自1991年起，癌症的死亡率总体下降33%，死亡病例减少了380万，然而，前列腺癌、子宫癌的发病率却呈上升趋势^[1]。放疗在临床应用中作为根治性或姑息性疗法取得了显著的疗效。然而，接受盆腔、腹部或腹膜后恶性肿瘤放疗的患者，在治疗过程中，对周围正常器官和组织造成损伤是不可避免的。肠道是最为敏感的器官之一，放疗时必然会对射野内的肠道造成损伤。因此，放射性肠炎(radiation enteritis, RE)的防治已成为肿瘤放疗相关领域的重要研究方向。本文围绕RE的发病机制、肠道菌群在其中的作用、益生菌的防御潜力以及RE的当前治疗策略等方面，综述国内外相关研究进展，为进一步探索有效干预手段提供理论参考。

一、RE的临床特征与研究重要性

RE是指盆腔、腹腔或腹膜后恶性肿瘤的患者在接受放射治疗后，因肠道受到电离辐射而引起的炎症损伤反应。根据发病时间和临床表现，通常分为急性和慢性两种。急性RE通常发生在放疗期间或放疗后3个月内，典型的症状包括腹痛、腹泻、肛门剧烈不适、便血等，其症状通常在数周内会逐渐缓解^[2]。而慢性RE则具有渐进性，临床表现包括腹痛、吸收不良、腹泻、溃疡、恶病质、肠出血、梗阻，甚至穿孔，发病时间通常在放疗后9~14个月或更长时间后出现，最长可达30年^[3]。

既往研究结果表明，宫颈癌患者放疗后放射性肠炎的发生率为44%^[4]，有25%的前列腺癌患者在放疗后出现放射性肠炎的症状^[5]。在前列腺癌患者中，与三维适形放射治疗(3D-CRT)放疗相比，调强放射治疗(IMRT)放疗使2级以上胃肠道不良反应发生率从22%降至15.1%^[6]。在宫颈癌、前列腺癌和复发直肠癌的治疗中，碳离子放疗疗效较好，且肠道不良反应更少^[7]。因此，我们应当更加重视放疗后可能引发的RE，探索其机制、明确影响因素并建立有效的防治策略，对改善患者预后与提高患者生活质量具有重要意义。

二、RE发病机制

1. 危险因素

(1) 患者相关因素：患者既往患有炎症性肠病、慢性肾功能不全、心力衰竭、糖尿病及血管疾病可能诱发RE^[8]。Ma等^[9]的研究指出，在宫颈癌患者中，根治性放疗组与术后辅助放疗组相比，小肠接受20~40 Gy照射的体积明显减少，提示子宫切除术后脏器解剖移位可能影响小肠照射剂量分布以及腹膜粘连会导致小肠袢固定在放射野内。因此，患者的子宫切除病史可影响RE的发生风险。

(2) 放射治疗因素：包括辐射剂量、受照射肠道的体积(长度)、时间-剂量-分割参数以及是否联合使用化疗或生物疗法^[10]。郑敏等^[11]研究发现，在接受同步放化疗的宫颈癌患者中，急性RE的发生率按照放射治疗肿瘤学组(RTOG)/欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)下消化道急性不良反应分级评估，1级为29.4%，2级为62.8%，3~4级仅为7.8%。进一步研究发现，3~4级患者普遍期别较晚(Ⅲ~Ⅳ期)，靶区体积较大，导致直肠的D_max、D_{1 cm³}和D_{2 cm³}等关键剂量参数显著升高，从而增加了严重肠道损伤的风险。此外，照射总剂量与慢性RE的发生呈正相关，当4~6周的放射总剂量约45 Gy时，慢性RE的发病率会相对较低；当放射剂量提升到50 Gy或更高时，其发病率将显著升高至8%^[12]。

