乳腺癌内乳淋巴结(internal mammary node, IMN)放疗关系到患者的生存获益与心肺毒性风险的平衡^[1-4]，其指征仍是临床争议的焦点。目前，乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是无创评估IMN转移及新辅助治疗反应的主要手段^[5-6]。借鉴腋窝淋巴结管理中“降阶梯”模式的成功经验^[7-8]，基于新辅助治疗响应的IMN风险分层治疗愈发受到关注。前期研究发现，新辅助治疗后基于MRI评估的内乳淋巴结临床完全缓解(internal mammary node clinical complete response, icCR)是预测IMN补量放疗疗效的有效生物标志物^[9]。这提示icCR患者或可安全豁免补量放疗，同时降低心肺毒性。

然而，并非所有患者均能于新辅助治疗后复查MRI。放疗前的模拟定位CT因软组织分辨率有限，在识别和评估内乳淋巴结残留病灶方面的敏感性与特异性均不及MRI ^[10-11]，导致内乳“降阶梯”放疗的人群筛选困难。尽管已有研究基于手术队列探索了内乳淋巴结病理完全缓解的预测因素^[12]，但受手术选择偏移及样本量限制，模型的普适性不足。相比之下，icCR已展现出作为局部放疗补量疗效预测标志物的临床价值，但尚缺乏量化的预测工具。本研究旨在构建并验证一个整合基线临床、病理特征与MRI影像学信息的列线图模型，在缺乏治疗后影像评估时辅助预测达到icCR的概率，为个体化IMN放疗提供决策依据。

1.临床资料：回顾性筛选了2018年至2024年于北京大学肿瘤医院诊治的女性乳腺癌患者。纳入标准：①病理确认的Ⅰ~Ⅲ期浸润性乳腺癌。②接受了至少4个周期的标准新辅助治疗。③接受了保乳术或乳房全切术。④接受了包含内乳淋巴引流区在内的术后放疗。⑤经基线MRI证实存在IMN转移，并于新辅助治疗结束后再次接受MRI评估以明确疗效。⑥临床、病理、影像及随访资料完整。排除标准：①男性乳腺癌。②初诊时即为Ⅳ期。③双侧乳腺癌、隐匿性乳腺癌或副乳癌。④病理类型为原位癌、淋巴瘤、叶状肿瘤等非乳腺浸润性癌。⑤既往有其他恶性肿瘤史或胸部放疗史。⑥未完成既定新辅助治疗、手术或术后放疗。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，方案已通过北京大学肿瘤医院伦理委员会的批准(2022YJZ100)，豁免受试者知情同意。

2. 影像学评估：所有患者均在开始新辅助治疗前及手术前4周内接受了乳腺MRI检查。IMN转移的诊断标准为：基线MRI上显示内乳淋巴结短径≥5 mm，并伴有可疑的形态学特征(如淋巴门结构消失、弥散加权成像呈高信号或表观弥散系数图呈低信号)^[13-16]。icCR定义为新辅助治疗后，先前所有阳性的IMN在MRI上完全消失。所有影像均由两名对临床结局不知情、具有五年以上专科临床经验的资深放疗科医生独立判读，任何分歧通过协商达成一致。

3. 治疗方案：95.2%的患者接受了含蒽环类和/或紫杉类药物的4~8个周期新辅助化疗。人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阳性患者均联合抗HER2靶向治疗，3.0%的三阴性乳腺癌患者接受了免疫治疗。部分激素受体(hormone receptor，HR)阳性/HER-2阴性患者接受了新辅助内分泌治疗，4.8%的患者仅接受了新辅助内分泌治疗。所有患者均接受术后辅助系统治疗，其中22.1%的患者接受了包括CDK4/6抑制剂、卡培他滨、抗HER-2抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂在内的辅助强化治疗。

