2026, Vol. 46
2. 天府锦城实验室(前沿医学中心), 成都 610093;
3. 核工业四一六医院整形烧伤科, 成都 610051;
4. 四川大学华西医院烧伤整形外科, 成都 610041;
5. 西藏大学医学院, 拉萨 850000
2. Tianfu Jincheng Laboratory (Frontier Medical Center), Chengdu 610093, China;
3. Department of Plastic and Burn Surgery, Nuclear Industry 416 Hospital, Chengdu 610051, China;
4. Department of Burn and Plastic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
5. School of Medicine, Tibet University, Lhasa 850000, China
紫外线B(UVB，280~315 nm)是导致日晒伤、光老化及皮肤癌的主要外界因素，UVB会触发炎症级联反应，刺激促炎因子释放，减少紧密连接蛋白表达，并加速胶原降解，进而破坏皮肤屏障功能，削弱创面修复能力，增加光老化及皮肤癌风险[1-2]。因此，寻找能够缓解炎症反应并恢复屏障功能的调控靶点，对于改善UVB诱导的皮肤损伤具有重要意义。
过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是参与炎症调控与脂质代谢的核受体。已有研究表明，激活PPARα可抑制NF-κB信号通路、降低促炎因子表达，并促进角质细胞分化与皮肤屏障相关脂质(如神经酰胺)合成[3-6]。PPARα激动剂非诺贝特(fenofibrate)和沙罗格列扎(saroglitazar)在多种炎症及代谢疾病中表现出明显的抗炎和组织保护作用[7-11]；GW6471是一种PPARα选择性拮抗剂，主要用于PPARα相关的基础研究[12]。本课题组此前发现，PPARα激动剂非诺贝特对电离辐射诱导的皮肤损伤具有保护效果[13-14]。然而，PPARα激动剂和抑制剂在UVB诱导的皮肤损伤中的作用鲜有报道。
UVB照射可显著扰动皮肤脂质组成，包括下调鞘磷脂、上调神经酰胺，以及改变多种磷脂水平[15-16]。鉴于PPARα激动剂能够影响脂质代谢与屏障稳态[17]，推测其激动剂或抑制剂可能通过调节皮肤脂质变化而影响UVB诱导的皮肤损伤。本研究旨在通过体内与体外实验系统评估PPARα激动剂或拮抗剂对UVB诱导的皮肤损伤的作用，并探讨其潜在机制。
材料与方法1. 试剂与仪器：非诺贝特、沙罗格列扎购自美国MedChemExpress公司，GW6471购自美国GlpBio公司，二甲基亚砜(DMSO)购自北京Solarbio公司，DMEM、胎牛血清(BSA)、胰酶、青霉素-链霉素双抗购自上海VivoCell公司，DMEM/F12购自美国GIBCO公司，Annexin V FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒购自上海Yeasen公司，结晶紫染色液购自上海Beyotime公司，胆酸-D4、D-虫荧光素游离酸购自上海源叶生物公司、氯仿购自上海Greagent公司。CO2细胞恒温培养箱购自美国Thermo公司，BIO-SUN紫外辐照仪购自法国Vilber公司，共聚焦显微镜购自英国Andor公司、流式细胞仪购自美国BD公司，高分辨质谱仪、高效液相色谱仪购自美国Thermo公司。
