2026, Vol. 46
2. 西藏大学医学院，拉萨 850000;
3. 核工业四一六医院烧伤整形科，成都 610051
2. School of Medicine, Xizang University, Lhasa 850000, China;
3. Department of Burns and Plastic Surgery, Nuclear Industry 416 Hospital, Chengdu 610051, China
黑色素瘤是黑色素细胞异常增殖所致的恶性肿瘤，近年来全球发病率逐年上升。尽管手术、化疗、靶向及免疫治疗等治疗策略日趋丰富，但由于肿瘤的高度异质性与较强的转移潜能，患者临床获益仍不理想[1-3]。此外，黑色素瘤对放射治疗存在固有耐受性，进一步限制了放疗效果。因此，开发有效的放射增敏药物，对于提升黑色素瘤治疗效果具有重要意义。
活性氧物种调节因子1(reactive oxygen species modulator 1，ROMO1)是一种线粒体膜蛋白，主要分布于线粒体内膜，并在细胞质及内质网中也有检出，提示其在细胞氧化还原稳态调控中发挥多位点功能[4]。ROMO1通过影响线粒体电子传递链复合物的稳定性和膜通透性，诱导电子泄漏，并促进活性氧(ROS)持续生成[5]。其过度活化会导致氧化应激、DNA损伤及细胞凋亡等[5-6]。值得注意的是，ROMO1的过表达与多种恶性肿瘤的发生、进展和不良预后密切相关，是一种潜在的肿瘤标志物[7-9]。但目前鲜有研究表明ROMO1与人皮肤黑色素瘤的放射敏感性存在联系，因此本研究拟探索ROMO1作为人皮肤黑色素瘤放射增敏靶点的可能性，为放射增敏提供新策略。
材料与方法1.腺病毒及主要试剂：ROMO1过表达腺病毒及对照空载腺病毒，均购自于汉恒生物科技(上海)有限公司。DMEM培养基、胎牛血清、胰酶均购自上海逍鹏生物科技有限公司；青霉素-链霉素双抗溶液和Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒购自上海翌圣生物科技股份有限公司。CCK-8试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒、细胞ROS检测试剂盒(DCFH-DA法)购自上海碧云天生物技术股份有限公司；线粒体膜电位(JC-1)试剂盒购自美国MedChemExpress公司；anti-Caspase3、anti-cleaved-caspase3、anti-Bcl2、anti-BAX、anti-PARP、anti-cleaved PARP抗体购自上海赛信通生物试剂有限公司；anti-ROMO1抗体购自北京傲锐东源生物科技有限公司。
2.细胞培养和照射条件：人皮肤黑色素A375细胞购自美国模式培养物集存库(ATCC)，并由本实验室保存。所有细胞采用添加10%胎牛血清的DMEM培养基(含青霉素100 U/ml和链霉素100 μg/ml)，在37℃、5%CO2饱和度的培养箱中培养。本研究细胞实验采用X射线直线加速器(美国KUBTEC公司)产生的X射线(320 kV，13.1 mA)进行照射，剂量率为1.7 Gy/min，源靶距为50 cm。
3. 细胞感染：取对数生长期A375细胞(5×106/ml)铺于6 cm皿，汇合度40%~50%时换无血清培养基，按病毒感染复数值(MOI)=20，分别加入ROMO1过表达腺病毒和空载腺病毒，感染6~8 h后换正常培养基，48 h后予以检测感染效率，并将稳定细胞系传代用于后续检测。
4. 细胞活性检测：细胞以5×104/ml接种于96孔板，贴壁至60%后给予0或10 Gy照射，照后24和48 h检测。实验分为4组：空载腺病毒组(Ad-NC)、ROMO1过表达组(Ad-ROMO1)、空载+照射组(Ad-NC+IR)和ROMO1过表达+照射组(Ad-ROMO1+IR)。
5.LDH释放检测：接种及照射同上，照后换无血清培养基，24 h、48 h检测LDH释放。
6.细胞划痕实验：细胞以1×106/ml接种于6孔板，长满后划痕，磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，换无血清培养基后照射10 Gy，照后0、24 h拍照，Image J计算愈合率。
7.平板克隆存活实验：选择对数生长期的A375细胞，并接种于6孔板中(0、2、4和6 Gy对应细胞数分别为500、1 000、3 000、5 000/孔)。培养48 h后分别给予0、2、4、6 Gy的X射线照射，继续培养14 d。固定、染色，计数≥50个细胞的克隆团数目，并根据克隆形成率计算细胞存活分数，绘制“单击多靶模型”拟合细胞存活分数曲线图。
