2026, Vol. 46
核辐射事故的突发性与危害性要求对受照人群进行快速、准确的医学分类。然而，当前常用的生物学剂量估算方法存在技术依赖性强、分析耗时长、通量有限等局限性，难以满足大规模人群应急筛查的需求[1-3]，亟需发展快速、灵敏、高通量的辐射生物标志物检测方法。
代谢组学技术能够系统性地揭示机体在辐射暴露后的整体代谢应答，在辐射生物标志物研究中备受关注。目前，已有研究通过非靶向代谢组学单平台分析或非靶向联合靶向相对定量的策略，在大鼠等生物模型中初步筛选出若干辐射差异代谢物[4-7]。然而，这些研究多侧重于差异代谢物的发现与相对丰度比较，将靶向绝对定量平台用于内源性生物标志物的精确定量分析则应用较少，该技术现更多集中于外源性物质(如药物)的浓度检测[8-9]。因此，非靶向筛选与靶向绝对定量的联合策略，有望在保证广谱发现能力的同时，实现对关键候选标志物的精准、可靠定量，为建立标准化受照射后快速分类评估体系提供依据。
本研究联合非靶向代谢组学与靶向绝对定量技术，首先应用非靶向代谢组学技术筛选受60Co γ射线全身照射6 h后大鼠血浆中的辐射差异代谢物；在此基础上，结合文献中确认的稳定差异代谢物，选取3种变化趋势一致的候选代谢物进行绝对浓度测定，以验证其作为潜在辐射生物标志物的可靠性与稳定性，为核辐射暴露的生物标志物研究提供科学依据。
材料与方法1. 文献检索：以中国知网(CNKI)、万方、Google Scholar、Web of Science及PubMed为检索数据库，检索时限为2010年1月至2024年6月。采用主题词与自由词相结合的方式构建检索式，中文检索词包括“电离辐射”、“代谢物”及其同义词；英文检索词包括“Ionizing radiation”、“Metabolomics”、“Biomarker”等辐射代谢相关术语，并进行逻辑组配。文献纳入标准为：实验性研究，且研究内容同时涉及电离辐射与代谢。排除标准包括：各数据库间重复发表的文献；综述、会议论文、撤稿及无法获取全文的文献；与辐射代谢物标志物主题无关的文献；未报道辐照后差异代谢物变化结果的文献。
2. 实验动物：SD大鼠24只[雄性，SPF级，6~8周，200~250 g，北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证：SCXK(京)2021-0006]。将大鼠按随机区组设计随机均分为对照组和3个照射组，每组6只，SPF级饲料，可自由饮水，温度为(22±2)℃，相对湿度为40%~60%，光线昼夜12 h交替。本研究通过中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学所实验动物伦理福利委员会审查(2024-011号)。
3. 照射条件：对大鼠进行全身照射，照射源为60Co γ射线(北京市辐射中心)，吸收剂量率为1 Gy/min。照射剂量分别为0、4、8、12 Gy。
4. 血浆样本制备：照射后6 h，通过腹主动脉采血1~4 ml，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，4℃、离心半径15 cm、3 000 r/min离心10 min，取上层血浆分装后冻存于-80℃冰箱。
5. 样品前处理
(1) 非靶向检测：血浆样本在4℃下解冻，吸取100 μl样品加入1.5 ml Eppendorf管(EP)，加入400 μl的冰甲醇，振荡混匀，于-20℃冰箱静置0.5 h进行蛋白沉淀。4℃、离心半径9.5 cm、12 000 r/min离心10 min，上清液待测，同时每个样品等量取出一定体积混合成质量控制(QC)样品。
(2) 靶向绝对定量：血浆样本在4℃下解冻，吸取50 μl样品加入1.5 ml EP管，加入10 μl内标混标工作液，涡旋混匀，其中内标混标由3种同位素内标混合配置。加入150 μl的冷乙腈，振荡混匀，于4℃静置10 min进行蛋白沉淀。4℃、离心半径9.5 cm、12 000 r/min离心10 min，取上清液100 μl，使用乙腈进行5倍稀释，待测。应用所有血浆混合后的样本或3种同位素内标(美国MedChemexpress生物科技公司)作为质量控制样本。