因此，在制定放射治疗计划时，临床医生应充分考虑患者的个体差异与基础疾病状况，优化靶区设计与剂量分布，最大程度减少肠道的高剂量照射区，以降低RE的风险。

2. 病理生理：RE是多种复杂病理生理过程相互作用的结果。正常情况下，肠隐窝内环境是无菌的，黏膜结构完整，而在电离辐射作用下，肠黏膜上皮细胞受到损伤，引发炎症反应及黏膜屏障破坏，导致隐窝脓肿的形成，进而使肠内容物渗透至黏膜固有层^[13]。辐射同时引起肠壁血管内皮损伤，诱导中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润，导致隐窝结构紊乱伴黏膜下层间质水肿。中性粒细胞进入固有层后产生并释放大量活性氧(ROS)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)，从而进一步加剧炎症反应^[14]。

慢性放射性肠损伤表现为黏膜层淋巴细胞和浆细胞浸润，黏膜下层血管内皮细胞肿胀和纤维蛋白性血栓形成。严重黏膜溃疡伴黏膜下水肿和致密炎性细胞浸润导致黏膜萎缩，黏膜下小动脉营养不良，血管壁胶原沉积，新生内膜增生，血管管径缩小。最终表现为肠壁纤维化和血管硬化^[13-16]。尽管上皮屏障可在一定程度上恢复，但肠功能损伤会导致吸收不良，功能障碍和转运异常，甚至引起肠腔狭窄、梗阻，严重者可并发瘘管形成，是潜在的危及生命的严重并发症之一。

3. 分子机制：RE的分子机制涉及一系列复杂的分子生物学过程与信号网络，包括DNA损伤—炎症反应—上皮屏障破坏—肠道菌群失衡等多个环节。

辐射的直接损伤和ROS的间接损伤：电离辐射可直接导致肠道细胞DNA链断裂，同时还会间接产生大量活性氧和羟自由基，进而导致氧化损伤^[16]。据报道，DNA损伤可激活P53和NF-κB等相关信号通路，通过这些通路介导细胞周期停滞、凋亡或衰老。

炎症反应激活：辐射刺激可以激活肠道内的巨噬细胞、T细胞等免疫细胞，导致促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β)的大量释放^[17]。

肠上皮屏障功能的破坏：电离辐射损伤肠道干细胞与杯状细胞，导致肠绒毛脱落、黏膜层变薄，肠上皮-黏膜屏障功能受损，进而造成肠道通透性增加、肠道内细菌易位，加剧炎症反应^[18]。

肠道菌群失衡：辐射导致肠道菌群结构发生改变，有害菌扩增及有益菌减少。菌群紊乱可通过激活Toll样受体等机制，放大促炎反应与宿主免疫失调，从而加重黏膜损伤^[19]。

肠道菌群的失衡是RE中的关键环节，且其与炎症反应及上皮屏障之间形成三者交织的致病闭环：一方面，辐射诱导的菌群易位可通过微生物相关分子模式(MAMPs)激活下游促炎通路；另一方面，炎症反应可加剧微生态失衡，形成恶性循环。炎症反应程度与腹泻、腹痛等症状严重程度相关，氧化应激水平影响肠道粘膜损伤修复速度，肠道菌群失调程度与RE的发生风险及病情进展呈正相关。此外，炎症急性期后进入损伤修复阶段，有研究表明，辐射后NF-κB从胞质移入胞核，调控多种促炎细胞因子，血管生成因子与生长因子基因的转录，参与肠黏膜损伤修复过程。相关生长因子，如转化生长因子β、胰岛素样生长因子及角质细胞生长因子等，能够借助多细胞协同作用，促进细胞增殖、血管生成、纤维化和再上皮化进程，限制损伤范围的扩大，进而促进组织修复^[20]。然而，当修复过程失衡或迁延时，则易发展为慢性纤维化状态，表现为肠上皮细胞增生受抑制、肠黏膜下小动脉受损与黏膜下层纤维化^[12]，肠纤维化是RE损伤修复后的最常见结果^[21]。

4. 肠道菌群对RE的影响

(1) 正常肠内微生物菌群：肠道微生物群与宿主保持着互利共生关系。在人体健康肠道内主要的微生物门类有厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和梭杆菌门。其中厚壁菌门和拟杆菌门占肠道微生物总数量的90%^[22]。这些共生菌在消化过程、营养物质吸收以及内分泌系统、神经系统和免疫系统的调控中起着关键作用^[23]。此外，流行病学研究提示炎症性肠病是肠道微生物与黏膜免疫系统之间相互作用的结果。