所有患者均接受了根治性手术和标准术后放疗。临床靶区(clinical target volume, CTV)的勾画参考《中国乳腺癌放射治疗指南》^[17]，涵盖乳腺/胸壁及包括内乳区的淋巴引流区。内乳淋巴引流区CTV的定义为：头尾向覆盖第1至第3前肋间隙；径向范围以内乳动静脉为中心向两侧各外扩约5 mm；明确低位IMN阳性者可延伸至第4前肋间隙。内乳区CTV的处方剂量为50 Gy/25次。部分患者新辅助治疗前受累的内乳淋巴结部位接受了同步整合补量(simultaneous integrated boost, SIB)至60 Gy。是否给予IMN补量由主治医师团队根据肿瘤学因素和患者个体情况综合判断。所有患者均采用仰卧位、体膜固定，通过调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)或容积旋转调强放疗(volumetric-modulated arc therapy, VMAT)技术实施照射。

4. 研究终点与定义：所有患者在放疗结束后接受了规律随访。预后终点为无病生存期(disease-free survival, DFS)，定义为从手术日期至任何复发事件(局部区域复发或远处转移)、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或任何原因死亡的时间。局部区域复发定义为同侧乳腺/胸壁和/或区域淋巴结(腋窝、锁骨上/下或内乳区)的肿瘤复发。远处转移定义为发生在局部区域以外的转移灶。复发或转移的确认以病理学为金标准；若无病理，则依据连续影像学检查显示的明确进展并结合临床评估综合判定。

5. 统计学处理：所有统计分析均使用R 4.2.3软件(glmnet、car、regplot、rms、pROC、rmda软件包)。对于基线特征中的计数资料，以例数和构成比表示，组间比较采用卡方检验。采用Shapiro-Wilk检验进行正态性分布判定，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料，以中位数(四分位距)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义(双侧检验)。

6. 模型构建与评估：采用最小绝对收缩和选择算子(Least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归(十折交叉验证)筛选预测变量，并将筛选出的非零系数变量纳入多因素logistic回归分析以构建预测模型。基于多因素分析结果构建列线图。模型性能通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under the curve, AUC)、校准曲线及Hosmer-Lemeshow检验、决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)分别评估其区分度、校准度和临床实用性。采用Bootstrap方法(重抽样1 000次，抽样比例1∶1)进行内部验证，计算校正后的AUC以评估模型的稳健性。

1. 基线特征：共筛选了3 048例乳腺癌患者，最终有208例基线内乳淋巴结影像学阳性的患者被纳入本研究。患者的中位年龄为50.4岁，140例(67.3%)患者初诊时临床分期为Ⅲ期(不计入内乳转移状态)，132例(63.5%)在新辅助治疗后实现了内乳淋巴结icCR。icCR组与未达icCR(non-icCR)组患者的基线内乳平均短径无明显差异(均为6.7 mm)。在non-icCR组中，34.2%的患者基线存在多个阳性的内乳淋巴结，在icCR组中为43.9%。两组患者的临床病理特征列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 新辅助治疗后达到与未达内乳淋巴结临床完全缓解(icCR)的乳腺癌患者基线特征比较 Table 1 Comparison of baseline clinicopathological characteristics between non-icCR and icCR groups of breast cancer patients after neoadjuvant therapy 变量 non-icCR组 icCR组 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 原发灶位置 0.81 0.368   外侧象限 35 46.1 51 38.6   中央/内侧象限 41 53.9 81 61.4 内乳阳性淋巴结数量 1.51 0.219   1个 50 65.8 74 56.1   多于1个 26 34.2 58 43.9 临床T分期 0.00 0.959   cT1~2 45 59.2 80 60.6   cT3~4 31 40.8 52 39.4 临床N分期(内乳状态不计入) 7.55 0.006   cN0~1 25 32.9 73 55.3   cN2~3 51 67.1 59 44.7 分子分型 12.30 0.002   管腔型 49 64.5 62 47.0   HER-2富集型 12 15.8 52 39.4   三阴性 15 19.7 18 13.6 新辅助治疗后病理T分期 7.99 0.018   ypT0/Tis 18 23.7 55 41.7   ypT1 34 44.7 52 39.4   ypT2~3 24 31.6 25 18.9 乳房原发灶达到pCR 6.00 0.014   否 58 76.3 77 58.3   是 18 23.7 55 41.7 新辅助治疗后病理N分期(内乳状态不计入) 9.38 0.009   ypN0 35 46.1 76 57.6   ypN1mi/N1 12 15.8 31 23.5   ypN2~3 29 38.2 25 18.9 脉管侵犯 11.85 0.001   无 48 63.2 112 84.8   有 28 36.8 20 15.2 注：icCR. 内乳淋巴结临床完全缓解；IMN. 内乳淋巴结；HER-2人表皮生长因子受体-2；pCR. 病理学完全缓解