2. 动物模型构建：野生型C57BL/6雄性小鼠25只，6~8周龄，体重18~20 g，购于成都达硕实验动物公司[生产许可证号SCXK(川)2025-0030]，饲养于四川大学实验动物中心，25℃恒温，12 h明暗交替，自由进食。采用单次2 J/cm2 UVB照射构建小鼠皮肤损伤模型，按完全随机法分为空白对照组、溶剂对照组(DMSO+2 J/cm2)、非诺贝特组(400 μg/ml fenofibrate+2 J/cm2)、沙罗格列扎组(800 μg/ml saroglitazar+2 J/cm2)和GW6471组(2 mg/ml GW6471+2 J/cm2)，每组5只。小鼠背部脱毛后，采用光谱峰为312 nm的UVB波段进行照射，强度为2.7 mW/cm2，照射后立即皮下注射相应药物，对照组小鼠不注射药物，其余处理方式与照射组一致。第一批实验用于观察和评价各组的皮肤损伤进展情况，照射2 J/cm2 UVB后，每两天记录小鼠背部皮肤损伤评分及创面面积大小，直至照射后第36天；照射后第36天处死各组小鼠，并采集其皮肤组织进行HE染色。第二批实验在UVB照射后第4天，采集小鼠背部皮肤组织用于脂质组学分析。本研究经四川大学实验动物中心伦理委员会批准(批准号：SCU43-2601-03)。
3. 细胞培养和照射：人永生化角质形成细胞HaCaT购自德国癌症研究中心，在含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的DMEM培养基中，5% CO2、37℃条件下培养。实验中各处理组均设置3个复孔，采用发射峰为312 nm的UVB波段，以2.7 mW/cm2的强度、剂量0~10 mJ/cm2，在细胞达90%汇合度后于薄层磷酸盐缓冲液(PBS)环境下进行照射。
4. HE染色：小鼠皮肤组织样本在4%组织细胞固定液中固定24 h后，经脱水和石蜡包埋处理，切成3 μm厚的切片，采用苏木精-伊红(HE)染色。显微镜下观察组织形态结构。HE染色由Servicebio赛维尔生物公司完成。
5. 脂肪细胞分离：收集手术患者脂肪组织，将其剪成小块，用含有1 mg/ml胶原酶的DMEM培养基(添加20 mg/ml BSA)进行消化，37℃水浴中振荡消化1~2 h，直至组织分散。通过25 μm孔径的尼龙筛网过滤消化液，收集滤液中的细胞，室温离心500×g 10 min，弃去上清液，用DMEM培养基添加10%胎牛血清、100 U/ml青霉素、50 μg/ml链霉素，重悬细胞，洗涤2~3次，得到游离的人成熟脂肪细胞。将洗涤后的细胞接种于含有DMEM/F12培养基添加10%BSA、100 U/ml青霉素、50 μg/ml链霉素的培养皿中，在37℃、5% CO2的细胞培养箱中培养。向培养基中分别加入DMSO、非诺贝特、沙罗格列扎或GW6471，处理24 h，然后将培养基换成不含试剂的DMEM，继续培养24 h。处理完成后收集脂肪细胞培养基(ACM)，用于后续实验。患者均签署受试者知情同意书，本研究经核工业四一六医院伦理委员会批准(批准号：KJ20210035)。
6. 细胞凋亡实验：选取对数生长期的HaCaT细胞，以4×104/ml接种到6孔板中，分为DMSO组和非诺贝特组。培养24 h后，用不同剂量的UVB照射细胞(0、5 mJ/cm2)。照射后24 h或48 h，用0.25%胰酶消化细胞，4℃、250 × g，离心3 min，用PBS洗涤后弃上清，加入195 μl Annexin V-FITC结合液重悬细胞，加入5 μl Annexin V-FITC混匀，加入10 μl碘化丙啶染色液混匀，室温避光孵育10~20 min，随后置于冰浴中，使用流式细胞仪检测细胞凋亡水平，使用FlowJo软件进行数据分析。
7. 克隆形成实验：将对数生长期的HaCaT细胞接种到6孔板中，根据UVB照射剂量(0、5、10 mJ/cm2)调整细胞数量，分为直接处理组(DMSO组、非诺贝特组和GW6471组)和脂肪细胞培养基处理组(ACM-DMSO组、ACM-非诺贝特组和ACM-GW6471组)。培养24 h后，弃去原有培养基，加入对应试剂或培养基。24 h后，用不同剂量的UVB照射细胞，并继续培养10 d。PBS清洗3次，4%多聚甲醛固定15 min后，结晶紫染料染色30 min。PBS冲洗后室温晾干，拍照并计算克隆形成率。
