2026, Vol. 46
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居前列，手术切除、肝移植等常规治疗对不可切除或复发性病灶效果有限[1]。125I放射性粒子可释放低能X射线(约占91.5%)与γ射线(约占8.5%)[2]，凭借独特的剂量距离衰减特性，成为该类肝癌的重要治疗手段[3]。但部分病灶对辐射并不敏感，抗凋亡基因表达显增高[4]，导致远期局部控制率不佳[5]。
极光激酶A(aurora kinase A，AURKA)是有丝分裂进程的核心调控因子，主要定位于中心体，参与纺锤体组装、染色体分离等关键过程，其高表达或功能失调可引发有丝分裂异常[6]。在肝细胞癌中，高表达的AURKA通过调控肿瘤细胞间的紧密连接功能促进其增殖和转移[7]，抑制AURKA可能通过诱导中心体异常、纺锤体多极化，引发染色体分离异常。靶向抑制AURKA成为近年来肿瘤治疗的热点[8]。
有丝分裂灾难是放疗诱导肿瘤细胞死亡的主要途径之一，以巨核、多核为典型特征，常伴随DNA损伤标志物γ-H2AX积累[9]，以及细胞周期G2/M期阻滞[10]。常规放射治疗通过直接损伤DNA并诱发G2/M期阻滞，使有丝分裂灾难成为其最主要的细胞死亡途径[11]。已有研究证实，AURKA特异性抑制剂MLN8237可在结直肠癌细胞中诱导有丝分裂灾难、抑制增殖、增加放射治疗的敏感性[12]，但125I粒子内照射能否直接诱导肝癌细胞发生有丝分裂灾难，AURKA抑制是否通过加剧该过程增强HCC细胞对125I粒子的辐射敏感性，目前尚未明确。本研究旨在探究上述问题，为优化HCC近距离放疗策略提供实验依据。
材料与方法1.材料与试剂：125I放射性粒子(初始活度29.6 MBq，半衰期59.6 d)购自宁波君安药业；人肝癌细胞系HUH7购自厦门逸漠生物科技有限公司；CCK-8试剂盒购自苏州新赛美生物科技有限公司；一抗：抗AURKA、GAPDH、α-tubulin、γ-H2AX抗体购自常州江苏亲科生物研究中心有限公司，AURKA特异性抑制剂MLN8237(Alisertib)购自美国MedChemExpress公司；Annexin-V FITC/PI凋亡检测试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司。
2.细胞培养与照射处理：HUH7细胞用含10%胎牛血清(FBS)和1%双抗的DMEM高糖培养基培养，置于37℃、5%CO2培养箱。参照课题组既往方法构建125I粒子照射模型[13]，该装置主要由支撑盘、粒子承载盘及铅质防护罩三部分组成。粒子承载盘以直径10 cm标准培养皿为载体，内部贴合边长5 cm、厚度1 cm的正方形海绵块，其表面经精密压制形成行列矩阵式预设小孔(5个/行，10列)，单个小孔规格为1 mm×5 mm，相邻小孔间距5 mm，用于稳定、均匀固定125I粒子。通过装置持续给予HUH7细胞射线至累积剂量6 Gy，照射期间维持培养条件。向未经照射的细胞中分别加入终浓度0.1、0.4、0.8、1.2 μmol/L的MLN8237，验证其对AURKA的抑制效率。
3.慢病毒转染细胞：用于干扰AURKA表达的慢病毒(SH-AURKA#1、SH-AURKA#2)购自北京擎科生物公司；12孔板每孔接种2×105个HUH7细胞，待其贴壁后加入20 μl滴度为1×108 TU/ml的慢病毒转染24 h，换正常培养基继续培养48 h。加入4 μg/ml的嘌呤霉素继续培养1周，细胞融合度达到80%后传代，获得稳定AURKA敲低细胞株。
4.免疫荧光：将接受125I粒子照射(6 Gy)后的细胞经4%的多聚甲醛中室温固定、0.2% Triton X-100通透，封闭后加入抗α-tubulin、抗γ-H2AX(1∶200)4℃孵育过夜，洗涤后使用荧光二抗孵育1 h；DAPI染核后通过LSM880共聚焦显微镜观察拍照。
5.蛋白质免疫印迹实验：消化细胞并离心300×g，3 min，加入含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液冰上裂解。BCA试剂盒检测蛋白浓度，12.5%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)电泳分离蛋白并转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，5%脱脂奶粉封闭后，加入一抗(1∶1 000)4℃孵育过夜，二抗(1∶10 000)室温孵育2 h，洗涤后曝光。
