放射治疗在癌症治疗中占据着重要的地位，而放疗计划的质量很大程度上影响着治疗效果的好坏。放疗计划的优化是一个大型多目标优化问题，优化对象是所有的剂量通量图，约束条件为针对计划靶区(planning target volume, PTV)和危及器官(organs at risk, OAR)的剂量要求。传统优化算法将问题转化为单目标优化进行处理，当计划剂量学参数不够理想时需要重新优化。通过引入多目标优化算法生成位于帕累托面上的一系列解，在满足帕累托最优条件的同时，提供大量计划供选择，免去重新优化的时间，从而使计划构建的质量和效率得以提升。然而在帕累托解集中导航并选择计划时，常规多目标优化算法基于单次偏好表达仅输出一个结果。

本研究提出将进化算法和后验多目标优化算法结合，在保留多目标优化算法提升计划质量和效率的优点的同时，借助进化算法探索帕累托面，基于简单的偏好表达探索到一系列在帕累托面上的最优计划，并通过同时显示这些计划来直观地探明剂量参数在当前条件下可以达到的范围，以提高多目标优化在临床治疗中的实用价值。

材料与方法

1. 病例选择：本研究回顾性地纳入四川大学华西医院2024年6月到8月，以及2025年2月到3月收治的15例前列腺癌患者。PTV均包括前列腺(PTV1)和淋巴结引流区(PTV2)，剂量采用同步照射剂量调制方式递送，分次数为28次。选取病例中，11例处方剂量为63 Gy(PTV1)和50.4 Gy(PTV2)，2例为70 Gy(PTV1)和50.4 Gy(PTV2)，1例为67.2 Gy(PTV1)和50.4 Gy(PTV2)，1例为60 Gy(PTV1)和45 Gy(PTV2)，分次数为20次。采用本研究新开发的多目标进化优化算法进行计划优化，关键危及器官包括直肠、膀胱和小肠。剂量约束的设置参考美国放射治疗肿瘤协作组提出的剂量学指标RTOG 0126/0534^[1-2]。

2. 锚点计划的获取与进化算法的构建

(1) 通过基于梯度方法的多目标优化获取锚点计划：根据物理师给出的数个关于靶区和危及器官的约束条件，多目标优化算法通过梯度方法获得近似的帕累托面。梯度方法计算每个体素剂量的梯度，获得所属感兴趣区域(region of interest, ROI)的约束函数的梯度。通过梯度下降的操作，将该目标函数最小化，找到对应的位于帕累托面上的最小值点。使该目标函数达到极小值的向量组合将被记录为锚点计划或理想点。

放疗计划的多目标优化可以描述为一个最小化问题：

$ \min \{f(D x) \mid x \geqslant 0, f(D x) \leqslant b\} $

(1)

式中，向量x为一个解；Dx为这个解对应的剂量分布矩阵；函数f对应给出的约束条件，例如最高剂量，f(Dx)为当前剂量分布下这部分ROI的约束函数值；b为给出的具体约束值，也是排除不符合条件的计划的一个指标。通过最小化问题获取的解被组成矩阵X，即后续将会用到的锚点计划解集。锚点计划的构建是后续帕累托面的近似，以及帕累托导航与调整的基础。

由于约束条件的函数都为凸函数，可以认为放疗计划的多目标优化问题是一个凸优化问题。将通过(1)式的多目标最小化问题获得的锚点计划线性组合，并使各个锚点计划的权重之和为1，能够获得近似位于帕累托面上的解^[3]，使用权重向量w来对矩阵X进行加权：

$ \sum\limits_{l=1}^m w_l x^{(l)}=X w $

(2)

式中，$ \sum\limits_{l=1}^m w_l=1, \quad w \geqslant 0$，因此，式(1)所描述的最小化问题可以表述为：

$ \begin{gathered} \min \left\{f_i(D X w) \mid f(D X w) \leqslant b, \quad \sum\limits_{l=1}^m w_l=1, \quad w \geqslant 0\right\}, \\ i=1, \cdots, k \end{gathered} $