8. 细胞划痕实验：选取对数生长期的HaCaT细胞，以1×105/ml接种到6孔板中，每孔加入2 ml培养基，分为直接处理组(空白对照组、DMSO组、非诺贝特组、沙罗格列扎组和GW6471组)和脂肪细胞培养基处理组(ACM-DMSO组、ACM-非诺贝特组、ACM-沙罗格列扎组和ACM-GW6471组)。培养24 h，细胞形成单层后，使用200 μl移液枪头在细胞单层上划一条直线，制造均匀的划痕。用PBS轻轻冲洗细胞，去除划痕产生的细胞碎片，加入对应试剂或培养基。划痕后0、24和48 h，使用倒置显微镜拍摄划痕区域的照片。使用ImageJ软件测量划痕区域的面积变化，计算细胞迁移率=(划痕初始面积-划痕最终面积)/划痕初始面积× 100%。
9. 脂质组学分析：采用超声萃取法提取皮肤样品中的脂质，进行色谱分析，HSS T3柱分离，乙腈-水和乙腈-异丙醇为流动相进行梯度洗脱。质谱检测在Q-Exactive高分辨质谱仪上进行，采用正负离子HESI模式，扫描范围120~1 800 m/z。数据处理使用LipidSearch 4.2进行检索，R软件完成峰对齐、归一化及缺失值填补，通过主成分分析(PCA)、偏最小二乘判别分析(PLS-DA)和正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)进行数据分析，以VIP>1且Student t检验P < 0.05筛选差异脂质。脂质组学检测由上海欧易生物医学科技有限公司完成。
10. 统计学处理：用Graphpad Prism 9.5.0软件处理数据和作图，对数据进行描述性分析，符合正态分布，实验数据采用 x±s表示，两组样本之间采用t检验，多组独立样本间采用单因素方差分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 非诺贝特减轻了小鼠UVB照射后的皮肤损伤并促进伤口愈合：结果示于图 1。各实验组与空白对照组相比，非诺贝特组小鼠背部皮肤的损伤程度最轻、伤口愈合速度最快(t=5.17，P < 0.05)，照射后第36天伤口完全恢复；沙罗格列扎组损伤程度次之(t=4.29，P < 0.05)，伤口愈合速度较快；GW6471(t=4.56，P < 0.05)组与空白对照组(t=5.34，P < 0.05)损伤程度较重，照射后第36天伤口尚未愈合，依然呈现开放的湿润创面。非诺贝特组、沙罗格列扎组小鼠表皮结构恢复，而空白对照组、溶剂对照组及GW6471组小鼠皮肤表面结构破坏。
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注：与空白对照组相比，a t=5.34，P < 0.05；b t=4.56，P < 0.05；c t=4.29，P < 0.05；d t=5.17，P < 0.05 图 1 非诺贝特对于小鼠单次高剂量UVB照射有防护作用 A. 皮肤损伤评分；B. 相对伤口面积；C. HE染色 Figure 1 Fenofibrate exerts a protective effect against single high-dose ultraviolet B irradiation in mice A. Skin damage scores; B. Relative wound areas; C. HE staining |
2. 非诺贝特抑制UVB诱导的人永生化角质形成细胞凋亡并促进其增殖：在细胞凋亡实验中，与照射组相比，非诺贝特预处理可显著降低UVB诱导的HaCaT细胞凋亡率(t=22.42，P < 0.05，表 1)。在克隆形成实验中，与DMSO组相比，非诺贝特处理在未照射及5 mJ/cm2 UVB照射条件下均显著提高HaCaT细胞的克隆形成率(t=122.20、14.30，P < 0.05)。此外，ACM-非诺贝特组在0、5和10 mJ/cm2 UVB照射条件下均显著提高HaCaT细胞的克隆形成率(t=22.95、25.33、13.62，P < 0.05，表 2)。结果表明，UVB照射可诱导HaCaT细胞凋亡，而非诺贝特预处理对UVB诱导的细胞损伤具有保护作用；同时，直接补充非诺贝特或经其处理后的脂肪细胞培养基均可促进HaCaT细胞增殖。