6.平板克隆形成实验：将HUH7细胞接种到6孔板中，每孔500个细胞，待细胞贴壁后加入MLN8237，后加药培养3 d后更换新鲜培养基，继续培养至第10天。加入4%多聚甲醛固定15 min后加入结晶紫染色10 min。
7.流式细胞术：无EDTA的胰蛋白酶消化细胞，收集细胞及上清液，4℃以500×g离心5 min后重悬，制备(3~5)×105个/ml单细胞悬液，按Annexin-V FITC/PI试剂盒说明书染色后，上机检测细胞凋亡。
8.反转录多聚酶链式反应(RT-qPCR)：根据试剂盒(天根生化科技北京有限公司)提取细胞总RNA，检测其浓度后使用MightyScript第一链cDNA合成Master Mix对RNA样品进行反转录；以GAPDH为内参基因，采用SYBR Green qPCR试剂盒进行qPCR检测。采用2-ΔΔCt法计算AURKA的相对mRNA表达水平。
9.数据库分析：GeneCard数据库中分别获取与“肝癌预后”、“有丝分裂灾难”、“抗凋亡”相关的核心基因(相关性评分前500的基因)，通过交集筛选核心基因；肝癌细胞125I粒子照射前后的蛋白组数据来源于iProX数据库[14](https://www.iprox.cn/page/home.html)。利用TIMER数据库分析对AURKA基因进行泛癌分析[15]；利用TCGA数据库对AURKA进行生存分析，中位表达值以上认为是高表达组。使用GENEMANIA数据库对筛选出的核心基因进行蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析。
10.统计学处理：实验均独立重复3次，数据采用GraphPad Prism 10.0及SPSS 26.0分析。符合正态分布且方差齐性的计量资料以 ±s 表示。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)。肝癌患者生存分析采用Cox比例风险回归模型，计算风险比(HR)及95%CI。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 125I诱导肝癌细胞发生有丝分裂灾难：为探究125I粒子是否诱导HCC细胞发生有丝分裂灾难，采用辐射模型给予HUH7细胞6 Gy照射。免疫荧光结果显示，与对照组相比，照射后HUH7细胞形态发生显著改变，出现多核、微核等有丝分裂灾难特征，同时异常分裂细胞比例增加(图 1)。结果表明，125I粒子辐照可诱导肝癌细胞发生有丝分裂灾难。
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注：α-tubulin. 标记微管蛋白；DAPI. 标记细胞核 图 1 125I放射性粒子照射诱导HUH7细胞发生有丝分裂灾难 ×100 A. 形态学变化；B. 有丝分裂特征 Figure 1 125I radioactive seed irradiation induces mitotic catastrophe in HUH7 cells ×100 A. Morphological changes; B. Mitotic characteristics |
2.AURKA高表达与HCC不良预后相关：为筛选调控HCC辐射敏感性的关键基因，通过数据库分析获得以下结果：GeneCard数据库交集分析显示(图 2A)，与肝癌预后、有丝分裂灾难、抗凋亡相关的核心基因包括AURKA、BIRC5、CCNB1、CDK1、CHEK1。将基因置入GENEMANIA数据库中进行互作分析，结果显示上述核心基因间存在紧密的蛋白相互作用(图 2B)。通过分析iProX数据库中肝癌125I粒子辐射前后肝癌细胞的基因表达水平，发现5个核心基因中的AURKA在125I粒子辐射后表达水平明显增高(图 2C)。因此，推测AURKA的高表达可能与 125I粒子辐射后的生物学性状以及HCC敏感性相关。TIMER2.0泛癌分析显示，AURKA在肝癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤组织中的表达高于正常组织(图 2D)，提示AURKA可能成为肝癌的生物学标志物。TCGA-LIHC生存分析显示，高AURKA表达组肝癌患者的总生存期显著短于低AURKA表达组(HR=1.9，95% CI：1.2~2.8，P＜0.05，图 2E)。同时，高AURKA表达组的无病生存期也显著短于低AURKA表达组(HR=1.6，95% CI：1.1~2.3，P＜0.05，图 2F)，提示高AURKA表达与HCC不良预后相关。
