2026, Vol. 46
已有大量研究围绕DNA宏观结构特征与辐射损伤开展探究，分析了DNA组装层级[1]、核小体尺寸[2]、染色质构型[3]对单链断裂(single strand break，SSB)、双链断裂(double strand break，DSB)分布的调控规律，为优化质子放疗靶区剂量布局、完善深空空间辐射损伤评估与防护策略提供了关键宏观理论支撑。然而，少有研究关注DNA的微观结构特征与辐射损伤之间的关联性，且鲜有大、小沟特异性辐射损伤机制的研究。沟槽区域受损会阻碍DNA与蛋白、小分子的特异性结合，破坏DNA正常生理功能。此外，DNA结构具有很大的灵活性，其构象呈现多样性[4]。在活细胞生理条件下，DNA可存在B-DNA、A-DNA等多种双螺旋构象，其中B-DNA是最稳定、占主导地位的构象[5-6]。因此，探明质子照射下B-DNA沟槽的损伤规律，可为质子放疗剂量优化、空间辐射生物损伤预判及新型防护手段研发提供重要微观理论依据[7]。
本研究联合Geant4-DNA蒙特卡罗模拟与生物信息学方法，依托Watson-Crick碱基对的大、小沟原子组成，沿二核苷酸步阶编号(StepID)精准量化了B-DNA的大/小沟槽损伤产额(YMBD/YmBD)，通过对YMBD、YmBD与二核苷酸步阶(step)、大沟宽(MW)、小沟宽(mW)等DNA结构参数与传能线密度(LET)辐照参数的相关性分析，阐明B-DNA微观结构对沟槽辐射损伤的调控机制。
1、材料与方法1. B-DNA多分子体系模型的构建：蛋白质数据库(PDB)[8]中的1ZBB四核小体(图 1A)[9]由4个核小体单元构成，是PDB格式中具有代表性的较大的DNA-蛋白复合结构，其内部除B-DNA外还存在其他DNA构象。因此，为了确定B-DNA研究对象，本研究通过生物信息学方法[10]，对1ZBB进行了DNA构象组成分析，并选取了其中局部B-DNA片段(StepID范围为33~324)作为研究对象。
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注：蓝色图形为大沟损伤(MBD)；红色六角星为小沟损伤(mBD) 图 1 B-DNA沟槽辐射损伤数据的获取流程 A. 1ZBB四核小体；B. 感兴趣区(ROI)包裹1ZBB核小体中的局部B-DNA片段；C. 构建含B-DNA的多分子模拟体系；D. 依托Watson-Crick碱基对的大、小沟原子组成区分大沟损伤(MBD)与小沟损伤(mBD)；E. B-DNA链上MBD、mBD的空间分布特征 Figure 1 Acquisition process of data on irradiation-induced groove damage in B-DNA A. Tetranucleosome (PDBID: 1ZBB); B. Region of interest (ROI)-encompassed local B-DNA fragments within the 1ZBB nucleosome; C. Establishment of multi-molecular simulation system containing B-DNA; D. Major groove damage (MBD) distinguished from minor groove damage (mBD) based on the atomic composition of major and minor grooves in Watson-Crick base pairs; E. Spatial distributions of MBD and mBD on B-DNA strands |
为了实现质子对B-DNA片段的辐射损伤，本研究通过编辑B-DNA片段的PDB文件并对其进行固定，以符合PDB4DNA程序中PDBlib阅读器的格式标准[11]，从而实现Geant4-DNA中逼真的B-DNA几何描述。如图 1B所示，PDB4DNA程序会生成一个液态立方体体积将B-DNA包裹，其尺寸由PDB文件中的3 D原子坐标外推所得。该体积由G4_WATER(一种NIST数据库材料)制成，是默认的感兴趣区(region of interest，ROI)。为了取得更好的模拟研究结果，如图 1C所示，进一步构建一个半径为2.93 μm(相当于细胞核大小)的球形空间，其中充满密度为1.0 g/cm3的水(该密度被视为细胞核的近似密度)，并将B-DNA随机均匀分布其中，以确保球形空间中的总碱基对数接近6×109 bp[12-13]，从而实现B-DNA的多分子体系。