(3)

式中，w_l为第l个计划在线性组合中的权重。式(3)即为接下来的进化算法所要处理的多目标进化问题。

(2) 利用进化算法探索帕累托解集：本研究在进化优化步骤中使用多目标进化算法NSGA-Ⅲ，基于式(3)中的权重和，随机初始化各个锚点的权重w数次以形成最初的种群，即一系列在计划优化的解空间中位于帕累托面上的个体，它们都是潜在的解。由于放疗计划多目标优化的解空间是一个高维空间，算法还将生成一系列参考点用于在后续步骤中指导解的选择，保证解的多样性。此后，对该种群中的个体进行一系列选择、交叉与变异等操作，经由此前的种群生成大量新的个体。最后，在对所有个体的适应度评估阶段，算法通过非支配排序和参考点关联机制筛选出在多个目标前提下表现较好的个体。非支配排序的依据是各个约束条件，以及由它们聚合而成的对种群上下界的约束，在这个步骤中可以给予不同约束条件不同的权重。参考点关联机制则将个体分配至相距最近的参考点，并在每个参考点对应的小种群中选择部分个体作为子代，从而保证解多样化且在空间中均匀分布。在适应度评估后，较差的个体被筛除，迭代后的种群重新投入帕累托优化步骤进行交叉和变异，通过重复这个步骤进行下一代进化，以使种群向更优的方向移动。

图 1显示了算法基本流程。本研究对靶区设置了最大与最小剂量的硬约束，其余对靶区与危及器官的约束条件则设置为相同权重。锚点采样步骤使用(1)中介绍的梯度方法，获取一组锚点计划，并基于这些锚点计划的法向量，获得一个将所有约束条件列入考虑的特殊锚点计划：平衡解。该锚点计划的加入能够在一定程度上避免种群向过于极端的方向进化。最后，进化优化步骤则包括了初始化与生成参考点、实行优化与适应度评估，其具体操作已在前段中进行了阐述。图 2则展示了将锚点采样与进化优化步骤具象化的简化示意图，在实际算法中，这些步骤发生在更高维的空间。

进化流程中的评判标准设置为物理师给出的各个约束条件，它们在这个后验方法中具有相同的权重，并一同参与非支配排序的步骤，筛选出下一代进化种群。

3. 剂量学参数分析：调用matRad工具包统计了进化优化种群的剂量学参数^[4]：靶区D_95%和D_2%；OAR的D_max、D_mean、V₃₀、V₅₀、V₆₀。

为评估进化算法所得的计划种群的多样性，本研究计算了单个测试例进化所得种群中该剂量学参数的最大值和最小值之间的差值ΔD_95%、ΔD_2%、ΔD_max、ΔD_mean、ΔV₃₀、ΔV₅₀、ΔV₆₀，该差值的大小代表在当前给出的约束条件下，所得的具有合理性的种群的检索与调整范围。并分析了所有测试例中该差值的平均值、最大值与最小值以表征进化算法在帕累托面上的检索范围。

结果

1. 进化算法所得种群的靶区剂量学参数分布分析：图 3显示了15例测试例进化所得计划种群的靶区参数，将每例测试例单次进化获得的种群纳入统计，分析了前列腺靶区PTV1的D_95%和D_2%与淋巴结靶区PTV2的D_95%。图 3的箱线图分别展示了15个种群的PTV1与PTV2的D_95%分布，纵轴为正处的计划意为D_95%≥处方剂量，纵轴为负意为低于处方剂量，纵轴单位为Gy。

(1) 剂量学参数值：在所有计划中，淋巴结靶区有76.0%的计划的D_95%高于处方剂量，前列腺靶区则为20.4%。前列腺靶区更难在考虑较多危及器官权重时覆盖完全，略微放开前列腺靶区可以获得更好的危及器官剂量。种群中D_95%＜处方剂量的个体牺牲了一部分靶区使OAR剂量更低，D_95%≥处方剂量的个体则更注重靶区条件。两者在临床计划设计中都具有合理性，需要物理师根据实际病例进行权衡。