(2) 放射治疗后肠道菌群变化：接受盆腹腔放疗的患者肠道菌群组成与多样性发生改变。在放射性肠炎患者中，放线菌门和变形菌门的丰度增加(如大肠杆菌)，厚壁菌门和拟杆菌门的数量减少(如乳酸杆菌)。当肠道益生菌数量减少时，条件致病菌会繁殖占据主导地位，反过来抑制益生菌的生长，促进内毒素的释放，这种失衡会破坏肠上皮细胞间的紧密连接，从而削弱肠道上皮屏障功能，促进炎症因子(IL-1β和TNF-α等)表达，激活转录因子NF-κB等炎症信号通路，使肠道炎症反应加重，长期炎症会导致免疫调控异常，影响免疫细胞功能。正常有益菌可促进T细胞的激活，增加对病原体的识别及清除，而菌群失调可能导致免疫功能紊乱，影响机体免疫应答。而且放疗本身也会直接损伤免疫细胞，与菌群变化共同作用，加重免疫功能紊乱，形成恶性循环，加重放射性肠炎^[24-25]。上述改变提示，微生态的失衡不仅会加剧肠道的炎症反应，还可能通过影响肠道的免疫功能，使宿主更易受到病原菌的侵袭导致黏膜炎、腹泻和菌血症的发生。

三、RE的预防

1. 患者合理生活习惯及饮食管理：患者放疗期间进行适量运动，避免久坐或卧床。保持良好心态，避免焦虑、紧张等负面情绪。饮食选择低纤维、低脂肪、高蛋白、易消化、易吸收的食物并保持充足水分。增加富含维生素、矿物质和益生菌的食物摄入，必要时可使用营养补充剂^[26]。

2. 放疗技术的优化与新兴技术的探索：常规放疗在靶区勾画和剂量分布方面存在一定局限，难以兼顾肿瘤控制与正常组织保护。调强放疗的发展，可以对目标区域内的辐射强度进行灵活调控，实现对靶区剂量的优化分布并有效减少正常组织受照剂量。在近几年的临床研究结果提示：与常规剂量率(CONV)放疗相比，超高剂量率(FLASH)放疗引起的肠内微生物群变化较小，且在不影响肿瘤控制的前提下，更好地保护正常组织^[27]。Marnitz等^[28]对比了光子调强放疗、质子调强放疗、螺旋断层放疗和容积弧形放疗治疗局部晚期宫颈癌，研究显示，当所有放疗技术在剂量学上的覆盖范围、一致性和均匀性方面都是理想的前提下，质子调强放疗在周围正常组织保护方面具有显著优势，因此可以显著减少宫颈癌治疗的急性和晚期不良反应。重离子放疗因其高线性传能线密度(LET)特性，可在肿瘤组织内释放大量能量，对正常组织损伤极小，为RE的预防提供新思路^[29]。此外，近距离治疗在宫颈癌患者中的应用也不断优化。邹育林等^[30]比较了腔内联合组织间插植放疗(IC-ISBT)与传统三维后装腔内放疗(ICBT)，发现IC-ISBT能够在保证肿瘤辐射剂量的基础上有效降低直肠及膀胱的受照剂量，减少不良反应。因此，新型放疗模式与技术手段不断优化了肠道的辐射剂量，显示出在减轻RE方面的显著潜力。

3. 肠道保护措施：患者放疗前需排空直肠，放疗期间保持肛门周围皮肤清洁，便后用温水清洗，避免感染。也可应用药物预防，如使用肠道黏膜保护剂、益生菌、中药制剂及纳米材料和水凝胶防护。

氨磷汀作为经典的放射防护剂，可通过清除自由基来保护正常组织其在预防急性RE方面的效果已得到证实^[31]。此外，谷氨酰胺^[32]、奥曲肽^[33]、蒙脱石散^[34]等其他类药物在临床实践中亦被用于缓解RE的症状，具有一定的辅助防治作用。