6. 液相色谱-质谱联用(LC-MS)条件：非靶向检测采用Thermo Vanquish Flex UPLC与Waters ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(100 mm×2.1 mm, 1.8 μm)，柱温40℃；流动相A为5 mmol/L乙酸铵+5 mmol/L乙酸水溶液，B为乙腈；流速0.35 ml/min，进样量4 μl。梯度洗脱：0~0.8 min(2% B)，0.8~2.8 min(2%~70% B)，2.8~5.0 min (70%~90% B)，5.0~5.5 min(90%~100% B)，5.5~7.5 min(100% B)，7.5~7.6 min(100%~2% B)，7.6~10.0 min(2% B)。靶向检测采用Thermo Vanquish Horizen UPLC与Thermo Hypersil GOLDTM VANQUISH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm, 1.9 μm)，柱温26℃；流动相A为0.02% HFBA+0.2% FA水溶液，B为乙腈；流速0.2 ml/min，进样量1 μl(自动进样器4℃)。梯度洗脱：0~6 min(10% B)，6~7 min(10%~ 25% B)，7~10 min(25% B)，10~11 min(25%~ 80% B)，11~15 min(80% B)，15~15.5 min(80%~100% B)，15.5~20.5 min(100% B)，20.5~21 min(100%~10% B)，21~24 min(10% B)。
质谱采用H-ESI离子源，正负模式分别采集。非靶向检测使用Thermo Orbitrap Exploris 120质谱仪，毛细管电压正模式3.8 kV、负模式3.4 kV；离子源温度350℃，鞘气50 arb，辅助气15 arb，吹扫气1 arb。全扫描范围70~1 050 Da，分辨率60 000，AGC为标准，最大注入时间自动；DDA模式选强度前4的离子进行二级扫描(阈值5 000)，分辨率15 000，动态排除时间4 s。靶向定量使用Thermo TSQ Altis Plus质谱仪，SRM模式，喷雾电压正模式3.5 kV、负模式3.2 kV；离子传输管温度325℃，雾化温度350℃，鞘气40 L/min，辅助气15 L/min，碰撞气氩气(1.5 mTorr)。
7. 统计学处理
(1) 非靶向检测：用Progenesis QI软件进行数据处理。采用SIMCA-P 14.1软件进行主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)，用R 4.3.3软件进行统计学分析，根据变量权重(VIP)值及P＜0.05为筛选差异代谢物。代谢物鉴定方法采用人类代谢组数据库(HMDB)进行一级分子量匹配，比较质谱的质荷比或者精确分子质量，误差限制0.01 Da。用MetaboAnalyst 4.0及京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库进行通路分析。不同组间代谢物相对含量采用Student′s t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
(2) 靶向绝对定量：用TraceFinder 5.1 General Quan软件进行峰提取和数据导出。用R 4.3.3软件进行数据处理。用SPSS进行剂量估算模型的建立以及统计学分析。用GraphPad Prism软件进行图片的绘制。组间代谢物浓度的比较经正态性检验、方差齐性检验后采用单因素方差分析或非参数检验，两两比较采用LSD-t检验或Mann-Whitney U检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 非靶向代谢组学方法筛选辐射差异代谢物：为筛选辐射差异代谢物，应用非靶向代谢组学方法对24只大鼠的血浆样本进行分析。主成分分析结果显示，模型解释率为46.4%(R2 = 0.464)，预测能力为4.74%(Q2 = 0.047 4)，0 Gy组与各照射组呈现分离趋势，但各照射组间存在部分重叠。进一步采用正交偏最小二乘判别分析建立监督模型，结果显示，各照射组与对照组均能完全区分，模型参数分别为：4 Gy组(R2 = 1.000，Q2 = 0.808)、8 Gy组(R2 = 0.999，Q2 = 0.705)、12 Gy组(R2 = 0.990，Q2 = 0.741)，表明各模型均具有良好的解释性和预测性(图 1)。