8.细胞凋亡水平检测：细胞以1×105/ml接种于6孔板中，照射和分组同前。照后24和48 h收集细胞，Annexin V-FITC/PE染色，流式细胞仪检测。
9.细胞活性氧检测：分组及照射同上，照后8 h收集细胞，DCFH-DA探针(1∶1 000)避光孵育30 min，洗涤后流式细胞仪检测。
10.线粒体内活性氧检测：分组及照射同上。照后24 h收集细胞。每管加入1 ml的MitoSOX工作液放在室温孵育25 min。最后使用分析型流式细胞仪检测线粒体内氧自由基的水平，并进行统计分析。
11.线粒体膜电位检测：分组及照射同上。吸除孔板中的旧培养基，每孔加入1 ml培养基，然后每孔加入10 μl的JC-1(200 μmol)探针，置于37℃避光孵育20 min。PBS洗涤1~2次，消化收集细胞，使用流式细胞仪检测；或洗涤完毕后，置于荧光显微镜下观察。
12. Western blot检测：提取处理后的各组蛋白，于12%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)中进行分离，并将蛋白转移到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上，用5%的脱脂奶粉室温封闭2 h后加入按说明书比例稀释的一抗，4℃孵育过夜。用3-羟甲基-氨基甲烷-盐酸缓冲盐溶液(TBST)洗膜3次，加入按比例稀释的辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗，室温孵育2 h后用TBST洗膜3次。最后用电化学发光(ECL)试剂盒在暗室曝光，以Tubulin为内参，Image J分析目的蛋白表达水平。
13. RNA测序(RNA-Seq)：准备Ad-NC和Ad-ROMO1腺病毒处理的A375细胞，给予10 Gy的X射线照射。对细胞样品进行RNA测序，RNA-Seq由上海欧易生物医学科技有限公司进行和分析。
14. 统计学处理：采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，数据符合正态分布，用x±s表示。组间比较使用两独立样本t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 基于公共数据库分析ROMO1在黑色素瘤中的相对表达量：基于公共数据库分析人皮肤黑色素瘤(SKCM)与人正常皮肤组织相比ROMO1的相对表达水平，结果显示，与正常皮肤组织相比，ROMO1在黑色素瘤中的表达上升(t=32.96，P < 0.05，图 1A)，提示其与黑色素瘤的病变过程有潜在的关系。
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图 1 过表达ROMO1对A375细胞放射敏感性的影响 A. ROMO1在不同肿瘤样本和配对正常组织中的相对表达水平；B. Ad-ROMO1腺病毒处理下不同照射剂量条件下A375细胞存活曲线 Figure 1 Effects of ROMO1 overexpression on the radiosensitivity of the A375 cells A. Relative expression levels of ROMO1 in various tumor samples and paired adjacent normal tissues; B. Survival curves of the A375 cells in the Ad-NC and Ad-ROMO1 group under varying irradiation doses |
2. ROMO1过表达对X射线照射后A375细胞存活的影响：选用CCK-8法对细胞活力进行分析。在给予10 Gy的X射线照射后24和48 h，Ad-ROMO1组细胞存活率降低(t=7.62、7.25，P < 0.05，表 1)，说明ROMO1过表达能够降低X射线照射后A375细胞的存活率。同时，Ad-ROMO1细胞LDH释放量高于Ad-NC，其差异具有统计学意义(t=4.92、3.77，P < 0.05，表 1)，说明ROMO1过表达会加剧X射线对A375细胞的破坏作用，使其对于X射线更为敏感。
