头颈部肿瘤(head and neck cancer, HNC)是全球第6大恶性肿瘤，约占全球恶性肿瘤的10%^[1]。主要包括口腔、喉及下咽等多个解剖亚区，解剖结构复杂，根治性切除术常致组织大面积缺损，既导致外观畸形，还可能会损害发音、吞咽及呼吸等关键生理功能，严重影响患者生活质量。皮瓣重建术是HNC术后修复的重要手段^[2]，其主要作用包括覆盖和保护重要结构(如颈动脉)、恢复空腔器官的连续性和容积，以及为术后辅助放疗提供良好血供的组织床^[3-4]。

同时，大量临床实践证实，对于存在高危复发因素的HNC患者，术后辅助放疗可使其局部复发率降低35%~50%，5年总体生存率提高50%~70%^[5-6]。据统计，约50%的皮瓣重建术后患者需接受辅助放疗^[7]，而皮瓣接受辅助放疗所引起的皮瓣萎缩、坏死和功能障碍等风险和问题仍严重困扰着临床医生。目前，国内外关于此类问题的相关资料较少，放疗后皮瓣受损率为8%~70%^[8-17]。因此，本文就HNC皮瓣重建术后放疗的现有文献进行综述，为该问题的临床决策提供参考。

一、皮瓣类型及其放疗耐受性

皮瓣是具有自体血液供应系统和皮肤的组织块，主要用于伤口修复、功能重建和美容手术^[18]。当HNC过大，影响患者的外观以及咀嚼和吞咽等功能时，通常建议使用皮瓣进行重建手术。这些皮瓣从患者供体部位采集，然后移植到肿瘤床，以填补切除肿瘤后的缺损部位^[3-4]。HNC术后常用皮瓣类型及其特点列于表 1。值得注意的是，不同皮瓣对放疗的耐受性存在差异，这对放疗计划的制定有着极为重要的意义(表 1)。

二、术后放疗对皮瓣重建的影响机制

手术方式和皮瓣类型的不同会直接影响皮瓣本身的血运和淋巴循环，可导致局部组织慢性缺血、水肿、坏死等。Knitschke等^[23]的一项单中心回顾性研究显示，HNC的患者在接受腓骨游离皮瓣重建术后，有20%的患者在术后1周内均出现了不同程度的皮瓣坏死。van Rooij等^[24]的Meta分析表明，HNC患者在接受皮瓣重建手术后通常会导致口腔功能(如咀嚼、吞咽、讲话和张口)显著下降。且该研究还发现，与接受游离皮瓣重建的患者相比，接受胸大肌带蒂皮瓣重建的患者通常情绪评分较差。Nepomuceno等^[25]的研究发现，在HNC术后接受皮瓣重建的28例患者中，出现水肿、唾液瘘、血栓形成、皮瓣坏死和供区裂开的概率分别为10.7%、7.2%、7.2%、3.6%和3.6%。近年来，有研究认为术后放疗可能会加重这些不良反应^[26]，包括近期反应(水肿、血栓形成、坏死等)和远期反应(萎缩、纤维化、瘢痕挛缩等)。近期反应发生的主要机制是通过影响内皮细胞功能，导致血管生物学的变化和血管功能的损害，进而引发内皮细胞受损和炎症反应^[27]。研究显示，内皮细胞释放的一氧化氮(NO)可以松弛血管平滑肌并抑制血小板聚集。放疗所造成的内皮细胞功能障碍会抑制NO的产生，从而导致受照射的微血管出现血栓，进而引发放疗后微循环障碍，最终影响伤口愈合^[28]。此外，还有研究表明，放疗会抑制内皮细胞和成纤维细胞的增殖，减少Ⅰ型胶原蛋白的形成，阻碍伤口收缩。由于受照射后的内皮细胞DNA突变和凋亡风险增加，从而导致内皮细胞的修复过程受阻^[29]。远期反应的主要机制是放疗所产生的离子可直接诱导DNA损伤并产生活性氧，使皮肤和内皮细胞中的受损细胞释放转化生长因子β，从而刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞分泌过量的细胞外基质蛋白，导致组织硬度和厚度增加，进而引发照射部位出现放疗纤维化^[30]。放疗纤维化一旦出现，瘢痕挛缩和色素沉积往往不可避免^[31]。因此，HNC术后重建皮瓣的患者在接受放疗后，可能会导致皮瓣血管及周围组织出现血栓形成、血管化减少、血管直径减小、纤维化加剧、瘢痕挛缩加重和色素沉着增多等，从而影响患者的吞咽和咀嚼等功能。