(2) 种群中剂量学参数的覆盖范围：即种群中最大最小值之间的差值角度来分析，PTV1的15个种群的ΔD_95%平均差值为4.0 Gy。PTV2的ΔD_95%平均差值则为3.4 Gy。进化算法的种群具有一定的检索范围，并因病例而异。检索范围较小的种群在调整靶区参数时更加受限。

图 3展示了前列腺靶区PTV1的D_2%箱线图，图中纵轴为正处的计划意为最高剂量超过处方剂量的107%。在所有15个种群中，有39.3%的计划D_2%高于处方剂量的107%，以产生热点为代价获得更好的靶区覆盖。其中有4个种群的D_2%完全位于横轴之上，对它们的热点限制在计划过程中会相对更为困难。表征检索范围的差值ΔD_2%的平均值为1.2 Gy，帕累托面的探索对热点剂量的影响相对较小。

2. 进化算法所得种群在帕累托面上的危及器官剂量检索范围分析：表 1展示了全部测试例进化所得种群的ΔD_max、ΔD_mean、ΔV₃₀、ΔV₅₀、ΔV₆₀的平均值、最大值与最小值，用以展示通过进化算法探索帕累托面的检索范围大小。

表 1数据中的平均差值代表种群的平均涵盖范围，其中膀胱与直肠的ΔD_max的均值为2~4 Gy，ΔD_mean则在11 Gy左右，同时这二者的ΔV₃₀与ΔV₅₀均值在21%~34%之间，即计划种群在低剂量部分有较大的检索和调整范围，平均剂量的降低容易实现，但最大剂量相比之下更难调整。小肠的ΔV₃₀与ΔV₅₀均值大约8%，ΔD_mean相比于膀胱和直肠更低，ΔD_max则更高，小肠的低剂量部分在本就较低的基础上更难继续下压，最高剂量则更为易于调节。

部分测试例的处方剂量和其余测试例不同，其中测试例2(前列腺靶区处方剂量67.2 Gy)仅直肠和膀胱的V₅₀与淋巴结靶区D_95%检索范围大于平均水平；在测试例4和10(前列腺靶区处方剂量70 Gy)中，仅测试例10的三个OAR的V₅₀与V₆₀检索范围大于平均值；测试例12(靶区处方剂量60、45 Gy)仅两个靶区的D_95%检索范围更大，其余所有剂量学参数都与常规处方剂量的测试例无明显区别。可以认为不同处方剂量基本不会对算法性能产生影响。

在最大差值对应的测试例中，算法能够在更大的范围内检索到一系列相对合理的计划，供物理师选择。而对应最小差值的种群意味着部分计划在进化过程中仍然存在困于局部最优的问题，在图 4中靠近横轴分布的点展示了这一点。

3. 进化算法探索帕累托解集结果简析——以测试例9为例

(1) 剂量学参数检索范围分析：借助进化算法探索帕累托面所得的种群即为大量可行的计划。图 5展示了其中一例测试例(测试例9)的输出结果，图 6则借助箱线图展示了解集中相关剂量学参数的检索范围与分布。

图 5对进化算法在帕累托面上检索到的种群进行了直观显示，种群中个体计划的剂量学参数数值及分布如图 6所示。图 6A中种群的膀胱、直肠与小肠的ΔD_max分别为2.8、2.2、4.7 Gy，数据总体较为集中；ΔD_mean分别为8.1、9.5、7.9 Gy，在检索范围内分布较为均匀。图 6B中PTV1 V_plan有81%的计划位于95%以上，PTV2 V_plan则有91%的计划位于90%~95%之间，该计划的前列腺靶区约束条件较难满足。表征危及器官剂量检索范围的ΔV₃₀、ΔV₅₀分别为：膀胱15%、19%；直肠27%、24%；小肠25%、12%，计划较为均匀地分布在检索范围的区间内。