2. 模拟并量化B-DNA的沟槽损伤产额：Geant4-DNA的用户应用程序PDB4DNA[11]是一个基于独立、跨平台、免费且开源的C++库(PDBlib)，它可以读取PDB数据库中DNA分子的PDB文件(该文件描述了DNA分子的几何结构信息，如元素、链ID、残基编号和原子坐标等)，通过解析PDB文件相关数据不仅可以实现对DNA极为逼真的Geant4-DNA几何描述，而且还可以将能量沉积非常精确地分配给DNA的组成原子，从而将DNA损伤精确到原子级别。
本研究使用Geant4 11.1模拟质子对B-DNA的照射损伤。Geant4-DNA扩展物理模型G4EmDNAPhysics[14]用于模拟初级与次级带电粒子在液态水中的物理相互作用，该物理模型完整描述了质子照射引发DNA损伤的物理阶段：初级质子在输运过程中依次发生弹性散射、非弹性碰撞、电子激发与电离，并伴随电荷交换过程，将能量沉积于水分子中，产生大量低能次级电子、离子及激发态分子。这些次级粒子进一步在DNA分子附近发生电离与激发作用，将能量精准沉积在脱氧核糖、磷酸基团与碱基，最终在原子与分子尺度上定量描述质子照射造成DNA损伤(比如SSB、DSB等)的物理起源，为从微观物理过程到生物效应的多尺度模拟提供了标准化、可直接调用的物理过程构建方案。本研究将产生SSB的阈值能量设定为10.79 eV[15]，即如果沉积到任何糖磷酸原子的能量值>10.79 eV，就会发生SSB。鉴于对碱基损伤(BD)和SSB采用相同的判断方式及能量阈值已有先例[16-17]，因此，本研究同样将能量沉积到碱基原子且大于设定阈值10.79 eV的损伤视为BD。模拟过程中，LET为2.59~62.93 keV/μm的初始质子从B-DNA多分子体系(图 1C)的中心进行各向同性照射。考虑到蒙特卡罗模拟的固有统计涨落，如上所述，本研究在每种能量条件下均采用1×106个入射质子进行照射照射模拟。在此统计水平下，以下所有损伤产额单链断裂产额(YSSB)、整体沟槽损伤产额(YBD)、YMBD、YmBD及线能分布结果的相对标准偏差(relative standard deviation, RSD)均 < 3%，保证了定量结果的统计精度与稳健性。基于上述物理过程，初始粒子及次级电子在包含有B-DNA的ROI(图 1B)内传输，在此过程中，记录了初始粒子与次级电子的相互作用并沉积在DNA不同位置的能量大小及位置信息，同时，结合大沟和小沟原子组成[18]，本研究加入算法进行判断，将能量沉积到大沟组成原子(图 1D)上导致的损伤视为MBD，反之，则视为mBD，并同时返回每个损伤点的详细信息(如链ID，核苷酸ID，碱基名称及原子名称)。模拟结束时，依据损伤点返回信息，便可获得B-DNA中MBD和mBD的分布信息和总数量(图 1E)，以及DNA中的总能量沉积等信息。在此基础上，采用式(1)和(2)分别计算MBD和mBD的损伤产额(分别用YMBD和YmBD表示，单位为Gy-1·Gbp-1)[19]：
| $ Y_{\mathrm{MBD}}=\frac{N_{\mathrm{MBD}}}{D_{(\mathrm{Gy})} \times 6 \mathrm{Gbp}} $ | (1) |
| $ Y_{\mathrm{mBD}}=\frac{N_{\mathrm{mBD}}}{D_{(\mathrm{Gy})} \times 6 \mathrm{Gbp}} $ | (2) |
式中，NMBD和NmBD分别为B-DNA中MBD和mBD的总数量，D(Gy)为DNA的总吸收剂量，计算数值按真实细胞核中6 Gbp的总碱基对数进行缩放。SSB和BD产额(YSSB和YBD)的计算同理。综上，本研究的完整实验流程示于图 2。
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图 2 本研究整体实验流程 Figure 2 Overall experimental workflow of this study |
3. 评估B-DNA沟槽损伤总产额的方法：由于目前缺乏辐射诱导DNA沟损伤的相关研究数据，无法直接对B-DNA的YMBD和YmBD进行对比验证。鉴于大沟与小沟的原子组成是基于Watson-Crick碱基对的原子分类，本研究结合已有研究数据，对质子辐射诱导B-DNA产生的YMBD和YmBD的合理性进行了间接论证：首先，验证B-DNA中YSSB的合理性；其次，验证BD/SSB的合理性(由YSSB和BD/SSB可确保YBD的合理性，因为二者产额的计算方式相同)；最后，基于大沟与小沟的原子组成与Watson-Crick碱基对的组成原子之间的关联性，验证YBD、YMBD及YmBD之间相互关系的合理性。
