鼻咽癌好发于我国华南，新发病例约占全球46%^[1-2]。调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)作为鼻咽癌主要治疗方式，5年生存率已超80%^[3-4]。鼻咽癌放疗指南明确原发灶包含鼻腔、鼻窦等含空腔结构，计划靶区包含更多空腔，但空腔是否纳入靶区仍有争议^[5-7]。高能光子穿过产生空腔效应导致实际剂量偏低，降低预后^[8-9]。美国瓦里安Eclipse治疗计划系统(treatment planning system, TPS)的光子优化器采用多分辨率笔形束光子剂量算法(multi-resolution dose calculation algorithm, MRDC)，忽略组织非均质性导致计划优化收敛偏差(optimization convergence error, OCE)，造成最终剂量与优化器剂量分布存在剂量计算偏差(dose calculate error, DCE)^[10-11]。

研究证实，二次优化和剂量归一可减少OCE，但降低优化效率或剂量均匀性^[12-13]；去除空腔优化可提高剂量均匀性，但忽略了空腔剂量^[14-15]；傅里叶算法可降低DCE，但需图形处理器加速^[16]；Eclipse渐进分辨率优化器使用空腔校正可改善OCE，低密度介质靶区剂量获益，但对鼻咽癌靶区无改善^[17]。随着Eclipse光子优化器的更新，高精度剂量优化可提升优化性能^[18-19]。但目前基于光子优化器的空腔校正优化在鼻咽癌计划设计的研究尚未见报道。因此，本研究旨在探讨空腔校正对鼻咽癌IMRT计划OCE及剂量学参数的影响。

1. 病例选取：回顾性选取2025年1月至7月在广西医科大学第一附属医院行鼻咽癌放疗患者资料20例(男17例，女3例)；年龄范围为29~70岁(中位年龄53岁)；病理诊断为未分化型非角化性癌，美国癌症联合委员会(AJCC)第8版分期为T_2~4N_0~3M₀(T₃期18例，T₂期和T₄期各1例)。本研究获广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(编号：2025-E0864)。

2. 靶区勾画：同一高级职称放疗医师根据指南勾画大体肿瘤靶区、临床靶区和危及器官(organs at risk，OARs)。大体肿瘤靶区包括原发灶靶区。OARs包括脑干、脊髓、眼球、眼晶状体、垂体、颞叶、视神经、视交叉、内耳等。计划靶区由原发灶靶区三维外扩3 mm。将计划靶区分为空腔靶区和组织靶区，空腔靶区在Eclipse中根据灰度直方图特征获取CT值＜-100 HU为阈值自动分割生成，组织靶区由计划靶区减空腔靶区。

3. 计划设计：本研究为排除多靶区目标函数干扰，简化优化条件，仅以原发灶计划靶区制作9野IMRT计划，处方剂量为70 Gy /33次。由同一物理师在Eclipse TPS 16.1优化并计算剂量，剂量算法为各项异性解析算法(anisotropic analytical algorithm, AAA)。计划靶区几何中心为射野中心，优化条件如下：① 9野均分。② 6 MV X射线。③ 0.25 cm计算网格，70强度等级，每射野最大控制点数为166。④计划靶区D_95%＞70 Gy，D_max＜77 Gy。⑤ OARs剂量限值参考计划设计指南^[20]。⑥正常组织目标设为自动。⑦自动优化。

本研究所有病例初始计划均编辑光子优化器开启空腔校正，调节正常组织目标权重，至优化收敛后计算剂量，计划靶区达到处方剂量95%方可，此计划记为ACC_on。复制ACC_on计划，关闭空腔校正，保持相同条件优化，收敛后计算剂量，该计划记为ACC_off。

4. 评价指标：采用剂量体积直方图进行对比分析。计划靶区指标：D_min、D_max、D_mean、D_95%、V_100%、均匀性指数(homogeneity index，HI)和适形性指数(conformity index，CI)；空腔靶区和组织靶区指标：D_min、D_max、D_mean、D_95%、V_100%和HI。HI=(D_2%-D_98%)/D_50%，D_x为x%靶体积对应的剂量，HI值越接近0表示靶区剂量越均匀。CI=(V_{T, ref}/V_T)×(V_{T, ref}/V_ref)，V_{T, ref}为处方剂量所包绕靶体积，V_T为靶体积，V_ref为处方剂量所包绕体积。CI越接近1，表示适形性越好^[21]。OARs指标：D_max。计划复杂性指标：优化时间、迭代次数和机器跳数。相关性分析：空腔占比与两组计划之间的差值ΔY(ACC_on减ACC_off)的相关性，Y表示上述各指标，空腔占比=空腔体积/靶体积×100%。

