2026, Vol. 46
2. 札幌孝仁会纪念病院高机能放射线治疗中心, 札幌 0630052
2. Sapporo High Functioning Radiotherapy Center, Sapporo Kojinkai Memorial Hospital, Sapporo 0630052, Japan
肝门部胆管癌(又称Klatskin瘤)占胆管癌病例的50%~60%[1-2]。手术切除是唯一可能治愈的方法，但许多患者就诊时已处于晚期，因血管侵犯、体能状态差或远处转移而无法接受手术。放射治疗在不可切除胆管癌的治疗中具有重要作用。然而，传统光子外照射放疗受限于胃、小肠等周围组织的低耐受性，需严格控制靶区覆盖或剂量强度，可能降低患者的局部控制率和长期生存率。
质子束治疗(proton beam therapy, PBT)具有优异的物理学和生物学优势，可安全地向肿瘤输送高剂量。近期研究表明，PBT的5年局部控制率高达80%~90%，具有显著疗效[3-4]。但PBT峰后的高剂量具有不确定性，可能使危及器官(特别是胃肠道)接受超耐受剂量，从而导致肠粘连、消化道出血或肠穿孔等严重不良反应[5-6]。为解决这一问题，医学界提出空间制造粒子治疗(space-making particle therapy, SMPT)，通过医用材料将肿瘤与邻近胃肠道分离，从而提高肿瘤靶区剂量[7]。本文报道1例采用生物可吸收聚乙醇酸(bioabsorbable polyglycolic acid, PGA, Neskeep®)间隔物实施SMPT治疗难治性肝门部胆管细胞癌的病例。
一、病例资料男性患者，75岁，因肝门部胆管癌6个月，化疗后4个月于札幌孝仁会纪念病院高机能放射线治疗中心收住入院。患者2021年11月于当地外院复查腹部超声发现肝内胆管扩张，胆囊扩张积液，肝门部可见3 cm占位。经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 活检并留置胆管支架，病理提示：肝门部胆管腺癌。TNM分期为cT2AN1-2M0，ⅢC期。2021年12月至2022年1月行2个周期吉西他滨和顺铂化疗，疗效评价稳定。2022年3月腹部CT显示肝门部占位性病变，伴肝内胆管扩张，胆囊扩张积液。腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移(图 1)。4月正电子发射计算机体层成像(PET-CT)提示：肝门部占位性病变，标准化摄取值(SUV)为6.8，伴肝内胆管扩张及胆囊扩张积液。腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移(图 2)。入院检查：疼痛评分0分。巩膜黄染，腹部皮肤轻度黄染，全腹无明显压痛及反跳痛，无腹肌紧张。入院腹部CT及PET-CT提示肝门部可见3 cm大小的占位性病变。
|
A.可见肿瘤(红色箭头)；B.可见胆囊扩张；C.可见胆管支架(蓝色箭头) 图 1 患者新辅助化疗后的腹部CT A. The tumor is visible (red arrow); B. Gallbladder dilation is visible; C. The biliary stent is visible (blue arrow) Figure 1 Abdominal computed tomography of the patient after neoadjuvant chemotherapy |
|
图 2 患者调强质子治疗前的PET-CT，可见肝门部高代谢病灶伴腹膜后淋巴结转移，以及植入的胆管支架 Figure 2 Positron emission tomography-computed tomography of the patient before intensity-modulated proton therapy shows a hypermetabolic lesion at the hepatic hilum with retroperitoneal lymph node metastases, and the implanted biliary stent |
二、治疗
经多学科会诊，认为该患者肿瘤部位为肝门部，类型为胆管腺癌，对射线敏感性差，且肿瘤紧邻十二指肠及小肠，如果采用常规质子治疗，由于肠道的限量，肿瘤靶区的剂量受到限制。为进一步提高靶区的剂量覆盖，同时降低正常组织如十二指肠及小肠的剂量，给予患者肿瘤病灶和肠道之间植入新型材料间隔物(Neskeep®)，然后给予肿瘤病灶调强质子治疗。于2022年5月11日行开腹PGA(Neskeep®)植入术，可吸收间隔物植入肿瘤和肠道、肝脏之间，用不可吸收缝线固定缝于大网膜上，防止脱落。术后恢复较好，未见明显不适症状。