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表 1 DMSO组和非诺贝特组在5 mJ/cm2 UVB照射前后的HaCaT细胞凋亡率(%，x±s) Table 1 Apoptosis rate of HaCaT cells in the DMSO and fenofibrate groups before and after 5 mJ/cm2 UVB irradiation (%, x±s) |
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表 2 各组在UVB照射前后的HaCaT细胞克隆形成率(%，x±s) Table 2 Colony formation rate of HaCaT cells in different groups before and after ultraviolet B irradiation(%, x±s) |
3.非诺贝特增强角质形成细胞迁移并在UVB照射后维持细胞活性：细胞迁移实验结果表明，与空白对照组相比，非诺贝特处理在24 h和48 h的HaCaT细胞的迁移率均显著提高(t=22.84、19.90，P < 0.05，表 3)。此外，与空白对照组相比，ACM-非诺贝特组在24 h和48 h时的HaCaT细胞迁移率亦显著升高(t=42.81、7.83，P < 0.05，表 4)。结果表明，非诺贝特或经其处理后的脂肪细胞培养基均可促进HaCaT细胞的迁移能力。
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表 3 各实验组的HaCaT细胞迁移率(%，x±s) Table 3 Migration rate of HaCaT cells in each experimental group (%, x±s) |
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表 4 各实验组的HaCaT细胞迁移率(%，x±s) Table 4 Migration rate of HaCaT cells in each experimental group (%, x±s) |
4.脂质组学揭示非诺贝特重塑UVB照射后皮肤脂质谱：如图 2所示，PCA/PLS-DA均显示各组脂质谱分离良好，模型可靠。差异脂质统计显示，UVB+非诺贝特组与UVB+DMSO组相比，差异脂质数量最多，并通过韦恩图进一步界定各组独有及共有脂质。本次分析得到的所有脂质占比前三的是甘油磷脂类(GP，50.15%)、甘油酯类(GL，25.75%)及鞘脂类(SP，16.24%)；按亚类分，占比前三的是甘油三酯(TG，21.28%)、磷脂酰胆碱(PC，20.48%)及磷脂酰乙醇胺(PE，9.99%)。
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注：FA.脂肪酸；GL.甘油脂类；GP.甘油磷脂类；SL.糖脂类；SP.鞘脂类；Cer.神经酰胺；DG.甘油二酯；LPC.溶血磷脂酰胆碱；OAHFA.O-酰基-ω-羟基脂肪酸；PC.磷脂酰胆碱；PE.磷脂酰乙醇胺；PS.磷脂酰丝氨酸；SM.鞘磷脂；TG.甘油三酯 1. UVB vs.对照组；2. UVB+DMSO vs. UVB；3. UVB+非诺贝特vs. UVB；4. UVB+非诺贝特vs. UVB+DMSO 图 2 脂质组学分析结果 A.PCA和PLS-DA图；B.4组差异脂质数量表及韦恩图；C.Class及Sub Class分类的脂质种类构成图 Figure 2 Lipidomic analysis results A. PCA and PLS-DA plots; B. Differential lipid counts and Venn diagram among the four groups; C. Composition plots of lipid classes and subclasses |