5. 统计学处理：应用SPSS 22软件对20例鼻咽癌患者两组IMRT计划数据进行统计学分析，符合正态分布数据以x±s表示，采用独立样本t检验分析。对空腔占比与两组计划的差值ΔY进行Pearson相关性分析，r为相关系数(-1≤r≤1)，|r|越接近1，相关性越强，r>0为正相关，r＜0为负相关。P＜0.05为差异具有统计学意义。

1. 靶区评价指标对比：ACC_on和ACC_off优化所得鼻咽癌靶区等剂量曲线横断面见图 1。ACC_on(图 1A)的100%处方剂量线几乎完全包绕含有鼻腔的计划靶区，ACC_off(图 1B)则未能完全包绕，鼻腔处剂量不足；ACC_on(图 1C)的100%处方剂量线几乎包绕含有蝶窦腔的计划靶区，ACC_off(图 1D)仅约包绕一半，蝶窦腔处剂量严重不足。由此可见，鼻咽癌IMRT计划优化时，ACC_on计划靶区处方剂量覆盖更高，ACC_off靶区剂量欠量较多，100%处方剂量线尚未完全包绕原发灶靶区。

注：紫线和红线分别为原发灶靶区和计划靶区，青线和黄线分别为100%和95%处方等剂量线 图 1 ACCon和ACCoff优化所得鼻咽癌靶区等剂量曲线横断面A. ACCon鼻腔层；B. ACCoff鼻腔层；C. ACCon蝶窦层；D. ACCoff蝶窦层 Figure 1 Transverse sections of isodose curves for NPC target volumes under ACCon and ACCoff A. Nasal cavity under ACCon; B. Nasal cavity under ACCoff; C. Sphenoid sinus under ACCon; D. Sphenoid sinus under ACCoff

ACC_on和ACC_off两组鼻咽癌IMRT计划的计划靶区剂量学参数列于表 1。结果显示，ACC_on组D_min、D_95%和V_100%高于ACC_off组，差异具有统计学意义(t=2.60、9.70、8.32，P＜0.05)。其中ACC_on组V_100%较ACC_off组提高了3.63%。ACC_on组D_max和HI低于ACC_off组，差异具有统计学意义(t=-2.69、-4.58，P＜0.05)。ACC_on组HI较ACC_off组降低了13.82%。ACC_on组D_mean和CI高于ACC_off组，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 空腔校正开启和关闭两组计划的计划靶区剂量学参数对比 Table 1 Comparison of the dosimetric parameters of PTVs between the ACCon and ACCoff groups 计划 Dmin(Gy) Dmax(Gy) Dmean(Gy) D95%(Gy) V100%(%) HI CI ACCon 63.02±1.39 77.69±0.28 73.33±0.53 70.04±0.06 95.28±0.22 0.106±0.011 0.857±0.049 ACCoff 61.93±1.26 77.95±0.33 73.12±0.36 69.20±0.38 91.94±1.78 0.123±0.012 0.835±0.052 t值 2.60 -2.69 1.50 9.70 8.32 -4.58 1.40 P值 ＜0.05 ＜0.05 >0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 >0.05

表 1 空腔校正开启和关闭两组计划的计划靶区剂量学参数对比 Table 1 Comparison of the dosimetric parameters of PTVs between the ACCon and ACCoff groups

ACC_on和ACC_off两组鼻咽癌IMRT计划的组织靶区剂量学参数列于表 2。结果显示，ACC_on组D_min、D_95%和V_100%高于ACC_off组(t=2.75、2.17、2.77，P＜0.05)，D_max和HI低于ACC_off组(r=-2.69、-2.57，P＜0.05)，差异具有统计学意义。其中ACC_on组HI较ACC_off组降低了15.69%。两组计划的D_mean差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 空腔校正开启和关闭两组计划的组织靶区剂量学参数对比 Table 2 Comparison of the dosimetric parameters of tissue-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups 计划 Dmin(Gy) Dmax(Gy) Dmean(Gy) D95%(Gy) V100%(%) HI ACCon 66.12±1.22 77.69±0.28 73.69±0.63 70.94±0.62 98.22±1.12 0.086±0.006 ACCoff 65.08±1.16 77.95±0.33 73.67±0.48 70.60±0.32 97.39±0.73 0.102±0.027 t值 2.75 -2.69 0.10 2.17 2.77 -2.57 P值 ＜0.05 ＜0.05 >0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表 2 空腔校正开启和关闭两组计划的组织靶区剂量学参数对比 Table 2 Comparison of the dosimetric parameters of tissue-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups

ACC_on和ACC_off两组鼻咽癌IMRT计划的空腔靶区剂量学参数列于表 3。结果显示，除HI外(P＞0.05)，两组计划间的D_min、D_max、D_mean、D_95%和V_100%差异均具有统计学意义(t=3.04、4.41、10.16、3.79、7.16，P＜0.05)。ACC_on组均高于ACC_off组，其中ACC_on组V_100%较ACC_off组提高了21.68%。

表 3(Table 3)

表 3 空腔校正开启和关闭两组计划的空腔靶区剂量学参数对比 Table 3 Comparison of the dosimetric parameters of cavity-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups 计划 Dmin(Gy) Dmax(Gy) Dmean(Gy) D95%(Gy) V100%(%) HI ACCon 64.13±1.18 76.16±0.52 71.93±0.38 68.06±1.03 84.97±4.98 0.108±0.017 ACCoff 62.97±1.24 75.52±0.39 70.75±0.36 66.85±0.98 69.83±8.03 0.116±0.018 t值 3.04 4.41 10.16 3.79 7.16 -1.37 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 >0.05

表 3 空腔校正开启和关闭两组计划的空腔靶区剂量学参数对比 Table 3 Comparison of the dosimetric parameters of cavity-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups

2. OARs评价指标对比：ACC_on和ACC_off两组鼻咽癌IMRT计划的OARs的D_max列于表 4，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表 4(Table 4)

表 4 空腔校正开启和关闭两组计划的危及器官最大剂量对比(Gy) Table 4 Comparison of maximum doses to organs at risk(OARs) between the ACConand ACCoff groups (Gy) 计划 脑干 视交叉 眼球 左眼晶状体 右眼晶状体 左内耳 ACCon 42.56±7.52 6.16±3.00 6.85±5.11 1.64±0.43 1.70±0.49 43.67±6.49 ACCoff 42.40±7.61 6.10±2.99 6.69±4.91 1.62±0.42 1.68±0.48 43.91±6.59 计划 右内耳 左视神经 右视神经 垂体 脊髓 颞叶 ACCon 41.57±5.77 4.23±3.21 4.24±2.32 12.36±9.54 30.70±2.12 59.15±9.52 ACCoff 41.81±5.88 4.19±3.19 4.19±2.26 12.13±9.31 30.65±2.19 59.34±9.58

表 4 空腔校正开启和关闭两组计划的危及器官最大剂量对比(Gy) Table 4 Comparison of maximum doses to organs at risk(OARs) between the ACConand ACCoff groups (Gy)

3. 计划复杂性指标对比：ACC_on组的优化时间、迭代次数和机器跳数分别为(7.4±2.1)s、63.7±14.9、779.6±43.2，ACC_off组分别为(7.9±1.6)s、65.4±12.0、790.2±47.3，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

4. 相关性分析：20例鼻咽癌患者计划靶区体积为(59.7±9.1)cm³，空腔靶区体积为(9.5±2.5)cm³，空腔占比为16.0%±3.7%。空腔占比与ACC_on和ACC_off两组计划间的靶区剂量参数差值的相关性列于表 5~7。空腔占比与计划靶区的ΔD_min、ΔD_mean、ΔD_95%、ΔV_100%、ΔHI、ΔCI(r=0.69、0.80、0.82、0.66、-0.50、0.46，P＜0.05)，组织靶区的ΔD_mean、ΔD_95%、ΔV_100%(r=0.70、0.83、0.80，P＜0.05)，空腔靶区的ΔD_min、ΔD_mean、ΔD_95%(r=0.69、0.66、0.67，P＜0.05)具有相关性。与其他靶区剂量参数差值相关性无统计学意义(P>0.05)。空腔占比与计划靶区的ΔD_min、ΔD_95%、ΔV_100%呈较强的正相关性，与ΔHI呈较强负相关性，相关性散点图见图 2。从图可看出，计划靶区的ΔD_min、ΔD_95%、ΔV_100%和|ΔHI|随着空腔占比的增大而增大。

表 5(Table 5)