2、结果1. B-DNA沟槽损伤产额的评估结果：图 3A为B-DNA中YSSB合理性的验证结果，图 3B为YBD，YMBD及YmBD之间相互关系合理性的验证结果。如图 3A所示，将本研究质子辐射诱导B-DNA产生的YSSB与Nikjoo等[16-17]的计算结果进行对比(Nikjoo等[16-17]YSSB的单位为Gy-1·Da-1，本研究采用碱基对平均分子量607.4 Da将其转换为Gy-1·Gbp-1，并按该研究给出的直接损伤的比例计算了由直接效应导致的YSSB)发现，在相同的质子LET范围内(9.40~55.04 keV/μm)，本研究YSSB随质子LET的变化规律与Nikjoo等[16-17]一致。但是，本研究YSSB的取值略微偏大。此外，本研究BD/SSB的值(平均值等于0.52)与Zhang和Tan[20]的理论推理结果(0.33)非常接近，但远小于其他相关研究[16-17, 21-23]的计算结果(平均值为2.15)。此外，如图 3B所示。YMBD(均值29.30 Gy-1·Gbp-1)和YmBD(均值16.49 Gy-1·Gbp-1)之和与YBD(均值45.80 Gy-1·Gbp-1)基本相等。
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注：1. 9.40 keV/μm；2. 15.86 keV/μm；3. 26.08 keV/μm；4. 33.10 keV/μm；5. 41.32 keV/μm；6. 55.04 keV/μm 图 3 不同LET照射下DNA损伤产额模拟结果的合理性验证 A. 不同LET条件下单链断裂产额YSSB与Nikjoo等[16-17]结果对比；B. 随LET变化，整体沟槽损伤产额YBD、大沟损伤产额YMBD与小沟损伤产额YmBD的变化规律 Figure 3 Rationality verification of the simulated yields of DNA damage under proton irradiation with varying LET A. Comparison of single-strand break yields (YSSB) under varying LET with the results of Nikjoo et al[16-17]; B. Variation patterns of the total yield of groove damage (YBD), the yield of major groove damage (YMBD), and the yield of minor groove damage (YmBD) as a function of LET |
2. B-DNA的沟槽损伤产额与step之间的关联性研究：图 4A为B-DNA片段全段StepID取值范围统计结果，可见该片段StepID介于33~324。图 4B为B-DNA片段内局部连续StepID区间对应步阶数量的统计结果，步阶数量随StepID区间跨度增大而增多。图 4C、4D分别为LET等于55.04 keV/μm的质子照射B-DNA后，大/小沟槽能量沉积(energy deposition in the major/minor grooves，EMBD/EmBD)和YMBD/YmBD。对比图 4B至4D发现，在不考虑边缘效应的前提下，B-DNA中沟槽能量沉积和损伤产额均与step数目呈正相关，即step总数目越多，沟槽能量沉积和损伤产额越大，反之，step总数目越少，沟槽能量沉积和损伤产额越小。因此，图 4C和D中，EMBD、EmBD、YMBD和YmBD均在B-DNA中局部最广的StepID范围(83~111，249~277)内取得了最大值(EMBD=0.083/0.082；EmBD=0.039/0.039；YMBD=9.59/9.92；YmBD=5.02/4.83)，并在其中局部最窄的StepID范围(47~48，213~214)内取得了最小值(EMBD=0.008/0.008；EmBD=0.004/0.004；YMBD=1.00/1.04；YmBD=0.55/0.47)。此外，B-DNA的EMBD和YMBD平均值分别为0.027 MeV和3.27 Gy-1·Gbp-1均大于EmBD和YmBD平均值(分别为0.013 MeV和1.65 Gy-1·Gbp-1)。