5.脂质组学分析诱导皮肤脂质代谢的调控：脂质组学分析显示，与单纯UVB照射组相比，非诺贝特处理组中O-酰基-ω-羟基脂肪酸(OAHFA，40∶6)、磷脂酸(PA，34∶4e)、甘油三酯(TG，16∶0e/16∶0/22∶6)、TG(18∶0p/16∶0/18∶1)等脂质上调，而TG(14∶ 0/18∶2/22∶6)、磷脂酰甘油(PG，28∶0/16∶0)、神经酰胺(Cer，d17∶0/24∶0)等脂质下调；照射后与DMSO处理组相比，非诺贝特组中脂肪酸(FA，20∶5)、OAHFA(38∶5)、TG(15∶0/16∶0/18∶2)等脂质上调，OAHFA(18∶2/30∶0)、Cer(d18∶1/20∶1)、TG(18∶0/18∶1/18∶2)等脂质下调(图 3A)。韦恩图分析表明，与对照组相比，照射组中增加的脂质与非诺贝特组相比减少的脂质存在10种重叠，具体包括溶血磷脂酰乙醇胺(LPE，32∶1)、Cer(d18∶ 2/16∶0+O)、Cer(d18∶2/16∶1)、二甲基磷脂酰乙醇胺(dMePE，34∶4)、dMePE(16∶0/16∶1)、dMePE(32∶0)、OAHFA(16∶1/20∶4)、OAHFA(48∶2)、OAHFA(20∶4/34∶1)和OAHFA(18∶2/32∶1)。此外，与对照组相比，照射组中增加的脂质与非诺贝特组相比减少的脂质中，有6种脂质与DMSO组相比也减少，这些脂质包括Cer(d18∶1/20∶1)、OAHFA(44∶3)、OAHFA(46∶4)、OAHFA(44∶1)、OAHFA(48∶2)和OAHFA(46∶2)(图 3B)。
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注：TG.甘油三酯；PMe.磷脂酰甲醇；PG.磷脂酰甘油；Cer.神经酰胺；LPMe.溶血磷脂酰甲醇；PI.磷脂酰肌醇；PE.磷脂酰乙醇胺；OAHFA.O-酰基-ω-羟基脂肪酸；PA.磷脂酸；FA.脂肪酸；PC.磷脂酰胆碱；LPE.溶血磷脂酰乙醇胺；dMePE. N, N-二甲基磷脂酰乙醇胺 图 3 非诺贝特对UVB照射后皮肤脂质组学分析结果的热图(A)及韦恩图(B) Figure 3 Heatmaps (A) and Venn diagrams (B) of lipidomic analysis of fenofibrate on the skin lipid profile after ultraviolet B irradiation |
与照射组相比，非诺贝特组脂质代谢谱发生显著改变，上调与下调脂质均表现出明确的差异特征，并在多条脂质代谢及细胞功能相关通路中呈现显著富集。差异脂质列表显示，与照射组相比，非诺贝特组中上调最显著的脂质包括Cer(d18∶1/2∶0)、鞘磷脂(SM，d20∶1)、PG(18∶0/15∶0)、OAHFA(38∶1)、Cer(d18∶0/2∶0)等，下调最显著的脂质包括单半乳糖二酰甘油(MGDG，48∶3)、磷脂酰乙醇胺(PE，30∶0/16∶0)等(图 4A)。通路富集分析表明，照射后非诺贝特组上调的脂质主要富集于亚油酸代谢、维生素消化与吸收、甘油脂代谢、α-亚麻酸代谢等通路，而下调的脂质主要富集于其他自噬途径、神经营养因子信号通路、动物自噬途径、GPI锚生物合成、脂肪细胞因子信号通路、坏死性凋亡、鞘磷脂信号通路等通路(图 4B)。
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图 4 非诺贝特对UVB照射后皮肤差异脂质富集通路分析 A. 上调；B. 下调 Figure 4 Enrichment pathways analysis of differential lipids in skin lipid prbfile affected by fenofibrate following ultraviolet B irradiation A. Up-regulated; B.Down-regulated |