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图 2 AURKA与肝癌 125I粒子照射相关功能关联及临床预后价值 A. 核心基因筛选；B. 核心基因的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络；C. 125I照射后的肝癌细胞差异基因；D. AURKA在不同肿瘤组织与正常组织中的表达差异；E. 总生存率；F. 无病生存率 Figure 2 Association of AURKA with 125I seed irradiation-related functions and clinical prognostic value in hepatocellular carcinoma A. Screening of core genes; B. Protein-protein interaction (PPI) network of core genes; C. Differentially expressed genes in HCC cells after 125I irradiation; D. Differential expression of AURKA between various tumor tissues and normal tissues; E. Overall survival (OS); F. Disease-free survival (DFS) |
3.AURKA敲低细胞模型的构建与验证：通过蛋白免疫印迹、RT-qPCR验证慢病毒对HUH7细胞AURKA的抑制效果，结果示于图 3。由图 3可见，与对照组相比，SH-AURKA#1和SH-AURKA#2组细胞的AURKA mRNA表达水平显著降低(t= 30.69、39.75，P＜0.05)，AURKA蛋白表达水平也显著降低(t= 16.93、37.66，P＜0.05)。其中，SH-AURKA#2敲低效率最高，后续实验选用该细胞株进行研究。
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注：1.NC-SH；2.SH-AURKA#1；3.SH-AURKA#2；a与NC-SH组相比，t = 30.69、39.75、16.93、37.66，P ＜0.05 图 3 AURKA敲低效率的验证 A. RT-qPCR检测AURKA mRNA表达；B. 蛋白免疫印迹检测AURKA蛋白表达 Figure 3 Validation of AURKA knockdown efficiency A. AURKA mRNA expression detected by RT-qPCR; B. AURKA protein expression detected by Western blot |
4.抑制AURKA降低HUH7细胞克隆形成能力：结果显示，对照组与SH-AURKA#2组克隆形成数分别为174±11.14和114±8.86，SH-AURKA#2组较对照组克隆形成能力显著降低(t = 7.29，P＜0.05)，提示抑制AURKA可有效削弱HCC细胞的增殖能力。
5.MLN8237抑制HUH7细胞AURKA蛋白表达：为探究MLN8237对AURKA的抑制作用，采用不同浓度MLN8237(0~1.2 μmol/L)处理HUH7细胞72 h。蛋白免疫印迹结果显示，随着MLN8237浓度升高，AURKA蛋白表达水平逐渐降低(F = 335.40，P＜0.05，图 4)。0.8 μmol/L MLN8237可有效抑制AURKA表达，后续实验选用该浓度进行处理。
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注：5个浓度间比较，F=335.40，P＜0.05；a与0 μmol/L相比，t = 14.40、30.13、44.74、47.21，P＜0.05 图 4 不同浓度MLN8237对AURKA蛋白表达的抑制作用 Figure 4 Effect of different MLN8237 concentration on AURKA protein expression |
