卡格列净导致 177Lu-TFR1在肾脏的吸收减少的同时并不影响其在肿瘤细胞中的蓄积，其可能的机制有：①SGLT2主要在近端肾小管上皮细胞高表达[16]，卡格列净通过抑制SGLT2，可能影响肾小管上皮细胞对177Lu-TFR1的摄取和滞留，而肿瘤细胞通常不表达或低表达SGLT2，因此卡格列净对肿瘤细胞摄取RDCs影响较小。②TFR1在近端肾小管上皮细胞也有表达[11]，177Lu-TFR1进入体内后，在靶向肿瘤的同时，与近端肾小管上皮细胞膜上的TFR1相结合，导致其在肾脏浓聚。在一项关于心衰患者的蛋白组学队列研究中，发现应用SGLT2i能显著减少TFR1的含量[17]，提示卡格列净可能影响了肾脏TFR1的表达，直接影响了177Lu-TFR1在肾脏的滞留。③巨蛋白/立方蛋白受体复合物在RDCs重吸收过程中起关键作用，这些内吞受体在近端肾小管上皮细胞的顶端高度表达[18]，与这些受体相互作用后，RDCs及其代谢产物在肾脏的放射性滞留时间延长[19]，卡格列净可能通过抑制SGLT2，调控了由巨蛋白介导的内吞作用，从而影响了RDCs在肾脏中的重吸收过程。这一假设得到了一项关于糖尿病肾病研究结果的支持，该研究表明，SGLT2i通过减少近端肾小管上皮细胞对葡萄糖和钠的重吸收，降低细胞内能量负荷，从而改善巨蛋白介导的内吞作用的效率，减少蛋白质在肾小管中的异常积累[20]。这些假设需要通过进一步的体内外实验验证，以明确卡格列净减少RDCs在肾脏蓄积的具体分子机制，为其在RDCs治疗过程中的肾脏保护作用提供理论依据。

综上所述，本研究证实了卡格列净能够缓解RDCs诱导的肾损伤的理论假设，提示在RDCs治疗过程中联合应用卡格列净，可作为一种创新性的肾保护策略，在确保抗肿瘤疗效的同时显著减轻核素诱导的肾脏不良反应。这一发现为优化RDCs治疗方案提供了新的思路，同时揭示了卡格列净在肿瘤治疗联合肾脏防护领域亦具有重要的潜在临床应用价值。

利益冲突  无

作者贡献声明  郑君瑶负责实验和数据分析，撰写论文; 郑梦、王燕负责实验设计，指导撰写论文; 肖梦雅负责协助部分实验操作; 秦颂兵、李明、缪丽燕指导论文修改

参考文献
[1]
Sj green Gleisner K, Chouin N, Gabina PM, et al. EANM dosimetry committee recommendations for dosimetry of 177Lu-labelled somatostatin-receptor- and PSMA-targeting ligands[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(6): 1778-1809. DOI:10.1007/s00259-022-05727-7
[2]
Sundl v A, Sj green-Gleisner K, Tennvall J, et al. Pituitary function after high-dose 177Lu-DOTATATE therapy and long-term follow-up[J]. Neuroendocrinology, 2021, 111(4): 344-353. DOI:10.1159/000507761
[3]
Ruigrok E, Verhoeven M, Konijnenberg MW, et al. Safety of[177Lu]Lu-NeoB treatment: A preclinical study characterizing absorbed dose and acute, early, and late organ toxicity[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(13): 4440-4451. DOI:10.1007/s00259-022-05926-2
[4]
Bergsma H, Konijnenberg MW, van der Zwan WA, et al. Nephrotoxicity after PRRT with 177Lu-DOTA-octreotate[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016, 43(10): 1802-1811. DOI:10.1007/s00259-016-3382-9
[5]
Bodei L, Mueller-Brand J, Baum RP, et al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(5): 800-816. DOI:10.1007/s00259-012-2330-6
[6]
Svensson J, Berg G, Wängberg B, et al. Renal function affects absorbed dose to the kidneys and haematological toxicity during 177Lu-DOTATATE treatment[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015, 42(6): 947-955. DOI:10.1007/s00259-015-3001-1
[7]
Bodei L, Cremonesi M, Ferrari M, et al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: The role of associated risk factors[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008, 35(10): 1847-1856. DOI:10.1007/s00259-008-0778-1
[8]
Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-dotatate for midgut neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med, 2017, 376(2): 125-135. DOI:10.1056/NEJMoa1607427
[9]
EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, et al. Long-term effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease[J]. N Engl J Med, 2025, 392(8): 777-787. DOI:10.1056/NEJMoa2409183
[10]
Song Z, Zhu J, Wei Q, et al. Canagliflozin reduces cisplatin uptake and activates Akt to protect against cisplatin-induced nephrotoxicity[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2020, 318(4): F1041-F1052. DOI:10.1152/ajprenal.00512.2019
[11]
Smith CP, Lee WK, Haley M, et al. Proximal tubule transferrin uptake is modulated by cellular iron and mediated by apical membrane megalin-cubilin complex and transferrin receptor 1[J]. J Biol Chem, 2019, 294(17): 7025-7036. DOI:10.1074/jbc.RA118.006390
[12]
Gupta SK, Singla S, Bal C. Renal and hematological toxicity in patients of neuroendocrine tumors after peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2012, 27(9): 593-599. DOI:10.1089/cbr.2012.1195
[13]
Andersson CK, Shubbar E, Schüler E, et al. Recombinant α1-microglobulin is a potential kidney protector in 177Lu-octreotate treatment of neuroendocrine tumors[J]. J Nucl Med, 2019, 60(11): 1600-1604. DOI:10.2967/jnumed.118.225243
[14]
Kristiansson A, Ahlstedt J, Holmqvist B, et al. Protection of kidney function with human antioxidation protein α1-microglobulin in a mouse 177Lu-DOTATATE radiation therapy model[J]. Antioxid Redox Signal, 2019, 30(14): 1746-1759. DOI:10.1089/ars.2018.7517
[15]
Cassady JR. Clinical radiation nephropathy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31(5): 1249-1256. DOI:10.1016/0360-3016(94)00428-N
[16]
Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 inhibitors on kidney and cardiovascular function[J]. Annu Rev Physiol, 2021, 83: 503-528. DOI:10.1146/annurev-physiol-031620-095920
[17]
Packer M, Ferreira JP, Butler J, et al. Reaffirmation of mechanistic proteomic signatures accompanying SGLT2 inhibition in patients with heart failure: A validation cohort of the EMPEROR program[J]. J Am Coll Cardiol, 2024, 84(20): 1979-1994. DOI:10.1016/j.jacc.2024.07.013
[18]
Rbaibi Y, Long KR, Shipman KE, et al. Megalin, cubilin, and Dab2 drive endocytic flux in kidney proximal tubule cells[J]. Mol Biol Cell, 2023, 34(7): ar74. DOI:10.1091/mbc.E22-11-0510
[19]
Geenen L, Nonnekens J, Konijnenberg M, et al. Overcoming nephrotoxicity in peptide receptor radionuclide therapy using[177Lu]Lu-DOTA-TATE for the treatment of neuroendocrine tumours[J]. Nucl Med Biol, 2021, 102-103: 1-11. DOI:10.1016/j.nucmedbio.2021.06.006
[20]
Otomo H, Nara M, Kato S, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition attenuates protein overload in renal proximal tubule via suppression of megalin O-GlcNacylation in progressive diabetic nephropathy[J]. Metabolism, 2020, 113: 154405. DOI:10.1016/j.metabol.2020.154405