患者于2022年5月18日行质子放疗CT定位，定位前禁食水6 h。定位时双手上举置于头侧，分别进行CT平扫，增强CT，再采集4D-CT。肿瘤靶体积(gross tumor volume, GTV)为CT及PET-CT可见的肝门部病灶和阳性淋巴结。内肿瘤靶体积(internal gross tumor volume, iGTV)在4D-CT下勾画。临床靶体积(clinical target volume, CTV)为iGTV外开5 mm。处方剂量为相对生物效能(relative biological effectiveness, RBE)72.6 GyE/22次，5次/周。靶区及危及器官剂量为CTV D98 72.6 GyE，十二指肠、胆囊、肝脏、小肠的D2 cm3分别为25.5、53.7、28.4和10.6 GyE，D1 cm3分别为31.4、63.1、46.3和12.2 GyE。于6—7月行肝门部病灶调强质子放射治疗，因患者体质较弱，未进行同步化疗。治疗期间偶感疲乏，无恶心呕吐、腹痛等症状。每次治疗前进行X射线影像引导配准，治疗期间每周复查一次诊断CT，与定位CT融合后评估肿瘤变化和Neskeep®的移位情况(图 3)。该例患者治疗期间行5次CT配准，结果显示Neskeep®未见明显缩小或移位。图 3显示定位CT和第1、11及20次治疗CT图像显示，肿瘤略有缩小，Neskeep®内部少量吸收，但没有出现移位和较大的体积变化，CTV覆盖率在10%的变化范围内，因此未更改计划。
|
注：红色箭头为PGA的位置 图 3 患者治疗期间CT靶区示意图及PGA的变化 A.定位CT靶区示意图；B-D. 第1、11、20次治疗的CT靶区示意图 Figure 3 Schematic diagram of computed tomography target volumes and changes in polyglycolic acid during patient treatment A. Schematic diagram of target volume on planning computed tomography; B-D. Schematic diagrams of target volumes on computed tomography scans acquired at the 1st, 11th, and 20th treatment sessions |
三、近期疗效及随访
治疗结束后1个月复查腹部增强CT提示病灶明显缩小(图 4)，肿瘤标志物CA19-9水平在放疗后半年内恢复正常(放疗前：98.9 ng/ml)。此后2年内每3个月复查一次，腹部CT提示肿瘤达完全缓解。
|
图 4 患者治疗前(A)和治疗结束后1个月(B)、5个月(C)的CT图像 Figure 4 Computed tomography images of the patient before treatment (A), and at 1 month (B) and 5 months (C) after treatment completion |
四、讨论
肝门部胆管细胞癌发病率较低，在胆管癌中预后较差[8-9]。肝门部胆管细胞癌的治疗以手术为主，其他治疗手段包括术后放疗、化疗、靶向及免疫治疗等。但多数患者首次就诊时已为局部晚期，无根治性手术指征，或者根治术后存在高危因素需补充术后放疗。但因肝门部胆管细胞癌紧邻十二指肠及小肠等危及器官，受限于危及器官剂量，肿瘤区域剂量很难提高。有研究显示，胰腺癌或胆管癌的剂量和局部控制率及长期生存率有明显相关性[10]。提高胰腺癌或胆管癌的治疗剂量，局部控制率可提高20%~40%。因此，如何解决肿瘤剂量的问题，成为临床中的难点和热点。
SMPT是一种创新理念，其核心策略是通过间隔物植入手术，将对射线敏感的正常器官和肿瘤病灶隔离出间隙[11]。近年来，相关研究的快速增长已证明SMPT对多种恶性肿瘤取得较好的疗效，具有拓展治疗适应症的潜力[11-13]。
采用膨体聚四氟乙烯间隔物治疗肝细胞癌的SMPT技术已有报道，并积累了临床证据[11, 14]。然而，由于膨体聚四氟乙烯材料不可吸收，长期随访中发现了一些严重不良事件(如胃肠道穿孔)[13]。一种新型PGA(Neskeep®)被应用于腹部肿瘤，如胰腺癌、胆管癌、肝癌治疗中[2]。这些PGA间隔物长200 mm，宽100 mm，具有3种不同厚度(5、10和15 mm)。植入体内后，可通过水解作用被人体吸收，并能根据肿瘤形态和解剖复杂性定制厚度[15]。在一项临床试验中，Sasaki等[15] 报道了在质子治疗前植入PGA间隔物的安全性和有效性。研究指出，在植入PGA间隔物并完成质子治疗8周后，仍能保持植入时80%的厚度。也就是说，当植入5 mm厚的PGA间隔物时，治疗结束后仍能维持4 mm的间隙。既往针对其他恶性肿瘤的多项研究已证实PGA间隔物在SMPT中的有效性[16-17]。
通常情况下，Neskeep®植入需要放疗科、外科、内科及影像科等进行多学科讨论。适应症主要包括：预期生存半年以上；依据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能状态评分0~1分；肿瘤边界清楚，与周围脏器无明显粘连；解剖部位清楚，外科医生易于操作等。该患者经本院多学科会诊讨论，外科医生认为其一般情况尚可，预期生存期超过半年，且肿瘤边界较清楚，与十二指肠及小肠无明显粘连，Neskeep®植入成功率90%以上，符合Neskeep®植入的适应症。该患者是本院第一例Neskeep®植入患者，顺利完成质子治疗，治疗期间每周复查CT显示Neskeep®未发生移位或脱落。治疗结束后1个月，CA19-9明显降低，病灶明显缩小。此后每3个月进行1次复查，腹部CT提示肿瘤达到完全缓解。