6.MLN8237联合125I协同抑制HUH7细胞克隆形成：对照组、MLN8237组、125I组(6 Gy)、MLN8237 + 125I组克隆形成数分别为207±13.5、156±9.9、75±7.6、8±4.0，与对照组相比，MLN8237组和125I组明显下降(t= 5.32、11.82，P＜0.05)；与125I组相比，MLN8237 + 125I组中的细胞增殖能力明显下降(t = 13.58，P ＜0.05)。
7.抑制AURKA增强125I诱导的DNA双链断裂：免疫荧光结果示于图 5，125I组γ-H2AX焦点平均数量为17.2 ± 4.63，MLN8237 + 125I组为37.0 ± 9.71，较125I组焦点数显著增多(t = 5.76，P ＜0.05)；蛋白免疫印迹实验结果同样显示，在联合处理组中γ-H2AX的蛋白表达水平显著高于 125I单独处理组(t = 16.26，P ＜0.05)。上述结果表明，抑制AURKA可加剧125I诱导的DNA损伤。
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注：1.对照组；2.MLN8237组；3.125I组；4.MLN8237 + 125I组；a与对照组相比，t= 7.94 ~ 21.00，P ＜0.05; b与125I组相比，t= 5.76、16.26，P < 0.05 图 5 MLN8237增强125I粒子诱导的DNA损伤 ×40 A. 免疫荧光检测各组HUH7细胞γ-H2AX焦点形成；B. 蛋白免疫印迹检测各组HUH7细胞γ-H2AX蛋白表达 Figure 5 MLN8237 enhances 125I seed-induced DNA damage ×40 A. γ-H2AX foci formation in HUH7 cells from each group detected by immunofluorescence; B. γ-H2AX protein expression in HUH7 cells from each group detected by Western blot |
8.抑制AURKA促进 125I粒子诱导的有丝分裂灾难：结果显示，与NC-SH + 125I组相比，SH-AURKA + 125I组有丝分裂灾难发生率显著升高(t = 7.76，P＜0.05，图 6A)。同样，与125I组相比，MLN8237 + 125I组有丝分裂灾难发生率亦显著升高(t = 10.39，P＜0.05，图 6B)。上述结果表明，抑制AURKA可放大125I诱导的有丝分裂灾难。
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注：1.NC-SH + 125I组；2.SH-AURKA + 125I组；3.125I组；4.MLN8237 + 125I组；a与NC-SH + 125I组相比, t= 7.76，P ＜0.05；b与 125I组相比，t= 10.39，P ＜0.05；白色箭头指示发生有丝分裂灾难的细胞 图 6 抑制AURKA对HUH7细胞有丝分裂灾难发生率的影响 A. AURKA敲低联合125I照射组有丝分裂灾难发生率，DAPI+a-tubulin×40；B. MLN8237+125I照射组有丝分裂灾难发生率 Figure 6 Effect of AURKA inhibition on the incidence of mitotic catastrophe in HUH7 cells ×40 A. Incidence of mitotic catastrophe in AURKA knockdown combined with 125I irradiation group; B. Incidence of mitotic catastrophe in MLN8237 combined with 125I irradiation group |
9.MLN8237联合125I粒子提高HCC细胞凋亡率：以往有研究认为有丝分裂灾难是细胞凋亡的前体状态[16]，通过流式细胞术进一步探究MLN8237对HUH7细胞凋亡率的影响。结果显示，MLN8237 + 125I组细胞凋亡率显著高于125I组(t = 6.27，P＜0.05，图 7)，提示抑制AURKA可能通过促进有丝分裂灾难，增强125I粒子辐射诱导的HCC细胞凋亡。