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表 1 不同处理对A375细胞存活率及LDH释放率的影响(%，x±s) Table 1 Effects of different treatments on cell viability and LDH release rates in the A375 cells (%, x±s) |
3. ROMO1过表达对X射线照射后A375细胞增殖及迁移能力的影响：给予10 Gy的X射线照射后，Ad-ROMO1的细胞迁移率低于Ad-NC，其差异具有统计学意义(t=8.19，P < 0.05)。在未照射情况下，与Ad-NC相比，Ad-ROMO1细胞克隆能力下降(t=2.77，P < 0.05)；且ROMO1过表达的细胞克隆形成能力在各照射剂量下(2、4 Gy)均弱于Ad-NC(t=8.07、9.90，P < 0.05，图 1B)。“单击多靶模型”拟合细胞存活分数曲线图显示，Ad-ROMO1平均致死量(D0)为0.801，Ad-NC D0为1.947，与Ad-NC相比，Ad-ROMO1的D0值减小，SER为2.43(t=6.76，P < 0.05，图 1B)。
4. ROMO1过表达对A375细胞凋亡水平的影响：流式细胞术检测结果显示，给予10 Gy X射线照射后，A375细胞凋亡率升高。与Ad-NC相比，Ad-ROMO1在照后24和48 h的细胞凋亡率增加，差异具有统计学意义(t=4.32、26.01，P < 0.05，表 2)，提示ROMO1过表达可促进X射线后A375细胞的凋亡。
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表 2 不同处理对A375细胞凋亡率及ROS水平的影响(x±s) Table 2 Effects of different treatments on the apoptosis rates and ROS levels in the A375 cell (x±s) |
5. ROMO1过表达对A375细胞活性氧水平的影响：10 Gy的X射线照射后8 h，Ad-ROMO1的绿色荧光强度高于Ad-NC，其差异具有统计学意义(t=25.12，P < 0.05，表 2)，提示ROMO1过表达会促进电离辐射诱导的细胞ROS产生。同时，照射后24 h，Ad-ROMO1的红色荧光强度高于Ad-NC(t= 9.92，P < 0.05，表 2)，说明ROMO1过表达会显著促进电离辐射诱导的线粒体内活性氧产生。
6. ROMO1过表达对A375细胞线粒体膜电位的影响：10 Gy的X射线照射后24和48 h，ROMO1过表达组的PE/FITC比值低于Ad-NC(t=13.77、8.98，P < 0.05，图 2B)。倒置荧光显微镜结果显示，跟未照射组相比，受照后24和48 h的A375细胞胞内红色荧光强度下降，绿色荧光强度上升，提示其在照后线粒体膜电位下降。过表达ROMO1并给予10 Gy的X射线照射，红色荧光强度进一步降低，绿色荧光强度上升更明显，提示过表达ROMO1会加剧电离辐射导致的A375细胞线粒体膜电位下降。
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注：1. 空载病毒组；2. ROMO1过表达组；3. 空载+照射组；4. ROMO1过表达+照射组；a与空载+照射组相比，t=13.77、8.98，P < 0.05； 图 2 过表达ROMO1对10 Gy X射线照射后A375细胞线粒体膜电位的影响 A. 照射后各组细胞线粒体膜电位的流式散点图(JC-1染色)；B. 照射后24和48 h各组红/绿荧光强度比值；C、D. 照射后24和48 h细胞红、绿荧光强度变化 Figure 2 Effects of ROMO1 overexpression on mitochondrial membrane potential in the A375 cells after 10 Gy X-ray irradiation A. Representative flow cytometry scatter plots at 24 and 48 h after irradiation (JC-1 staining); B. Red/green fluorescence intensity ratios at 24 and 48 h after irradiation; C, D. Variations in red and green fluorescence intensities at 24 and 48 h after irradiation |