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注：1. 33~38；2. 40~45；3. 47~48；4. 50~58；5. 62~79；6. 83~111；7. 114~116；8. 118~131；9. 135~143；10.145~148；11.150~152；12.154~159；13.200~204；14.206~211；15.213~214；16.216~224；17.228~245；18.249~277；19.280~282；20.284~297；21.299~309；22.311~314；23.316~318；24.322~324 图 4 B-DNA片段全段StepID区间范围统计结果及55.04 keV/μm质子照射后不同StepID区间范围内沟槽能量沉积与损伤产额的分布结果 A. B-DNA片段全段StepID区间范围示意图；B. B-DNA片段中局部连续StepID范围的step数目；C~D. LET为55.04 keV/μm的质子照射B-DNA后EMBD和EmBD(C)，YMBD和YmBD的分布(D) Figure 4 Statistics of the full-range StepID intervals of the B-DNA fragment and the distributions of the energy deposition and damage yields of grooves in various StepID intervals after proton irradiation with a LET of 55.04 keV/μm A. Schematic diagram of the full-range StepID intervals of the B-DNA fragment; B. Number of steps within local consecutive StepID intervals of the B-DNA fragment; C-D. Distributions of EMBD and EmBD (C) and YMBD and YmBD (D) in B-DNA after being exposed to proton irradiation with a LET of 55.04 keV/μm |
沟槽宽度是描述DNA沟的一个重要参数，需要多个step来定义中心step的沟宽[24]。通过生物信息学方法计算了B-DNA中可计算范围内step对应的沟槽宽度，结果显示，MW和mW的平均值分别为11.56 Å和5.79 Å(均已减去磷酸基团直径5.80 Å)，该平均值均处于相关研究[25-27]给定的标准B-DNA的沟槽宽度范围之内。然后，分析了每个沟槽宽度值对应的step总数目与沟槽损伤产额之间的关联性，结果如图 5所示(为了减少沟槽宽值和对应step数目之间的重叠率，图片中的沟槽宽度值没有减去磷酸基团直径5.80 Å)。对比图 5A和5B发现，随着沟槽宽度(MW和mW)值的增大，沟槽损伤产额(YMBD和YmBD)与每个沟槽宽度值对应的step总数目的变化趋势完全相同。由此进一步确认沟槽损伤产额与step数目(即DNA长度)呈正相关。
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图 5 大沟槽宽度值(A)及小沟槽宽度值(B)对应的step总数目与沟槽损伤产额之间的关联性 Figure 5 Correlations between groove damage yields and the total numbers of dinucleotide steps corresponding to major groove widths (A) and minor groove widths (B) |