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注：1.对照组；2.MLN8237；3.125I组；4.MLN8237 + 125I组；a与对照组相比, t= 7.40、24.02，P ＜0.05；b与 125I组相比，t= 6.27，P ＜0.05； 图 7 MLN8237与125I联合作用对HCC细胞凋亡的调控 Figure 7 Regulation of apoptosis in HCC cells by MLN8237 and 125I combination |
讨论
近年来，125I放射性粒子在多种实体肿瘤治疗中展现出良好应用前景[17]，然而，单纯应用125I粒子治疗HCC的疗效并不理想。125I粒子可通过激活内源性凋亡通路或诱导保护性自噬调控肿瘤细胞存活，Zhuang等[18]的研究显示，结肠癌细胞CL187在接受10 Gy以上剂量照射时可出现明显凋亡抵抗；王琛禹等[19]亦在肝癌Huh7、Hep3B细胞中发现，125I粒子可诱导保护性自噬，进而削弱其杀伤效应。因此，寻找有效靶点联合放疗以克服放射抵抗、提升疗效，仍是肝癌近距离治疗的关键问题。AURKA作为调控有丝分裂核心进程的关键激酶，其异常高表达可引发染色体分离异常、基因组不稳定，并抑制抑癌蛋白P53功能，在肝癌中已被证实具备潜在靶向价值[20]；但其在125I粒子植入治疗中的作用及调控机制尚未阐明。
有丝分裂灾难是细胞应对辐射诱导DNA损伤的重要死亡方式，可通过清除染色体异常细胞，避免遗传损伤传递，其调控异常与放射抵抗密切相关[21]。本研究证实，单纯125I粒子辐照即可诱导肝癌细胞发生有丝分裂灾难与异常分裂，这一发现补充了125I粒子杀伤肝癌细胞的分子机制，与既往外照射诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难的研究相互印证[22]，同时凸显了近距离放疗独特的生物学效应。进一步研究显示，敲低AURKA或应用特异性抑制剂MLN8237，可通过上调γ-H2AX表达加剧DNA“损伤”，显著放大125I粒子诱导的有丝分裂灾难，最终提高细胞凋亡率。该机制突破了传统直接增强DNA损伤的放射增敏认知，明确有丝分裂灾难调控是125I粒子放射增敏的关键路径，与向远芳等[23]提出靶向DNA损伤应答的关键分子的思路一致；且本研究以内照射模型为基础，更贴近临床粒子植入场景，为该增敏策略提供了新的实验支撑。
靶向药物联合放疗是克服放射抵抗的重要策略。MLN8237作为AURKA特异性抑制剂，已在多项肿瘤临床试验中展现良好的安全性[24]，其可减轻化疗诱导肝脏不良反应的特点[25]，更契合肝癌患者的治疗需求。一项在乳腺癌中的研究表明，MLN8237可以增加肿瘤细胞的凋亡水平[26]。本研究中，MLN8237联合125I粒子可有效绕过P53突变介导的凋亡抵抗[27]，这一优势显著拓展了联合方案的临床适用范围，对晚期肝癌尤其具有潜在转化价值。与部分靶向药物依赖肿瘤特定基因型的局限不同[28]，AURKA抑制直接干扰有丝分裂核心进程，为广谱提升肝癌125I粒子放疗效果提供了可能；但本研究尚未明确AURKA表达水平与联合治疗疗效的量化关联，临床转化仍需结合患者分子特征进行获益人群筛选。
本研究尚存在若干局限性：仅在HUH7肝癌细胞中完成体外验证，未纳入不同分化程度、基因型及临床常见突变背景的细胞模型(如TP53和CTNNB1突变)，难以完全覆盖肝癌高度异质性；缺乏荷瘤动物体内实验，联合方案的体内抑瘤效果、系统安全性及药代动力学特征尚未明确；未深入解析AURKA与纺锤体组装检查点关键分子(如CDC20和BIRC5)的相互作用，其调控有丝分裂灾难的下游网络仍需进一步完善。尽管存在上述局限，本研究选用细胞均为肝癌领域常用经典细胞系，核心结论具备可靠性与参考价值。
综上，本研究明确125I粒子可诱导肝癌细胞发生有丝分裂灾难，证实抑制AURKA可通过放大该效应增强肝癌细胞辐射敏感性，为优化肝癌近距离放疗策略提供了新的理论依据与潜在靶点。未来可扩大细胞系覆盖范围并引入临床原代肝癌细胞，通过体内实验系统验证联合治疗的疗效与安全性；同时深入解析AURKA调控有丝分裂灾难的分子网络，并结合临床样本明确AURKA的疗效预测与预后价值，最终推动该联合策略从基础研究走向临床转化，为肝癌患者提供更精准、有效的个体化治疗方案。
利益冲突 无
作者贡献声明 吴治州负责论文撰写和实验操作；王琛禹、肖云华、熊俊儒、邓良余、李良山、何闯负责实验数据处理；黄学全指导研究设计和论文修改
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