Ang等^[32]和Langendijk等^[33]提出接受皮瓣重建术治疗的HNC患者需根据是否存在复发病理风险因素进行术后放疗。这些风险因素主要包括手术切缘阳性、被膜侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、晚期T分期(pT_3-4)和N分期(N_2-3)、累及淋巴结的Ⅳ~Ⅴ区、转移性淋巴结和颈清扫标本的个数。此外，Fan等^[34]认为对于淋巴结阳性、病理T分期较晚(pT_3-4)且无被膜侵犯的中危患者，也可考虑进行术后放疗。

在进行术后放疗时如何保护皮瓣并将皮瓣的愈合情况和术后放疗联系起来，存在相当大的知识空白^{[8, 35-37]}。目前，HNC术后重建皮瓣的患者约占60%，术后复发仅有少数报道，且大多数发生在皮瓣边缘，而不是发生在皮瓣内。因此，有研究认为，皮瓣重建术后进行放疗对于通过控制边缘复发，为皮瓣提供长期无瘤环境有一定效果^[38]。

三、术后放疗对皮瓣并发症的影响

1. 放射性萎缩：放射性萎缩是HNC患者皮瓣重建术后放疗的常见并发症，其是指由于放疗所引起的组织或器官体积缩小和功能损伤现象，通常发生在高剂量照射区域，常见于放疗后的半年内。其病理机制主要包括微血管内皮损伤导致的组织灌注不足和正常组织细胞DNA损伤引发的增殖抑制，以及细胞外基质异常沉积导致的间质纤维化和神经末梢退行性改变所致的神经调控障碍^[39]。这些变化主要导致受照射部位的组织变薄、硬化、萎缩以及功能减退或丧失。

近年来，有部分国外研究表明，术后放疗可能会导致皮瓣体积进行性缩小。例如，Bokhari和Wang^[40]的前瞻性队列研究显示，HNC患者皮瓣重建术后进行放疗的平均皮瓣体积损失为34%。其中，术后放疗的患者为39%，而非术后放疗患者为31%。值得注意的是，不同皮瓣类型对放射线的耐受性存在显著差异。Cho等^[19]的一项对比研究表明，股前外侧游离皮瓣在放疗后24个月体积缩减率达25%，而胸大肌肌皮瓣仅缩小11%，这可能与肌皮瓣丰富的肌性组织储备及血供特性相关。

Tarsitano等^[20]的一项单中心回顾性研究进一步揭示了放疗时机与皮瓣萎缩程度的关联性。数据显示术后放疗组在重建12个月时皮瓣体积缩小达44.2%，而未放疗组仅19.8%。尽管现代显微外科技术可保障皮瓣初始血供，但Fujioka等^[22]通过组织病理学分析发现，放射性动脉内膜炎导致的管腔狭窄及毛细血管密度降低，仍是引发慢性缺血性萎缩的关键因素。因此，在进行皮瓣重建术后放疗时，应谨慎评估患者的皮瓣耐受情况，建议此类患者在进行放疗前采用CT灌注成像或增强磁共振评估移植皮瓣血管状态，并在放疗时通过多学科协作的精准医疗模式，针对每位患者制定个体化的放疗计划，以尽量减少对皮瓣萎缩的负面影响，最大限度的提升患者的生活质量。