2020年之前，多数中心采用开腹方式植入PGA，此后逐渐发展为腹腔镜下植入，进一步缩短了患者的治疗等待时间，提高了治疗依从性。对于可吸收的PGA，使用不可吸收缝线将其固定于大网膜以防止脱落移位，临床实践显示该方法可行性高，疗效稳定。采用PGA间隔物的SMPT技术为该复杂病例提供了更安全适宜的治疗选择。该例患者PGA间隔物在放疗后3个月(植入后4个月)完全吸收，未观察到晚期不良事件。在单纯接受放疗的肝门部胆管癌患者中，此类临床完全缓解较为罕见。本例治疗结果反映了借助PGA实施的高剂量质子治疗具有显著的肿瘤杀灭效应，但仍需严格掌握其适应症，并进行长期随访。
PGA辅助质子治疗实现了对不可切除肝门部胆管癌的高剂量照射，同时保护了周围正常组织。该技术促使肿瘤早期达到完全缓解，展现出提升局部控制的潜力。本案例证明了PGA辅助剂量提升技术的价值，但也需要更多的临床案例加以证实，且需不断探索PGA间隔物的植入适应症。
利益冲突 无
作者贡献声明 杨文翠撰写论文；篝江纯悦提供病例并修改论文；大坂江博勾画靶区及随访评估；宫部营秀制作计划并实施治疗
| [1] |
Komatsu S, Wang T, Terashima K, et al. Innovative combination treatment to expand the indications of particle therapy: Spacer placement surgery using bio-absorbable polyglycolic acid spacer[J]. J Am Coll Surg, 2024, 238(1): 119-128. DOI:10.1097/XCS.0000000000000873 |
| [2] |
Akasaka H, Sasaki R, Miyawaki D, et al. Preclinical evaluation of bioabsorbable polyglycolic acid spacer for particle therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(5): 1177-1185. DOI:10.1016/j.ijrobp.2014.07.048 |
| [3] |
Fukumitsu N, Sugahara S, Nakayama H, et al. A prospective study of hypofractionated proton beam therapy for patients with hepatocellular carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 74(3): 831-836. DOI:10.1016/j.ijrobp.2008.10.073 |
| [4] |
Komatsu S, Fukumoto T, Demizu Y, et al. Clinical results and risk factors of proton and carbon ion therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2011, 117(21): 4890-4904. DOI:10.1002/cncr.26134 |
| [5] |
Ogino T, Sekimoto M, Nishimura J, et al. Intraluminal migration of a spacer with small bowel obstruction: a case report of rare complication[J]. World J Surg Oncol, 2012, 10: 30. DOI:10.1186/1477-7819-10-30 |
| [6] |
Komatsu S, Demizu Y, Sulaiman NS, et al. Space-making particle therapy for sarcomas derived from the abdominopelvic region[J]. Radiother Oncol, 2020, 146: 194-199. DOI:10.1016/j.radonc.2020.02.021 |
| [7] |
Fujinaka R, Komatsu S, Terashima K, et al. Clinical impact of spacer placement surgery with expanded polytetrafluoroethylene sheet for particle therapy[J]. Radiat Oncol, 2023, 18(1): 173. DOI:10.1186/s13014-023-02359-5 |
| [8] |