表 1 新辅助治疗后达到与未达内乳淋巴结临床完全缓解(icCR)的乳腺癌患者基线特征比较 Table 1 Comparison of baseline clinicopathological characteristics between non-icCR and icCR groups of breast cancer patients after neoadjuvant therapy

2. 预测模型的构建：采用了LASSO回归方法从33个候选变量中筛选对icCR有预测价值的变量。通过十折交叉验证，依据“一倍标准误”准则确定了最优惩罚参数λ，最终筛选出7个非零系数的变量：年龄、基线癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)水平、临床N分期、内乳阳性淋巴结个数、分子分型、脉管侵犯和原发灶病理学pCR状态。将这7个变量纳入多因素logistic回归模型(表 2)。临床N分期、分子分型和内乳阳性淋巴结数量是icCR的独立预测因素。年龄、基线CEA水平、脉管侵犯状态以及原发灶pCR状态在最终模型中未显示出与icCR存在统计学意义上的独立关联(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 乳腺癌患者新辅助治疗后内乳淋巴结icCR独立预测因素的多因素logistic回归分析(基于LASSO变量筛选) Table 2 Multivariable logistic regression analysis of independent icCR predictors for breast cancer patients after neoadjuvant therapy (based on variable selection using LASSO) 变量 β值 OR 95% CI P值 年龄 -0.03 0.97 0.95~1.00 0.070 基线CEA水平 0.03 1.03 0.98~1.10 0.406 临床N分期(内乳状态不计入)   cN2~3 -1.16 0.31 0.15~0.61 0.001   cN0~1 — — — — 内乳阳性淋巴结数量   多于1个 0.74 2.09 1.07~4.17 0.033   1个 — — — — 分子分型   管腔型 -1.17 0.31 0.13~0.68 0.005   三阴性 -1.43 0.24 0.08~0.65 0.005   HER-2富集型 — — — — 脉管侵犯   有 -0.72 0.49 0.22~1.08 0.078   无 — — — — 乳房原发灶pCR   是 0.56 1.75 0.84~3.73 0.136   否 — — — — 注：“—”为无数据。LASSO. 最小绝对收缩和选择算子；β. 标准化回归系数；CEA. 癌胚抗原；HER-2. 人表皮生长因子受体-2；pCR. 病理学完全缓解

表 2 乳腺癌患者新辅助治疗后内乳淋巴结icCR独立预测因素的多因素logistic回归分析(基于LASSO变量筛选) Table 2 Multivariable logistic regression analysis of independent icCR predictors for breast cancer patients after neoadjuvant therapy (based on variable selection using LASSO)

纳入LASSO回归筛选但未入选模型的26个候选变量包括：绝经状态、原发灶数量、原发灶位置、原发灶长径、临床T分期、临床分期、影像学胸肌侵犯、影像学皮肤侵犯、IMN短径、基线糖类抗原15-3水平、组织学亚型、组织学分级、雌激素受体状态、孕激素受体状态、激素受体状态、Ki-67表达、雄激素受体状态、表皮生长因子受体状态、新辅助治疗类型、手术方式、新辅助治疗后病理T分期、新辅助治疗后病理T分期(内乳状态不计入)、腋窝淋巴结包膜外侵犯、神经侵犯、原发灶影像学完全缓解、腋窝淋巴结原发灶pCR。

3. 模型的可视化与性能评估：基于多因素logistic回归分析的结果，构建能够个体化预测患者icCR概率的可视化工具：列线图(图 1)。其中，临床N分期和分子分型是贡献最大的两个因素。