(2) 与传统多目标优化计划的对比分析：将测试例9进化所得种群与传统多目标优化算法所得计划进行剂量学参数的对比分析。其中，传统多目标优化的计划构建使用Raystation的多目标优化模块，以直肠、膀胱、小肠尽可能低的平均剂量作为偏好表达的依据，即在滑块调整时分别将3个OAR的平均剂量调至最低并锁定，同时使对应OAR的其余剂量学参数(最高剂量，V₃₀，V₅₀，V₆₀)对应滑块调至最低，由此构建了3个参考计划，记为MCO_直肠、MCO_膀胱、MCO_小肠。进化算法及传统多目标优化算法的流程图显示在图 7中，表 2则显示了两种算法所得结果的具体的剂量学参数对比。

表 2中显示，参考计划的绝大部分剂量学参数都在种群的上下界之间(与种群上界的差值为负，且与下界的差值为正)，即进化算法的检索范围内，种群的覆盖范围能够基本包含经由传统多目标算法输出的解。

而其中被设置为最高优先级的对应OAR，其对应剂量学参数相比于结果种群，部分能够达到低于种群下界的水平，例如MCO_膀胱，膀胱的五项剂量学参数均低于种群下界，即传统多目标算法在偏好设置极端时，可以在对应的OAR上获得剂量学参数优于种群的解。同时，该OAR剂量的下降带来了其余OAR剂量的上升，例如MCO_膀胱的五个关于直肠的剂量学参数，其中有3个超出了种群上界，即获得了一个比种群解更极端的解。因此在单个OAR层面，进化算法所得种群的剂量学参数略微劣于传统多目标优化算法，而在整体剂量学参数控制方面，进化算法更倾向于考虑到所有OAR的各个约束条件。

此外，进化算法相比于传统多目标优化算法，由于流程上的不同，能够借助整个进化种群，直观显示全部结果的剂量学参数范围，并提供更平滑的剂量调整。

讨论

本研究创新性地将进化算法与基于梯度方法的后验多目标优化算法相结合，参考Monz等^[3]的后验多目标算法中生成锚点计划的方法，用进化算法探索帕累托面。在帕累托导航步骤借助进化算法进行偏好表达，同时获得一系列彼此之间有差异的计划，实现了合理性检测与多样化输出，克服了传统多目标优化算法基于单次偏好表达只输出一个结果的不足。所提出的方法在保留后验多目标优化高质量与高效率优点的基础上，直观地显示各个ROI可以达到的合理剂量学参数，并提供帕累托面上的最优计划组供物理师参考和选择。

放疗计划的多目标优化是计划优化算法中一个较为热门的研究方向。其优点在于多目标优化所得的位于帕累托面上的一系列解，它们均满足一个目标函数的优化必然导致至少一个其余目标函数的劣化，即不存在所有目标函数都比当前解更优的点。一个完善计划应当是帕累托最优的，这保证了多目标优化所得的计划的质量。其次，先验多目标优化算法在自动计划方面有丰富的应用^[5-6]，而本研究基于后验多目标进化优化算法，它能够提供物理师和算法交互的渠道，在帕累托导航时即时调整并直接输出，无需重新优化^[7-10]，在保证质量的同时提高计划效率。

传统多目标优化的流程包括帕累托面的获取与近似，在获取帕累托面后，物理师通过拖动滑块调整约束条件，设定该条件的期望满足程度，随后算法在已经生成的锚点计划的基础上，探索它们的线性组合。在计划者和算法的互动中，包含选择与限制两个主要方向^[3]。前者对应上述的偏好表达，后者则排除不够符合要求的计划。传统IMRT多目标优化流程中的导航主要使用多目标交互放疗导航器(multicriteria interactive radiotherapy assistant，MIRA)^[11]，能够导航到帕累托面上的任意计划，Pascoletti-Serafini方法^[12]常被用于处理这个凸极小化问题并寻找合适的解。用于帕累托面准确近似的三明治算法以及一系列用于度量近似准确度的指标被提出以评估算法精度和确保优化结果质量^[13]。而在传统多目标优化算法中，一个危及器官的平均剂量基于偏好表达，结果剂量指标可以相差数倍，该过程中其他感兴趣区域的剂量学参数则不会被列入考虑。本研究提出的算法中所参考的通过多目标线性规划检索整个帕累托面上可行的解并输出，是一种标准的后验方法，调整滑块即为一种在帕累托面生成之后进行的偏好表达。Monz等^[3]证明了这些线性组合能够涵盖整个帕累托面，并尝试对线性规划所得的结果进行限制，使拖动滑块后其他ROI的剂量学参数变化尽可能小。