Dar FS, Abbas Z, Ahmed I, et al. National guidelines for the diagnosis and treatment of hilar cholangiocarcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2024, 30(9): 1018-1042. DOI:10.3748/wjg.v30.i9.1018 |
| [9] |
Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(5): 261-280. DOI:10.1038/nrgastro.2016.51 |
| [10] |
Hong TS, Wo JY, Yeap BY, et al. Multi-institutional phase Ⅱ study of high-dose hypofractionated proton beam therapy in patients with localized, unresectable hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(5): 460-468. DOI:10.1200/JCO.2015.64.2710 |
| [11] |
Komatsu S, Terashima K, Matsuo Y, et al. Validation of combination treatment with surgical spacer placement and subsequent particle radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Surg Oncol, 2019, 120(2): 214-222. DOI:10.1002/jso.25495 |
| [12] |
Hashimoto Y, Komatsu S, Terashima K, et al. Space-making particle therapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma[J]. Dig Surg, 2022, 39(2-3): 99-108. DOI:10.1159/000524582 |
| [13] |
Komatsu S, Hori Y, Fukumoto T, et al. Surgical spacer placement and proton radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(14): 1800-1803. DOI:10.3748/wjg.v16.i14.1800 |
| [14] |
Takahashi T, Komatsu S, Demizu Y, et al. A case of unresectable hepatocellular carcinoma treated with spacer placement surgery with bioabsorbable spacer and subsequent proton beam therapy[J]. Surg Case Rep, 2025, 11(1): 25-26. DOI:10.70352/scrj.cr.25-0026 |
| [15] |
Sasaki R, Demizu Y, Yamashita T, et al. First-in-human phase 1 study of a nonwoven fabric bioabsorbable spacer for particle therapy: Space-making particle therapy (SMPT)[J]. Adv Radiat Oncol, 2019, 4(4): 729-737. DOI:10.1016/j.adro.2019.05.002 |
| [16] |
Serizawa I, Kusano Y, Kano K, et al. Three cases of retroperitoneal sarcoma in which bioabsorbable spacers (bioabsorbable polyglycolic acid spacers) were inserted prior to carbon ion radiotherapy[J]. J Radiat Res, 2022, 63(2): 296-302. DOI:10.1093/jrr/rrac002 |
| [17] |
Shiba S, Okamoto M, Sakai M, et al. Visualizing bioabsorbable spacer effectiveness by confirming the distal-tail of carbon-ion beams: First-in-human report[J]. Tomography, 2022, 8(5): 2339-2346. DOI:10.3390/tomography8050195 |