3. B-DNA的沟槽损伤产额与糖-磷酸基团(S-P基团)之间的关联性研究：鉴于B-DNA内S-P基团在大、小沟侧呈现差异化空间分布特征，下文通过分析沟槽损伤产额随LET的变化规律，阐明S-P基团空间排布与沟槽损伤产额的内在联系。图 6A展示了质子照射B-DNA后，平均MBD、mBD数量在LET为3.0~26.5 keV/μm范围内的变化规律。图 6A显示，MBD和mBD的平均数量均随线能的升高而单调上升，且在同一线能区间内MBD的平均数量显著高于mBD，两者差距随线能升高持续扩大。由于线能作为单事件微观物理量，仅能表征单个质子的微观能量沉积特征，无法直接关联临床放射治疗中用于评估生物效应、制定治疗方案的宏观剂量学参数LET，因此，进一步探究沟槽损伤产额及概率与质子LET的关联性，是搭建微观损伤机制与宏观临床应用桥梁的必要环节。基于此，图 6B和C分别展示了LET为2.59~62.93 keV/μm的质子照射B-DNA后，YMBD与大沟的损伤概率PMBD(即YMBD占YBD的百分比)随LET的变化规律，以及YmBD与小沟的损伤概率PmBD(即PmBD占YBD的百分比)随LET的变化规律。图 6B显示，随着LET的增大，B-DNA中YMBD及PMBD分别随之增大和减小，增长率与减少率分别为10.40%和9.66%。然而，图 6C显示，B-DNA中YmBD及PmBD均随LET的增大而增大，增长率分别为48.76%和23.64%。
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注：1. 2.59 keV/μm；2. 4.54 keV/μm；3. 7.87 keV/μm；4. 9.34 keV/μm；5. 15.58 keV/μm；6. 26.08 keV/μm；7. 40.04 keV/μm；8. 54.59 keV/μm；9. 62.93 keV/μm 图 6 质子照射下B-DNA沟损伤与线能及LET的关联性 A.平均MBD、mBD损伤数量随线能(3.0~26.5 keV/μm)的变化；B. YMBD和PMBD随LET的变化；C. YmBD和PmBD随LET的变化 Figure 6 Correlations between the groove damage of B-DNA and lineal energy transfer (LET) under proton irradiation A. Variations in the average numbers of major groove damage (MBD) and minor groove damage (mBD) with LET (3.0-26.5 keV/μm); B. Variations in the yield of MBD (YMBD) and the probability of MBD (PMBD) with LET; C. Variations in yield of mBD (YmBD) and the probability of mBD (PmBD) with LET |
3、讨论
PDB数据库收录的分子均为实验测定的真实生物大分子结构，具有可靠的生物学真实性。本研究基于该数据库中1ZBB四核小体结构选取B-DNA片段并构建多分子体系，在一定程度上真实还原了B-DNA的微观结构特征。鉴于质子在医学领域的重要应用价值，深入揭示质子与DNA分子的相互作用机制，尤其是利用纳米尺度模拟解决当前实验技术难以突破的关键问题，具有重要科学意义。目前，多数DNA损伤机制的量化与表征研究普遍忽略了DNA自身实际内在结构特征的影响，而本研究基于高精度原子模型，系统阐明了B-DNA结构特征对沟槽损伤的调控规律。
相较于Nikjoo等[16-17]的研究结果YSSB为80~92 Gy-1·Gbp-1，本研究YSSB的取值略微偏大，为94~114 Gy-1·Gbp-1，主要原因是Nikjoo等[16-17]采用的能量阈值是17.5 eV，而本研究采用的是10.79 eV。此外，本研究BD/SSB的值与Zhang和Tan[20]的理论推理结果非常接近，但远小于其他研究结论[16-17, 21-23]中BD/SSB的值，主要原因是本研究与Zhang和Tan[20]的辐射来源均为直接损伤，而其他相关研究[16-17, 21-23]的辐射来源均包含间接损伤。由YSSB以及BD/SSB的比较结果不难得知，本研究YBD的计算结果在合理取值范围之内。由于本研究计算沟槽损伤产额的算法是基于Saha等[18]在Wstson-Crick碱基对中定义的沟原子组成的基础上进行的计算，因此，YBD、YMBD和YmBD之间的相互关系应满足Wstson-Crick碱基对、大沟及小沟各自对应的原子组成之间的相互关系。YMBD和YmBD之和与YBD基本相等。这与Saha等[18]在碱基对中定义的沟原子组成之间的关系一致，即大沟和小沟的组成原子的总数量与整个碱基对的原子组成(H原子除外)数量基本相等，且大沟的原子组成数量略大于小沟。