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图 1 不同剂量照射后大鼠血浆样本的代谢组学分析 A. 主成分分析得分图；B. 正交偏最小二乘方判别分析得分图 Figure 1 Metabolomic analysis of rat plasma samples after irradiation at varying doses A. Score plot of principal component analysis (PCA); B. Score plot of orthogonal partial least squares discriminant analysis (OPLS-DA) |
基于VIP > 1且P＜0.05的筛选标准，在各照射组中分别筛选出差异代谢物。结果显示，与对照组相比，4 Gy组共筛选出差异代谢物192个，66个代谢物显著下调，126个代谢物显著上调；8 Gy组共筛选出160个，其中97个代谢物显著下调，63个代谢物显著上调；12 Gy组筛选出234个，其中105个代谢物显著下调，129个代谢物显著上调(图 2)。进一步分析发现，在3个照射组中共有323个差异代谢物，包括149个代谢物显著上调，174个代谢物显著下调，其中76个为共同差异代谢物。
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图 2 大鼠0 Gy和4、8、12 Gy 60Co γ射线全身照射后血浆样本差异代谢物分析 A. 0 Gy vs. 4 Gy；B. 0 Gy vs. 8 Gy；C. 0 Gy vs. 12 Gy Figure 2 Heatmaps of differential metabolites in rat plasma samples after total-body irradiation with 60Co γ-rays at 0, 4, 8, and 12 Gy A. 0 Gy vs. 4 Gy; B. Gy vs. 8 Gy; C. Gy vs. 12 Gy |
2. 代谢通路分析：为了明确大鼠血浆辐射后差异累积代谢物(DAMs)所参与的生物学功能，对DAMs进行KEGG富集分析。结果显示，辐照后DAMs主要涉及核酸代谢、脂肪酸代谢、信号转导以及跨膜转运和细胞清除功能，提示DAMs可能在辐射诱导的代谢重编程中发挥调控作用。
3. 辐射敏感代谢物的筛选：基于近15年发表的文献，筛选出29个出现频率较高的辐射敏感代谢物，纳入标准为在36篇文献中出现次数≥4次(表 1)。其中，丁酰肉碱与己酰肉碱在0 Gy vs. 4 Gy及0 Gy vs. 12 Gy组的非靶向分析结果中，与文献筛选结果一致；牛磺酸则在0 Gy vs. 12 Gy组中与文献结果一致。为验证这些代谢物的可靠性，将其与3个剂量组非靶向分析所得的差异代谢物进行比对，牛磺酸、己酰肉碱与丁酰肉碱3种代谢物被筛选为稳定的辐射敏感代谢物(表 2)。
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表 1 文献筛选出的29个辐射敏感代谢物 Table 1 29 radiation-sensitive metabolites selected from a literature review |
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表 2 基于非靶向代谢组学结果确认靶向绝对定量的3种差异代谢物 Table 2 Targeted absolute quantification results of three differential metabolites determined using untargeted metabolomics |