益生菌作为调节肠道微生态、预防和缓解放射性肠损伤的重要手段，近年来引起广泛关注。早期研究表明，在12 Gy的单次全身照射剂量后使用益生菌菌株鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)可保护小鼠免受放射性肠损伤^[35]。除了LGG之外，植物乳杆菌和干酪乳杆菌可以减轻RE的症状并提高存活率^[36-37]。2019年的一项荟萃分析也进一步证实了益生菌在降低放疗相关性腹泻风险方面的有效性^[38]。因此，肠道菌群在健康和疾病中的重要性日益引起人们的关注，随着益生菌递送系统和微生态干预策略的发展，未来有望实现精准调控肠道微环境、提高干预效果。

研究发现，中药制剂对RE的预防及治疗具有多靶点和低毒性的特点，因此逐渐受到关注。如芍药苷^[39]、白藜芦醇^[40]、甘草酸^[41]等天然药物可以显著缓解放疗所致的消化道症状，减轻辐射诱导的肠道损伤，对RE具有一定的保护作用。但目前中药在RE中的应用主要处于动物实验和小样本临床观察阶段，尚缺乏大规模、多中心、随机对照试验支持，且其分子机制研究仍较为薄弱，未来亟须加强系统性基础与临床研究。

纳米放射防护剂和水凝胶防护作为近年来的研究热点，因高自由基清除能力和黏膜靶向能力，在放射性肠损伤防护中具有广阔前景。国内首个临床获批的碳纳米混悬注射液(CNSI)作为一种新型纳米放射防护剂，在辐射暴露前口服，可显著减轻放射引起的肠道损伤，并展现出良好的稳定性和安全性^[42]。Feng等^[43]的研究表明，CeO2^@HNTs^@DFP纳米制剂可有效抑制铁死亡从而缓解放射性结肠炎。口服载有干细胞的水凝胶微胶囊可有效改善特定菌属的失调状态^[44]。Liu等^[45]开发了一种简便有效的口服放射防护剂，乙酰半胱氨酸透明质酸盐(EGT^@HA)凝胶，该凝胶通过协同调节氧化应激、炎症和肠道菌群来预防放射性肠炎。尽管新型材料在靶向递送活性物质、清除活性氧等方面展现出一定潜力，但依旧面临生物安全性存疑、长期体内代谢路径不明、个体差异导致疗效波动、制备成本相对较高以及临床转化困难等问题。可以预见，随着研究的深入，此类材料将为未来RE的前瞻性预防开拓全新路径。

四、RE的治疗

依据《中国放射性直肠损伤多学科诊治中国专家共识(2021版)》^[46]、《放射性直肠损伤的预防与治疗临床实践指南》^[26]、《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018版)》^[47]、美国结直肠外科协会治疗《慢性放射性直肠炎临床实践指南》^[48]在放射性直肠炎的治疗策略中，医生和医疗团队应当充分考虑到疾病的自限性特征，强调治疗个体化与多学科协作原则。医生在评估患者病情时，需结合放疗史、临床表现、内镜检测结果及实验室检测指标综合判断病情严重程度。治疗的主要目的是在最大程度上缓解患者的躯体不适，提高患者的生活质量。针对患有RE的患者，应首先开展健康宣教活动，提升患者对疾病的认知；同时提供专业心理咨询，缓解患者因疾病产生的心理压力；并根据患者个体情况调整饮食结构，提高患者整体治疗效果。对于放射性直肠炎患者的治疗方式，可采用药物干预、保留灌肠治疗、局部治疗以及微生物治疗等。

1. 药物治疗

(1) 抗炎类药物：临床上用于治疗RE的抗炎类药物种类较多，常见抗炎药包括氨基水杨酸类药物^[49]、非甾体类消炎药(柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等)、类固醇类药物(泼尼松龙、倍他米松及氢化可的松)。有研究表明，柳氮磺胺吡啶、巴柳氮可有效降低腹泻发生率及严重程度。

(2) 抗生素类药物：放疗可导致肠道菌群易位、菌群种类比例失调以及肠道菌群异常增殖，对于出血性放射性肠炎合并细菌过度增殖时，可有效缓解便血、腹泻等症状^[22]。