表 5 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间计划靶区剂量参数差值的相关性 Table 5 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of PTVs between the ACConand ACCoff groups 统计量 ΔDmin ΔDmax ΔDmean ΔD95% ΔV100% ΔHI ΔCI r值 0.69 -0.14 0.80 0.82 0.66 -0.50 0.46 P值 ＜0.05 >0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表 5 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间计划靶区剂量参数差值的相关性 Table 5 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of PTVs between the ACConand ACCoff groups

表 6(Table 6)

表 6 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间组织靶区剂量参数差值的相关性 Table 6 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of tissue-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups 统计量 ΔDmin ΔDmax ΔDmean ΔD95% ΔV100% ΔHI r值 0.38 -0.14 0.70 0.83 0.80 0.19 P值 >0.05 >0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 >0.05

表 6 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间组织靶区剂量参数差值的相关性 Table 6 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of tissue-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups

表 7(Table 7)

表 7 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间空腔靶区剂量参数差值的相关性 Table 7 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of cavity-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups 统计量 ΔDmin ΔDmax ΔDmean ΔD95% ΔV100% ΔHI r值 0.69 0.18 0.66 0.67 -0.02 -0.40 P值 ＜0.05 >0.05 ＜0.05 ＜0.05 >0.05 >0.05

表 7 空腔占比与空腔校正开启和关闭两组计划间空腔靶区剂量参数差值的相关性 Table 7 Correlations between the proportion of air cavity volume and differences in the dosimetric parameters of cavity-containing target volumes between the ACConand ACCoff groups

图 2 空腔占比与两组计划间计划靶区的剂量学参数差值的相关性散点图 A. ΔDmin；B. ΔD95%；C. ΔV100%；D. ΔHI Figure 2 Scatter plots showing the correlations between the proportion of cavity volume and differences in the dosimetric parameters of PTVs between the ACConand ACCoff groups A. ΔDmin; B. ΔD95%; C. ΔV100%; D. ΔHI

IMRT具有较好剂量学优势，但逆向优化方法极其复杂^[22-23]。临床上采用迭代优化寻求最优解方法，同步计算剂量来评估是否收敛于目标函数。为保证优化效率和剂量精度，优化中采用简化快速剂量算法，收敛后采用高精度剂量算法，使得OCE和DCE无法消除，加大了计划设计复杂性^[24]。

DCE主要体现于剂量算法在组织非均质性的差异。高能X射线穿过非均匀组织界面，侧向电子失衡，原射线和散射光子及次级光子通量改变，影响介质内能量沉积。空气与周围组织密度差较大，对剂量影响大。本研究发现关闭空腔校正优化，鼻窦腔和蝶窦腔及其组织界面处明显剂量不足。是因为高能光子穿过组织进入空腔，入射界面剂量跌落；而经空腔进入组织，出射界面剂量建成；从而导致空腔前后组织界面剂量不足。同时，空腔内侧向电子失衡导致空腔内剂量沉积不足。已有研究表明，5%的剂量畸变可能会影响肿瘤局控率^[25]。空腔校正以精细计算散射模型校正MRDC算法高估空腔剂量的现象。本研究开启空腔校正后，明显改善了空腔效应导致的靶区内鼻窦腔和蝶窦腔欠量。从靶区剂量上看，ACC_off的计划靶区D_min(61.93 Gy)低于90%处方剂量(63 Gy)，D_95%(69.20 Gy)低于处方剂量(70 Gy)，V_100%(91.94%)未达到95%。原因是MRDC算法高估了空腔剂量，优化器搜索到次优解，停止对靶区目标函数罚分，出现OCE，和AAA存在较大DCE，偏离目标函数。而ACC_on的计划靶区D_min、D_95%和V_100%高于ACC_off，D_min(63.02 Gy)达到90%处方剂量，D_95%(70.04 Gy)达到处方剂量，V_100%(95.28%)较ACC_off提高了3.63%。开启空腔校正可将高估的空腔剂量校正到较准确的低值，优化器强制在低密度介质上沉积更多剂量，从而减小OCE和DCE，所得剂量更接近目标函数。