4. 核心辐射敏感代谢物的靶向绝对定量：为进一步验证牛磺酸、己酰肉碱与丁酰肉碱的辐射响应差异，本研究进一步采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用技术(UPLC-MS/MS)，对牛磺酸、己酰肉碱及丁酰肉碱进行靶向绝对定量分析。
通过色谱峰面积与相应标准曲线计算得到牛磺酸、己酰肉碱和丁酰肉碱的绝对浓度(表 3)。实验全程采用稳定同位素内标牛磺酸-13C2、丁酰肉碱-d3盐和L-己酰肉碱-d3进行质量控制，以校正基质效应及仪器波动。3个同位素内标的相对标准偏差(RSD)分别为5.37%、4.20%和4.70%，均低于20%，表明该方法稳定可靠，数据准确有效。
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图 3 大鼠0 Gy和4、8、12 Gy 60Co γ射线全身照射后差异代谢物KEGG通路富集分析图 Figure 3 KEGG pathway enrichment analysis results of differential metabolites in rat plasma samples after total body irradiation with 60Co γ-rays (0 Gy vs. 4, 8, and 12 Gy) |
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表 3 大鼠受到0、4、8、12 Gy 60Co γ射线全身照射6 h后3种代谢物浓度(μg/ml, x±s) Table 3 Concentrations of three metabolites in rat plasma samples at 6 h after total body irradiation with 60Co γ-rays at doses of 0, 4, 8, and 12 Gy (μg/ml, x±s) |
与0 Gy组相比，丁酰肉碱、牛磺酸及己酰肉碱在4、8、12 Gy照射后表达水平均呈升高趋势，其整体变化趋势与非靶向筛选结果一致，表明这些代谢物的辐射响应具有良好的可重复性。进一步统计分析显示，丁酰肉碱在4、12 Gy组显著上调，差异有统计学意义(t = 0.02、0.04，P＜0.05)，牛磺酸在12 Gy组显著上调，差异有统计学意义(t = 0.01，P＜0.05)，己酰肉碱在4、8、12 Gy均显著上调，差异有统计学意义(t = 0.02、0.01、0.03，P＜0.05)，与非靶向检测结果相比，靶向定量不仅验证了非靶向的发现，还额外检出了己酰肉碱在8 Gy组的显著差异，进一步体现了靶向绝对定量的高灵敏度优势(图 4)。
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注：a丁酰肉碱的非靶向结果中，0 Gy组与4、12 Gy组相比，t=-4.43、-2.96，P＜0.05；b丁酰肉碱的靶向结果中，0 Gy组与4、12 Gy组相比，t=-2.93、-2.55，P＜0.05；c牛磺酸的非靶向结果中，0 Gy组与12 Gy组相比，t=4.91，P＜0.05；d牛磺酸的靶向结果中，0 Gy组与12 Gy组相比，t=-6.03，P＜0.05；e己酰肉碱的非靶向结果中，0 Gy组与12 Gy组相比，t=-4.04、-2.75，P＜0.05；f己酰肉碱的靶向结果中，0 Gy组与12 Gy组相比，t=-3.77~-3.10，P＜0.05 图 4 大鼠受到60Co γ射线全身照射6 h后血浆中丁酰肉碱、牛磺酸及己酰肉碱含量变化 A. 非靶向平台分析丁酰肉碱峰面积；B. UPLC-MS/MS分析丁酰肉碱浓度；C. 非靶向平台分析牛磺酸峰面积；D. UPLC-MS/MS分析牛磺酸浓度；E. 