结合LET的概念不难理解，对于质子而言，当LET不变时，其照射DNA后沉积在其中的总能量取决于DNA片段的长度。因此，LET为55.04 keV/μm的质子照射B-DNA后，沟槽能量沉积均与B-DNA局部DNA片段的长度(即step的总数目)呈正相关。此外，在能量阈值相等的前提下，DNA沟槽中的能量沉积越多，能量大于能量阈值导致DNA发生沟槽损伤的概率越大，即沟槽损伤产额与沟槽的能量沉积亦呈正相关。因此，B-DNA中EMBD、EmBD、YMBD和YmBD均与其局部step的数目呈正相关。此外，根据相关研究对不同DNA构象结构特点的描述可知，B-DNA的小沟很深而大沟很浅，S-P基团更加靠近小沟而远离大沟[28-29]。由于S-P基团的阴离子和氧原子左右摆动，彼此面对，在B-DNA的小沟侧形成了强大的负静电势。因此，S-P基团会通过立体阻碍和负静电势对B-DNA的小沟产生保护作用[28-29]。因此，在相同辐射环境下，B-DNA的EmBD小于EMBD，从而进一步导致YmBD显著小于YMBD。
线能表征单事件局部能量沉积密度，其与沟损伤的正相关验证了能量越密集，损伤概率越高的核心规律。如上所述，B-DNA中S-P基团对小沟产生了天然保护作用，平均MBD与mBD数量的差异即源于B-DNA中S-P基团的这种空间分布偏向性，由此导致主沟空间开阔、碱基暴露充分，对能量沉积的敏感性远高于被S-P基团保护的小沟。LET作为宏观平均能量沉积参数，随LET增大，电离模式更加密集[30]，轨道的能量转移点密度越高，因此，能量沉积在磷酸骨架的概率越大，即能量沉积在S-P基团并造成DNA链断裂的复杂程度增加[31-35]。随着S-P基团损伤程度的增大，其对小沟中碱基的保护作用逐渐越弱[30-33, 36]，从而导致小沟的损伤概率逐渐增大，相反，大沟的损伤概率则相对逐渐减小。因此，随着LET的增加，PMBD随之减少，而PmBD则随之增加。不难理解，沟槽损伤概率的增加会导致沟槽损伤产额的增长率较大，反之，沟槽损伤概率的减少会导致沟槽损伤产额的增长率较低。因此，B-DNA中YmBD的增长率(48.76%)显著大于YMBD(10.40%)。
如上所述，电离辐射诱导DNA损伤的方式包括直接作用与间接作用两类，而本研究仅关注了质子辐射对DNA的直接损伤，原因在于：首先，X射线、γ射线等低LET辐射诱导的DNA损伤以活性氧(ROS)介导的间接损伤为主，高活性羟基自由基(·OH)是造成DNA损伤的核心作用因子。与之相比，质子、α粒子等高LET辐射引发的DNA损伤中间接损伤占比显著下降[37-38]。究其原因，高LET辐射电离径迹密集，生成的自由基空间间距较小，易促使羟基自由基快速发生复合反应(OH+·OH→H2O2)，大幅削弱自由基介导的间接损伤效应。其次，研究B-DNA微观结构特征对沟损伤的调控机制，依赖于获取各损伤位点精准的空间坐标信息。PDB4DNA程序可借助内置算法PDBlib: : computeMatchEdepDNA，实现DNA直接损伤的原子级精准定位，这是传统自由基反应模拟方法难以实现的。现阶段对于自由基诱导的DNA间接损伤，学界多采用概率统计模型对链断裂(strand break，SB)、BD等损伤类型进行宏观估算，例如·OH作用于糖磷酸与碱基的概率分别为0.2和0.8，最终诱发糖磷酸损伤与碱基损伤的概率依次为0.13和0.8[16-17, 34, 39-40]。该类概率估算模式无法实现间接损伤的原子级定位，难以确定自由基损伤位点的精确空间位置，这是当前PDB4DNA程序仅适用于模拟DNA直接损伤的重要原因之一，因此，现阶段基于PDB4DNA程序开展的相关研究均主要以DNA直接损伤作为核心研究内容。
综上，本研究从纳米尺度揭示了质子辐射下B-DNA大沟、小沟损伤与step、S-P基团分布等结构参数的内在关联，明确了B-DNA微观结构特征(包括step数目、S-P基团空间分布偏向性等)对质子辐射诱导沟损伤的显著调控作用，证实了step数目对沟槽损伤产额的正向调控效应以及S-P基团对小沟的辐射保护作用。上述结果不仅完善了质子辐射DNA早期损伤的物理-生物学机制，也为纳米尺度下DNA结构响应与辐射损伤建模提供了关键定量依据。同时，本研究阐明的LET依赖性沟损伤差异化规律，可为临床质子放射治疗中通过LET分布优化提升靶区杀伤效率、降低正常组织损伤提供理论支撑，并对空间质子辐射环境下的生物风险评估与辐射防护策略制定具有重要参考价值。
利益冲突 无
作者贡献声明 包珊珊负责文献调研，实验操作，数据可视化及文章撰写；胡光、胡华四指导实验设计及论文修改
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