2. 放射性纤维化：放射性纤维化是HNC患者皮瓣重建术后放疗常见的病理改变，其发生机制主要是细胞外基质过度沉积和纤维瘢痕形成，最终导致软组织皮瓣的弹性丧失、硬度增加以及功能受损等^[41]。2020年，法国头颈肿瘤放射治疗协作组联合全球头颈肿瘤联盟开展的跨国多中心研究揭示，接受HNC皮瓣重建术后放疗的患者中，有30%~70%会在治疗后1~3年内发生不同程度的纤维化^[36]。

Sakakibara等^[42]通过组织病理学分析发现，放疗后皮瓣组织的纤维化程度较其他组织高2.3~3.7倍，其特征性表现为真皮层胶原纤维交联密度增加，微血管密度降低，成纤维细胞α-SMA阳性率升高。这些病理改变与术后创面延迟愈合和二次手术风险增加存在显著相关性。因此，未来的研究亟需建立个体化放疗参数调控体系，重点构建放射性纤维化的精准防控策略，尽量降低放射性纤维化的发生率，以改善HNC皮瓣重建术后放疗患者的生活质量和生理功能。

3. 皮瓣坏死：皮瓣坏死是HNC皮瓣重建术后放疗的严重并发症，是指在皮瓣移植后，由于血液供应不足或其他原因，皮瓣内的细胞和组织死亡，导致移植部位出现坏死的现象。其病理生理机制涉及平滑肌密度改变、内皮细胞裂开、血管壁纤维化和结缔组织瘢痕形成等。放疗对移植皮瓣的影响具有剂量与时间双重依赖性，电离辐射引发的血管内皮细胞损伤可导致微血管基底膜增厚，同时使血管内皮生长因子表达量降低，进而造成皮瓣血流的灌注量下降，从而增加皮瓣坏死的风险^[43]。

Herle等^[44]和Schultze-Mosgau等^[45]报道了关于放疗剂量与皮瓣坏死之间的趋势。他们的研究表明，当累积放疗剂量超过60 Gy时，皮瓣坏死的风险呈现指数级上升。因此，他们建议皮瓣的照射剂量不应超过60 Gy。此外，Chang等^[14]研究显示，在HNC游离空肠瓣重建咽食管术后2个月内进行放疗，皮瓣坏死的发生率仅为4.5%。同时，Lee等^[17]的研究也发现，手术和放疗时间间隔≤6周的患者，皮瓣坏死的发生率更低。此外，近年来有研究表明同步化疗的加入可能进一步增加皮瓣坏死的风险^[6]。化疗药物(如顺铂)本身具有细胞毒性和血管不良反应，可能加剧放疗引起的微血管损伤、内皮功能障碍和组织修复抑制，从而增加皮瓣坏死、延迟愈合和纤维化的发生率^[46]。这提示在临床实践中需综合权衡同步化疗带来的生存获益与其潜在的增加皮瓣并发症风险。

因此，建议在对此类患者进行放疗时，严格限制皮瓣区放疗剂量，建立基于三维适形调强放疗的剂量梯度模型，确保皮瓣核心区剂量波动＜5%，术后放疗时间窗控制在6~8周以内，考虑同步化疗时需谨慎评估患者一般状况及皮瓣状态，可能会有效降低皮瓣坏死的风险。

四、放疗计划设计对皮瓣的影响

目前国内外关于HNC重建皮瓣术后放疗的靶区勾画和放疗剂量仅有少量报道^{[8, 35-36, 38]}，本文对此进行归纳总结。

1. 靶区勾画：Le Guevelou等^[35]的研究表明，皮瓣的存在显著影响HNC切除术后放疗的靶区定义。由于皮瓣主要用于修复缺损，因此国外放射肿瘤学专家普遍认为皮瓣本身通常不需要包括在临床靶体积(clinical target volume, CTV)内^[38]。此类患者的复发高危区主要在原始瘤床边缘、手术切缘附近及淋巴结区域，这提示在靶区勾画时必须基于详细的术前术后资料(包括影像、手术记录和病理报告等)和皮瓣标志物(如金属夹或缝线等)，避免在勾画过程中将整个皮瓣过度包含在CTV内(除非切缘阳性直接累及皮瓣)，以最大限度减少其受照剂量和并发症风险^{[8, 35-36]}。此外，临床医生需特别精确勾画皮瓣与术前影像及术中可见肿瘤组织的交界区域，此处既是潜在复发区也是并发症高发区。