非靶向平台分析己酰肉碱峰面积；F. UPLC-MS/MS分析己酰肉碱浓度 Figure 4 Changes in the concentrations of butyrylcarnitine, taurine, and hexanoylcarnitine in rat plasma samples at 6 h after total body irradiation with 60Co γ-rays A. Butyrylcarnitine peak area derived from untargeted metabolomics; B. Butyrylcarnitine concentration derived from targeted UPLC-MS/MS; C. Taurine peak area derived from untargeted metabolomics; D. Taurine concentration derived from targeted UPLC-MS/MS; E. Hexanoylcarnitine peak area derived from untargeted metabolomics; F. Hexanoylcarnitine concentration derived from targeted UPLC-MS/MS |
值得注意的是，牛磺酸呈现剂量依赖性变化趋势，根据靶向绝对定量数据进行线性拟合(图 5)，建立剂量-效应模型y = 2.337x+37.54(F = 6.76，P＜0.05)，y为浓度值，x为牛磺酸受照剂量。
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图 5 大鼠受到60Co γ射线全身照射6 h后血浆中牛磺酸浓度变化趋势 Figure 5 Dose-dependent taurine concentration in rat plasma samples at 6 h after total body irradiation with 60Co γ-rays |
5. 受试者工作特征曲线分析：基于靶向绝对定量数据，对牛磺酸、丁酰肉碱和己酰肉碱进行受试者工作特征曲线分析，示于图 6。结果显示，3个代谢物的曲线下面积(AUC)均>0.7，可以很好地区分0 Gy与>0 Gy。其中己酰肉碱的AUC值最高(0.941)。
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图 6 大鼠受到60Co γ射线全身照射后6 h丁酰肉碱、牛磺酸及己酰肉碱ROC分析 Figure 6 Receiver operating characteristic (ROC) curves of butyrylcarnitine, taurine, and hexanoylcarnitine in rat plasma samples at 6 h after total body irradiation with 60Co γ-rays |
讨论
大规模核事故发生后需要对大量潜在受照人群进行快速分类，为使用有限的医疗资源提供依据。受照射导致生物系统能量失衡和细胞损伤的机制涉及多种代谢通路和分子调控网络的变化。通过代谢组学的方法，可以对这些变化进行全面的定量和定性分析，揭示射线暴露后生物体内代谢通路的变化、代谢产物的数量变化以及相关代谢物的生物学功能。本研究通过非靶向代谢组学方法筛选了大鼠在全身照射后6 h血浆中的差异表达代谢物，结合文献调研，确定了3个稳定的辐射响应代谢物，并完成初步的靶向绝对定量验证。
本研究基于近15年发表的36篇文献，筛选出在不同实验条件、不同物种中均稳定响应的代谢物，旨在提高候选标志物的普适性和可靠性。与非靶向筛选结果比对后，确定了牛磺酸、丁酰肉碱和己酰肉碱作为辐射敏感代谢物。通过靶向定量分析，牛磺酸在照射后呈现剂量依赖性上调，丁酰肉碱和己酰肉碱也呈现上调趋势，表明文献交叉验证能够有效识别出具有跨模型稳定性的候选标志物，也提示其作为辐射响应生物标志物的稳定性。不过不同研究在实验设计、检测方法、样本来源等方面存在差异，导致高频出现的代谢物不一定是最优标志物。后续研究将考虑建立标准化的文献数据库，引入更为系统的荟萃分析方法，进一步提升文献交叉验证的科学性。
此前已有研究报道牛磺酸在不同辐射模型(包括γ射线、X射线等)中表达上调，并探讨了其作为潜在生物剂量估算指标的可能性[10-11]。其上调机制可能与机体代偿性抗氧化防御、能量代谢重编程及神经内分泌调节密切相关[12]。后续将通过测定氧化应激指标、线粒体功能参数及炎症因子水平，进一步验证牛磺酸在辐射应激中的具体作用途径，明确牛磺酸作为生物标志物的适用范围和局限性。