7. ROMO1过表达对A375细胞凋亡相关蛋白表达的影响：跟Ad-NC相比，过表达ROMO1使得10 Gy剂量的X射线照射后A375细胞凋亡信号通路相关蛋白发生明显变化，cleaved-caspase 3、cleaved-PARP等促凋亡蛋白表达上调(t=7.77、27.58，P < 0.05)，BAX/Bcl-2比值上升(t=15.95，P < 0.05)，说明ROMO1可通过促进细胞凋亡的作用方式来增强A375细胞的辐射敏感性。而在无照射条件下，过表达ROMO1对上述凋亡相关蛋白表达的影响均无统计学意义，见表 3。
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表 3 过表达ROMO1对A375细胞凋亡相关蛋白相对表达量的影响(x±s) Table 3 Effects of ROMO1 overexpression on the relative expression levels of cell death related proteins in the A375 cells (x±s) |
8. ROMO1过表达对受照射A375细胞表达谱的影响：为了研究ROMO1过表达对受照射A375细胞表达谱的影响，选择腺病毒处理的A375细胞作为研究对象，并给予10 Gy的X射线照射进行表达谱研究。差异基因筛选条件为P < 0.05和|log2FC|>1.0。差异表达基因分析显示，10 Gy Ad-ROMO1和10 Gy Ad-NC相比共有97个差异基因。其中上调差异基因有58个，下调差异基因有39个。对这些基因进行功能整合后可以发现，ROMO1过表达在X射线照射情况下主要呈现增强应激响应、削弱固有防御这一具有一致性的双向调控特征。一方面，上调的基因集中于炎症与免疫激活、囊泡运输及细胞信号传递等应激反应相关过程。其中，IL3RA、C4B、TRIM49D1与免疫应答和免疫原性密切相关[10-12]；VAMP7、TBC1D3K和IRAG2增强提示细胞膜运输和信号通路进一步放大[13-15]；同时，TAC3和FRZB上调反映出神经/内分泌调节的参与[16-17]，而结构调控基因TNNT3的变化则暗示细胞可能正经历一定程度的组织重塑[18]。综合而言，这些上调基因共同指向ROMO1过表达会通过调控多个核心基因，使受照射细胞处于更为活跃的炎症和应激响应状态。
另一方面，下调的39个基因则呈显著一致性地富集于Ⅰ型干扰素信号与抗病毒先天免疫通路，其中，RSAD2、IFI27、OASL等是典型的干扰素刺激基因(ISGs)，说明细胞的抗病毒先天免疫反应(尤其是干扰素依赖的ISGs)被显著抑制[19-22]。此外，TMEM179、TMED6和DHRSX等与囊泡转运和代谢调控相关基因的下调[23-25]，提示可能削弱了细胞损伤修复与存活机制(图 3)。综上，ROMO1在照射条件下表现出增强炎症和应激信号、同时抑制干扰素保护机制的双重效应，为其作为潜在放射增敏靶点提供了明确的转录组证据。
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注：筛选条件为P < 0.05和|log2FC|>1.0 图 3 与空载+照射组相比，ROMO1过表达+照射组差异表达基因热图 Figure 3 Heatmap of differentially expressed genes in the ROMO1 overexpression + irradiation group compared with the empty vector + irradiation group |
为揭示ROMO1过表达在10 Gy照射后调控的生物学通路，对差异基因进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析(Top 20)(图 4)。上调基因(58个)主要富集于神经活性配体信号、系统性红斑狼疮、细胞凋亡、细胞周期及JAK-STAT/Wnt信号通路，提示ROMO1过表达可激活炎症/自身免疫应答及应激信号。下调基因(39个)则显著富集于多种病毒感染通路(丙型肝炎、麻疹、甲型流感、EB病毒等)，以及RIG-I样受体和NOD样受体信号通路，同时细胞骨架(肌肉细胞骨架、黏着斑)、ECM-受体相互作用及部分代谢通路(硫胺素、叶酸、色氨酸代谢)也呈下调趋势。以上结果共同表明，ROMO1过表达在辐射条件下呈现增强炎症/应激响应、抑制抗病毒先天免疫的双向调控特征。