2. 放疗剂量及放疗技术的选择：Rosenthal等^[47]的一项对关于HNC术后放疗的前瞻性研究显示，当放疗剂量>63 Gy时，患者5年总体生存率和局部区域控制率分别为32%和67%，有11.7%(15/128)的患者出现3级或4级不良反应(美国肿瘤放射治疗协作组晚期不良反应评分系统)。Gérard等^[8]的研究表明，在放疗剂量＜60 Gy时，患者总体生存率和局部区域控制率分别为55.6%和79.9%，有13%(7/54)的患者出现3级不良反应，无4级及以上不良反应。这两项研究表明，高剂量放疗不仅降低了患者的生存率和局部区域控制率，且未明显加重患者的不良反应发生率。因此，在进行放疗计划设计时，对皮瓣核心区域(尤其血管蒂)需实施严格的剂量限制，建议在肿瘤切缘阴性时可将放疗平均剂量控制在60 Gy以下，并严格限制高剂量热点(D_max)和高剂量体积(如V₆₀)。参考放疗器官限量国际指南(QUANTEC)原则及现有临床研究证据^{[42-43, 48]}，当因控制肿瘤复发需要不可避免的照射重建皮瓣时，建议在进行照射时设置以下剂量体积限制目标：平均剂量(D_mean)＜50~55 Gy，V₅₀＜50%，V₆₀＜30%，最大点剂量(D_max)＜60~65 Gy。当肿瘤切缘为阳性时，可适当提高皮瓣-原发肿瘤边缘照射剂量，通常为66~70 Gy，但在照射之前需严格评估患者身体状态和皮瓣存活情况。此外，对于因靶区勾画时不可避免地需要接受高剂量(如66 Gy)的“皮瓣-原发肿瘤”区域，需利用精准放疗技术优化剂量分布，避免剂量热点。在放疗技术层面，首选调强放射治疗或螺旋断层放射治疗技术，因其优越的剂量适形性可有效避开皮瓣核心区并保证靶区剂量；质子/重离子治疗理论上能进一步保护皮瓣但需更多的前瞻性研究来证实。

五、结论与展望

本文综述了HNC患者在接受皮瓣重建术后放疗对皮瓣质量和功能的影响，提示在现代放疗技术和严格把握术后放疗适应症的基础上，对于术后放疗时机和剂量选择、放疗与皮瓣重建的合理衔接、同步化疗的影响等仍需要进一步研究。未来的研究，尤其是质子和重离子的应用，可以进一步探讨放疗与皮瓣重建的最佳结合方案，特别是在不同类型皮瓣的效果差异以及靶区勾画、放疗剂量(特别是皮瓣剂量体积限制参数)、放疗计划设计、是否同步化疗对皮瓣并发症的具体影响。此外，还应通过强化多学科协作(MDT)来优化皮瓣重建手术和放疗联合治疗的策略。在术前规划阶段，外科、放射肿瘤科、影像科、内科(如肿瘤内科)及病理科医生应共同参与讨论。MDT团队应综合考虑肿瘤位置、手术预计切除范围、术后放疗指征、潜在放疗靶区及放疗剂量分布，共同选择最合适的皮瓣类型(如优先考虑血供丰富、肌性组织为主的皮瓣)、设计皮瓣位置及血管蒂走向(如尽量避开后续高剂量放疗区域)，为后续安全有效的放疗创造有利条件，从而最大程度减少放疗对皮瓣的负面影响，提高HNC患者术后的生活质量和治愈率。

利益冲突  所有作者均声明无利益冲突

作者贡献声明  魏凌飞负责文献搜集、整理和论文撰写；萨其拉、贾鑫宇和杨士铎参与文献搜集和整理；林宇指导论文修改