丁酰肉碱和己酰肉碱的上调趋势也已在不同物种、不同辐射条件下被发现，提示该物质作为辐射标志物具有较好的跨物种可行性。Goudarzi等[13]研究发现，在接受剂量率约为1.03 Gy/min的X射线照射后，小鼠尿液中的己酰肉碱水平显著上调。Pannkuk等[14-15]发现在剂量率为7 Gy/s的条件下，接受3 Gy 9 MeV电子束照射的小鼠在暴露后1 d尿液中己酰肉碱水平上调，受4、7和10 Gy的60Co γ射线照射后恒河猴血清中丁酰肉碱在照射后亦呈现升高趋势。由于酰基肉碱是脂肪酸β氧化的必需载体[16-17]，其水平变化反映了辐射可能通过调节线粒体脂肪酸氧化过程来影响能量稳态[18]，可能与辐射后细胞修复所需的能量供应增加有关。因此，酰基肉碱的上调可视为辐射损伤后细胞激活脂肪酸氧化途径以满足修复能量需求的信号。为更清晰地揭示丁酰肉碱和己酰肉碱的辐射响应特征与生物学功能，后续研究将设置多个时间点(如照射后1、12、24 h)进行动态监测，并结合代谢通路分析，系统探讨其在辐射诱导代谢重编程中的作用机制。
值得注意的是，非靶向高分辨质谱与靶向三重四极杆质谱两种方法在本研究中呈现出明显的互补性。非靶向检测在4 Gy组和12 Gy组中检出了己酰肉碱和丁酰肉碱的显著差异，而靶向定量则在己酰肉碱的8 Gy组中检出了非靶向未能发现的显著差异。非靶向高分辨质谱采用全扫描模式，能够同时检测数千种代谢物，具有较好的发现能力，但在低丰度代谢物的检测上可能存在局限；而靶向三重四极杆质谱采用选择反应监测模式，针对目标代谢物进行优化，在特定剂量条件下能够检出非靶向遗漏的差异。因此，非靶向适用于筛查，靶向则适用于验证、定量及建模，两者结合有助于更全面、准确地捕捉代谢物的辐射响应特征。此外，非靶向的相对定量结果难以直接用于剂量-效应关系的线性建模，而靶向提供的绝对浓度值为构建牛磺酸的剂量-效应模型提供了基础。Li等[19]采用靶向与非靶向相结合的策略，分析了小鼠接受不同剂量及方式照射后尿液中的代谢物变化，发现两种方法检出的显著变化代谢物高度一致，并为构建预测模型提供了更丰富的数据基础，利用机器学习模型筛选出能够准确预测辐射暴露类型的代谢物组合，与本研究的发现相互印证，进一步支持了多平台验证策略在辐射生物标志物研究中的应用价值。
基于非靶向数据进行分析，发现OPLS-DA模型虽能清晰区分照射组与对照组，但难以有效区分不同照射剂量(如4 Gy与8 Gy)之间的差异，实际应用中仅能较好地区分0 Gy与>0 Gy。此外，本研究的剂量范围未覆盖低剂量区间(0~4 Gy)，所构建的牛磺酸剂量-效应模型难以外推至更低剂量，在实际应用中可能造成低剂量暴露人群的漏检。因此，该方法目前更适用于高剂量(≥4 Gy)暴露的初步筛查，尚难以满足精细剂量估算的需求，距离大规模人群实际应用仍有较大差距。后续拟增设低剂量组(如0.5、1、2 Gy)，系统评价候选标志物在低剂量范围内的响应特征，进一步完善剂量-效应关系。
与剂量覆盖范围同样值得关注的是实验对象的选择。为控制基线变化，本研究选用年龄(6~8周)、性别(雄性)与体重(200~250 g)相近的SD大鼠作为动物模型，这一设计有助于减少个体差异对代谢物筛选的干扰，但也导致研究无法考察不同性别、年龄阶段动物在辐射代谢响应上的潜在差异，构成一定的局限性。严格的均质化条件可能导致部分代谢物在群体水平未能呈现显著差异，或剂量-效应关系不够显著[20]。因此，后续在推进辐射生物标志物研究时，需系统评估并校正这些个体差异来源，包括扩大样本量、按性别或年龄进行分层分析，将相关变量作为协变量纳入预测模型，并在独立人群或多中心样本中予以验证，以提升标志物的稳健性与人群适用性，为其转化应用奠定基础。
本研究通过多平台验证策略，确认了牛磺酸作为稳定辐射响应标志物的价值，并揭示了不同代谢物在方法验证中可能存在的灵敏度差异。未来研究需扩大剂量覆盖范围和样本量，关注低剂量及不同人群研究的一致性，并引入机器学习构建更稳健、可转化的辐射预测体系。
利益冲突 无
作者贡献声明 代清池负责实验设计和实施、数据采集和分析、撰写论文；习聪、李爽负责论文修改；闫宇康、王晓睿协助数据处理；蔡恬静、陆雪协助样本采集；刘青杰、赵骅负责实验设计和论文修改
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