然而，传统多目标优化方法仍然不存在一个整体的判断合理性的机制。本研究对多目标线性规划部分进行改进，使用进化算法，根据物理师给出的约束条件对种群进行迭代，替代了传统算法中选择与限制的步骤。进化算法所产生的解集经过了种群迭代得到，总体参数处于较好的水平，筛除了剂量学参数极端的解。通过一次进化，可以得到帕累托面上且剂量学参数较为合理的一系列计划，并可以直观显示各个感兴趣区域的合理的剂量学参数范围。将帕累托面上检索得到的计划组的DVH曲线同时绘制，并确保这些计划都具有一定的合理性，不出现极端指标，在计划优化时更具参考价值，基于简单的排序筛选就可以便利地从结果种群中选择合适的解输出。

在较早的将进化算法用于放疗计划优化流程的研究中，研究者的主要做法是将进化算法用于计划优化，进行的尝试包括基于先验的多目标进化优化开发IMRT计划优化算法，以及将逆向优化和多目标进化优化结合从而在传统单目标优化无法到达的区域中找到解，研究主要聚焦于进化算法在计划优化领域的优劣势探索^[14]。近年的进化算法研究更加侧重于将其与其他优化步骤或算法结合使用，将多目标进化算法和肿瘤细胞增殖扩散的数学模型及自定义变体算子等结合，目标是高质量、高效率和个性化的计划优化^[15]。基于结合进化算法改进计划优化步骤的研究思路，本研究首次将进化算法与基于梯度的后验多目标优化算法结合，将优化步骤拆解为两个部分，由后验多目标算法获得锚点计划并通过进化算法去除不合理的解，从而以优化时间少量增加(视计划复杂程度而位于2~4 min之间)为代价，为传统多目标优化方法提供了额外的功能性，即简单的合理性筛选以及帕累托最优计划组的同时输出，得到的计划组剂量学参数范围作为物理师的参考依据，并据此便利地在组中选择合适的计划。

在临床应用中，本方法延续了后验多目标优化算法的优点，帕累托最优结果种群确保了计划的质量，后验方法则简化了计划的审核与修改步骤，方便进行符合医生偏好的调整。在给出约束条件后，通过结果种群提供各ROI的剂量学参数参考范围，即一次性呈现出帕累托面上一组数百个符合临床要求的计划，方便物理师判断参数的合理性，避免耗时尝试难以达成或不合理的调整。在具有上述优点的同时，本方法在实际投入应用前仍然需要解决数个挑战。首先，优化算法常见的困在局部最优解问题在本方法中同样存在，算法的检索能力需要进一步提升。其次，算法对更多病种的适配性仍有待研究。

本文的目的是提出一个新的并且有潜力的探索多目标优化的帕累托面的方法即进化算法，因此重点展示了这个方法的检索范围与输出计划多样性。在未来的研究中，团队将继续探索进化算法所得计划与临床计划的剂量学差异，并尝试将更多病种纳入测试。

综上所述，多目标进化优化算法在探索放疗计划优化的帕累托面时，能输出合理且多样的帕累托最优计划组，提升了放疗计划构建的质量与效率。

利益冲突  无

作者贡献声明  李辰负责研究方案设计、编写程序、采集数据实施研究、分析数据及论文撰写；姚远参与研究方案设计、编写程序及修改论文；武永昶、罗然负责分析数据、图片绘制；胡俊杰、李光俊指导思路、论文审校；胡旺、全红、柏森指导实验设计