本研究将计划靶区分为空腔靶区和组织靶区分析剂量学特性，D_min、D_95%和V_100%都有所增大。说明空腔校正优化不仅提高空腔剂量，还提高组织剂量，从而整体提升靶区剂量。ACC_on的空腔靶区D_95%(68.06 Gy)比ACC_off(66.85 Gy)提高了1.21 Gy，而组织靶区D_95%仅提高0.34 Gy。ACC_on的空腔靶区V_100%(84.97%)较ACC_off(69.83%)提高了21.68%，而组织靶区V_100%仅小幅提升(98.22% vs. 97.39%)。本研究从靶区剂量分布发现ACC_on的空腔及空腔组织界面处方剂量覆盖更饱满。说明空腔校正主要作用于空腔，显著改善空腔剂量，并提高计划靶区的剂量体积。Liao等^[9]发现鼻咽腔复发最常见，因此，靶区内空腔剂量应当引起重视。Wang等^[26]发现靶区剂量覆盖是放疗后局部复发重要因素。此两项研究均指出D_95%是放疗后复发的重要剂量学指标。本研究结果表明空腔校正对于组织靶区的剂量体积提升幅度有限，正是空腔靶区的剂量体积贡献，计划靶区的D_95%从69.20 Gy增加到70.04 Gy，V_100%从91.94%提高到95.28%。由此可见，空腔校正提升空腔靶区剂量体积从而提升计划靶区剂量体积以达到临床评估标准(D_95%≥70 Gy，V_100%≥95%)，将有助于降低局部复发。

此外，本研究发现计划靶区和组织靶区的D_max相同，ACC_on组(77.69 Gy)低于ACC_off组(77.95 Gy)，而ACC_on组的空腔靶区D_max(76.16 Gy)高于ACC_off组(75.52 Gy)，且小于计划靶区和组织靶区，说明空腔校正在提升空腔剂量的同时降低了肿瘤实体组织剂量热点，并不会在空腔中沉积过高剂量。两组间计划靶区和组织靶区的D_mean差异无统计学意义，而ACC_on组空腔靶区的D_mean(71.93 Gy)高于ACC_off组(70.75 Gy)，说明空腔校正主要提高空腔平均剂量，不会影响计划靶区及组织平均剂量。ACC_on组计划靶区的HI(0.106)较ACC_off组(0.123)降低了13.82%，组织靶区的HI(0.086)较ACC_off组(0.102)降低了15.69%，而空腔靶区的HI不具有统计学差异，说明空腔校正改善了计划靶区及肿瘤实体组织剂量均匀性，避免二次优化和剂量归一产生剂量热点和剂量不均匀的问题，减小了OCE和DCE，使最终剂量更接近优化剂量，提高计划效率。

本研究进一步分析了鼻咽癌靶区空腔占比与ACC_on组和ACC_off组剂量参数差值的相关性。空腔占比与计划靶区和空腔靶区的ΔD_min的相关系数为0.69，呈较强正相关，说明空腔占比越大，ACC_on组和ACC_off组D_min剂量差异越大，空腔校正对于提高冷点剂量效果更显著，而剂量冷点是局部复发的风险因素。空腔占比与计划靶区、组织靶区和空腔靶区的ΔD_95%的相关系数r分别为0.82、0.83和0.67；与计划靶区和组织靶区的ΔV_100%的相关系数r分别为0.66和0.80，呈较强正相关。说明空腔占比越大，ACC_on组和ACC_off组靶区覆盖差异越大，空腔校正对于改善OCE、提升靶区剂量效果更佳。由于瓦里安IMRT的滑窗技术形成众多小子野，当空腔占比越大，即空腔相对于小野尺寸越大，空腔效应越明显，此结果与已有研究相符^[27]。空腔占比与计划靶区的ΔHI的相关系数r为-0.50，呈负相关。空腔占比越大，|ΔHI|越大，开启空腔校正改善靶区剂量均匀性更佳。

本研究仍存在局限性。由于鼻咽癌原发灶是典型空腔毗邻或含空腔靶区，且剂量冷点是放疗后复发风险因素，本研究虽简化了IMRT优化，但结论仍适用于各类含空腔靶区的IMRT优化。此外，本研究最终剂量算法为AAA，其在非均匀组织中的计算准确性不及蒙特卡罗等算法^[28]，但本研究均使用同一算法，结果仍具可对比性。

基于瓦里安Eclipse TPS空腔校正优化鼻咽癌IMRT计划，可以改善空腔效应产生的OCE，提高靶区内空腔剂量，显著增加靶区最小剂量，提高处方剂量覆盖率，改善剂量均匀性，降低剂量热点，且不增加OARs剂量和计划复杂性。此外，当空腔占比越大，空腔校正优化对于改善OCE效果越显著。

利益冲突  本文由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及各相关方的利益冲突

作者贡献声明  于超俊负责研究设计及论文撰写；李博负责统计分析；韦珍珍负责分析数据；张伟、苏世达负责数据采集；叶为镪负责研究指导及论文审阅