(3) 止泻药：RE最常见的临床表现为腹泻，洛哌丁胺、蒙脱石散作为临床常用的止泻药物，联合地塞米松治疗急性放射性肠炎效果显著，可有效缓解黏膜损伤、减轻炎症反应^[50]。

(4) 抗氧化剂：电离辐射可导致大量氧自由基的产生，继而引起后续的细胞损伤。因此，能清除氧自由基的抗氧化剂如维生素A、维生素C、维生素E等也被用于治疗RE。

(5) 生长抑素：生长抑素可降低电离辐射对组织的破坏及炎症的发生，可减少肠道分泌，对难治性腹泻、肠瘘等症状有较好地控制作用。对于洛哌丁胺治疗无效的RE，皮下注射生长抑素类药物奥曲肽可能会起到更好的治疗效果^[51]。

2.保留灌肠治疗：通过局部保留灌肠使病变肠道充分接触灌肠药物起到治疗效果，如应用氨基水杨酸类药物^[49]、硫糖铝、类固醇激素、复方谷氨酰胺胶囊、多糖止血凝胶、透明质酸、复方灌肠制剂等。

3.局部治疗：如内镜下治疗(氢离子凝固术)^[52]、甲醛局部治疗^[53]、手术治疗^[54-55](针对由慢性放射性肠炎引发的肠管梗阻，腹腔镜手术能有效缩短切口长度并减少失血量，目前天河术作为直肠癌放疗后的功能保肛手术，取得良好的效果)

4.微生物治疗：如益生菌疗法^[56]、粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)^[57]。益生菌能促进肠道杯状细胞发育、增强肠隐窝细胞的增殖能力、恢复肠道菌群的多样性、对肠道上皮组织起到保护作用。FMT是从健康的供体中提取具有正常生理功能的微生物群，然后将其移植至患者的消化道内，帮助患者重新构建新的肠道微生态平衡。相关研究表明，FMT有助于改善慢性RE相关症状，但由于个体差异影响，FMT治疗效果存在显著差异，部分患者可能对移植菌群不敏感，出现治疗无应答现象，且单次治疗效果通常难以长期维持，可能需要多次重复移植才能达到稳定效果。对于病情严重、肠道结构已发生不可逆改变的患者，FMT难以完全逆转肠道组织损伤，仅能在一定程度上缓解临床症状。此外，FMT在操作过程中存在感染风险，以及长期应用可能产生的潜在不良反应等问题，仍需进一步评估和规范。总之，RE的治疗应以多学科协作和综合干预为核心，在缓解症状和控制病情的同时，也需重视患者的全身支持治疗与心理干预治疗，最大限度改善患者的生活质量。

五、小结与展望

随着肿瘤综合治疗水平的不断进步，癌症患者生存率有明显提升。但RE是腹盆部恶性肿瘤放疗常见的不良反应，会长期影响患者的生活质量。尽管先进放疗技术的应用以及益生菌或辐射防护剂等干预手段在一定程度上降低肠道严重损伤，但轻中度RE仍较为常见，防治体系尚不完善。目前，RE的预防与治疗措施，大多还是依靠经验性用药与对症缓解的方式，缺乏靶向性强、作用机制明确的干预手段。后续的研究应聚焦于：一是深入解析放射性肠损伤中免疫、代谢、菌群、上皮再生等关键通路的作用原理；二是推动益生菌递送系统、天然活性物质、纳米水凝胶等新型干预技术向临床应用转化；三是完善规范化治疗体系，建立循证依据充足的个体化诊疗路径，提高治疗的有效性和安全性。四是通过深度整合多组学数据并借助AI进行分析，将AI技术用于放疗剂量优化和发病风险预测，有望实现放射性肠炎的早期精准预判与个性化治疗。相信随着对RE发病机制和干预靶点的研究不断深入，其防治能力也会将持续提高，进而更好地优化腹盆部肿瘤患者的综合治疗效果，改善患者的远期生活质量。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘立婷和杨思琦负责文献检索及论文撰写；夏静琪、刘冬梅和阮颖文协助论文修改；白彦灵和杨姗姗指导论文修改