综上，非诺贝特通过调节多种脂质的表达水平，对UVB诱导的皮肤脂质代谢产生了显著的调控作用。这些调控作用涉及多个脂质代谢通路，表明非诺贝特可能通过多种机制改善UVB照射后的皮肤损伤。
讨论UVB辐射暴露导致的皮肤损伤是当前皮肤科学领域亟待解决的健康问题之一，尤其在户外高暴露环境与高原等地区更加普遍。UVB可诱导炎症反应、细胞凋亡、屏障功能破坏以及脂质代谢紊乱，从而引发急性光损伤、光老化甚至皮肤癌。因此，寻找能够同时调控炎症、细胞命运及脂质稳态的干预手段，对于预防和治疗UVB诱导的皮肤损伤具有重要意义。PPARα在脂代谢中扮演着关键角色，它通过调控多个与脂质代谢相关的基因表达，影响脂肪酸的氧化、脂质合成与分解等过程。PPARα通过激活线粒体和过氧化物酶体中的脂肪酸氧化酶促进脂肪酸的β-氧化，通过调节去饱和酶等基因的表达影响脂肪酸的合成，还参与调控甘油三酯的合成与分解，从而维持脂质代谢的平衡[20-21]。因此，非诺贝特作为PPARα的激动剂，可能通过激活PPARα影响皮肤组织的脂代谢。
本研究证实了PPARα激动剂非诺贝特在UVB诱导的皮肤损伤中具有显著的保护潜力。其作用呈多层次，包括改善炎症反应、促进组织修复、增强细胞存活及抗凋亡能力，并通过调控脂质代谢稳态来减轻光损伤。这些效应与非诺贝特在其他组织中已被证实的抗炎、抗氧化及脂质调控功能一致，不仅强化了其在皮肤光损伤防治中的应用价值，也显示出其作为新型皮肤光保护剂的潜力。鉴于其长期用于高脂血症管理所建立的良好的安全性[22]，以及在本研究中展现出的多重生物学效应，非诺贝特未来亦有望拓展用于银屑病、光老化等炎症相关性皮肤疾病的治疗[23]。
脂质代谢紊乱是UVB诱导皮肤损伤的重要机制。本研究的脂质组学结果提示，非诺贝特可能通过调节皮肤脂质代谢来减轻光损伤。照射前对4组小鼠称重测量，结果显示体重无显著差异，排除了各组小鼠初始体重差异对脂质组学结果的影响。脂质不仅影响皮肤屏障结构，也可能通过调控凋亡、自噬及坏死样死亡等细胞命运通路参与炎症与组织稳态的调节[24-25]。因此，非诺贝特对关键脂质的调控可能是其发挥保护作用的重要途径。
此外，本研究非诺贝特与UVB照射共同改变的脂质中，Cer和OAHFA的变化也尤为重要。Cer代谢异常在特应性皮炎和银屑病等炎症性皮肤病中发挥关键作用，并可调节免疫细胞活性和炎症因子表达[26-29]；OAHFA通过其两亲性与界面活性特性，有助于维持皮肤屏障的稳定性并减少氧化应激[30-31]。由此推测，非诺贝特可能是通过调节UVB诱导的皮肤脂质代谢紊乱，特别是通过影响Cer和OAHFA等关键脂质的水平，从而减轻了皮肤损伤。考虑到Cer在调节细胞凋亡和炎症中的作用，非诺贝特降低某些Cer亚型的积累，可能直接减少UVB诱导的细胞死亡；而OAHFA则可能通过改善皮肤屏障稳定性和降低氧化应激，从而间接增强细胞存活率。综上，非诺贝特的保护效应不仅体现在脂质谱的整体改善，更可能通过抑制脂质介导的细胞死亡信号，实现对皮肤的保护作用。
本研究仍存在一些局限性。首先，本研究主要基于体外细胞实验和动物模型，非诺贝特在人体皮肤中的作用机制和效果尚需进一步验证。其次，脂质组学分析虽然揭示了非诺贝特对脂质代谢的调节作用，但具体的分子机制仍需进一步研究。未来的研究应包括更多的临床试验，以评估非诺贝特在不同皮肤疾病中的疗效和安全性。此外，结合基因组学和蛋白质组学等多组学技术，将进一步揭示非诺贝特在皮肤保护中的全面作用机制。综上所述，本研究为非诺贝特在皮肤保护中的应用提供了重要的理论基础，并为未来的研究和临床应用提供了新的方向。
利益冲突 无
作者贡献声明 江枫荻负责实验操作、数据分析、论文撰写；刘一帆参与实验设计与实验操作；欧小兰、国林芬参与实验操作；王佳佳参与数据分析；熊海、余道江、张舒羽指导论文修改
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