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注：Ad-NC. 空载病毒组；Ad-ROMO1. ROMO1过表达组 图 4 10 Gy Ad-ROMO1与10 Gy Ad-NC上调(A)和下调(B)KEGG通路富集分析 Figure 4 KEGG pathway enrichment analysis results of upregulated (A) and downregulated (B) DEGs in the Ad-ROMO1 and Ad-NC after 10 Gy irradiation |
讨论
近年来，尽管免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)和BRAF/MEK抑制剂等靶向药物在黑色素瘤治疗中取得显著进展[26-28]，但放射治疗仍是晚期或手术无法切除患者的重要治疗手段之一。然而，黑色素瘤对放射治疗存在天然耐受性，其辐射抵抗长期制约着临床疗效。为克服这一难题，研究者尝试开发了多种放射增敏策略，包括抑制DNA修复通路(如PARP抑制剂)、调控肿瘤微环境氧合作用、靶向ROS代谢等[29-31]。其中，调控氧化应激与线粒体功能成为放疗增敏研究的热点方向，提示以ROS调节为靶点具有良好的应用前景。而ROMO1作为一种定位于线粒体内膜的ROS生成调节因子，能通过增强线粒体ROS生成，干扰膜电位，诱导线粒体通透性转变孔(mPTP)开放，从而启动线粒体依赖性凋亡信号通路[32]。因此，通过上调ROMO1表达或激活其功能，有望加剧肿瘤细胞ROS负荷，突破其内源性抗氧化防御，增强放射杀伤效应。在此基础上，本研究通过一系列实验证实过表达ROMO1会降低细胞存活率、增加LDH释放、抑制细胞克隆形成能力及细胞迁移，同时显著增加ROS水平、促进受照射黑色素瘤细胞凋亡，从而达到放射增敏的效果。
研究表明，电离辐射的主要细胞杀伤作用机制在于诱导DNA双链断裂(DSBs)、蛋白质氧化及膜脂质过氧化，进而激活细胞周期阻滞、凋亡或坏死程序[33]。本研究通过RNA-seq分析揭示，ROMO1过表达后，细胞免疫应答调控、囊泡运输与细胞信号调控相关基因显著上调。这些变化表明细胞在尝试进行修复的同时，伴随炎症反应的过度活化，可能促进异常增殖并加重组织损伤。例如，TRIM49D1作为TRIM家族成员，在免疫调控中发挥关键作用，其过度激活可能放大炎症级联反应，从而在辐射环境下加剧组织损害。同样，IL3RA的上调可能驱动髓系细胞扩增，形成炎症性微环境，加重辐射应答。与此同时，RSAD2、IFI27、OASL、IFIT1等干扰素刺激基因的下调则表明抗病毒防御和应激适应能力减弱。其中，RSAD2是典型的干扰素诱导蛋白，具有广泛的抗病毒和代谢调控功能，其下调提示细胞对外源应激的抵抗力下降；而IFI27则参与线粒体应激和细胞凋亡调控，其表达降低可能削弱细胞抵御辐射诱导氧化应激的能力。综合来看，这种免疫/炎症激活与抗病毒/保护通路抑制并存的不平衡状态，揭示了辐射应激下细胞既处于过度反应又缺乏有效保护的双重困境。结合ROMO1过表达所导致的ROS过量积累，可以推测ROS既是触发免疫激活的信号分子，又会抑制干扰素相关防御，从而放大放射敏感性和组织损伤。
尽管本研究取得了积极的实验结果，但仍存在一些局限性。首先，本研究的转录组学虽然揭示了ROMO1过表达背景下免疫激活与干扰素防御抑制的分子特征，但尚缺乏功能实验验证，因而难以直接确证这些基因在放射敏感性或辐射损伤中的因果作用。其次，转录水平的变化并不完全等同于蛋白表达或功能状态，后续研究可以结合蛋白质组学与代谢组学进一步验证。另外，本研究尚缺乏临床样本或动物模型的支持，因此上述发现的普适性与临床相关性仍需进一步评估。
综上，本研究揭示了ROMO1过表达背景下细胞在辐射应激中的特征性分子模式：免疫与炎症通路过度激活，而干扰素依赖的防御机制受到抑制。这种双重失衡状态不仅放大了辐射诱导的炎症反应和组织损伤，也削弱了细胞自身的保护性修复能力，最终导致放射敏感性增加。结合ROS的关键作用，ROMO1介导的氧化应激可被视为驱动这一过程的重要分子枢纽，在放大炎症反应的同时削弱细胞自身的修复与保护能力。这些发现不仅揭示了黑色素瘤放射敏感性的关键分子机制，也为将ROMO1作为潜在放射增敏靶点提供了理论与实验依据，为未来精准干预策略的开发奠定了基础。
利益冲突 无
作者贡献声明 杜梦洁、于祖祥负责实施研究、采集分析数据、撰写论文；马合丽亚·阿地力、杨婷仪、王佳佳参与分析数据；余道江、熊海参与统计分析；白皓指导论文修改；张舒羽指导实验设计和论文修改
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