注：CEA. 癌胚抗原；cN分期. 临床淋巴结分期；HER-2. 人表皮生长因子受体-2；pCR. 病理学完全缓解 图 1 预测乳腺癌患者新辅助治疗后内乳淋巴结临床完全缓解(icCR)概率的列线图 Figure 1 Nomogram showing the predicted icCR probability of breast cancer patients after neoadjuvant therapy

采用ROC曲线评价模型的区分度(图 2A)。该模型的AUC为0.762(95% CI: 0.690~0.834)。采用校准曲线评估模型的校准度(图 2B)。经过1 000次Bootstrap重抽样得到的偏倚校正曲线与理想曲线拟合良好(平均绝对误差=0.045)，且Hosmer-Lemeshow检验结果不显著(P=0.659)，提示模型的预测概率与实际观测概率具有高度一致性。通过DCA评估模型的临床实用性(图 2C)。结果显示，当医生设定的风险阈值在17%至93%的宽泛区间内时，依据本模型进行内乳转移淋巴结部位放疗补量决策所带来的净获益，始终高于“全部行内乳转移淋巴结部位补量”和“全部豁免内乳转移淋巴结部位补量”这两种极端策略。

图 2 乳腺癌患者新辅助治疗后内乳淋巴结icCR预测列线图的性能评估  A. 受试者工作特征曲线；B. 校准曲线；C. 决策曲线分析 Figure 2 Nomogram performance in predicting icCR after neoadjuvant therapy in breast cancer patients  A. ROC curve; B. Calibration curves; C. DCA curves

为评估模型的稳定性和过拟合风险，采用Bootstrap方法进行内部验证。经过1 000次重抽样校正后，模型的AUC值从0.762轻微下降至0.728(乐观度=0.034)，校正后的Brier分数为0.192，校正后的校准斜率为0.829。

4. 模型的生存分析验证：根据列线图计算每个患者的总分，并采用约登指数确定最佳截断值为0.576，据此将患者分为“预测icCR组”和“预测non-icCR组”。比较模型预测的icCR状态与真实icCR状态对预后的影响：无论是基于真实状态(图 3A)还是模型预测状态(图 3B)进行分组，icCR组均表现出DFS改善的趋势，但差异均不具有统计学意义。

图 3 基于乳腺癌患者新辅助治疗后内乳淋巴结真实icCR状态(A)与模型预测icCR状态(B)分层的无病生存曲线 Figure 3 Disease-free survival curves stratified by actual (A) and predicted (B) icCR status for breast cancer patients following neoadjuvant therapy

本研究基于临床、病理基线特征，成功构建并验证了一个用于预测乳腺癌新辅助治疗后内乳淋巴结临床完全缓解(icCR)的列线图模型，为临床上缺乏治疗后MRI影像评估的患者，提供了一个客观、量化的决策辅助工具，有助于精准识别有机会进行IMN局部放疗“降阶梯”的人群，从而推动个体化精准放疗的实践。

模型筛选出的预测因子中，临床N分期较高(cN_2~3)与较低的icCR率相关，这符合区域淋巴结肿瘤负荷越高，越难通过系统治疗彻底清除的临床规律^[18-19]。分子分型作为最强的预测因子之一显示：HER2阳性亚型因对靶向治疗的良好反应而得到最高的icCR率，而管腔型和三阴性亚型则相对较低^[20-23]。值得注意是，基线存在多个阳性IMN(≥2个)的患者与更高的icCR率相关，这可能源于以下几点：首先，可能是一种选择偏倚，即临床医生倾向于为肿瘤侵袭性更强、瘤负荷更重的患者推荐更强效的新辅助方案，从而导致了更高的缓解率；其次，从影像学角度看，多个淋巴结的存在可能使得疗效评估更为明确，减少了单个可疑淋巴结因体积过小或部分容积效应带来的判读不确定性。其深层生物学机制仍需未来研究阐明。

EORTC 22922、DBCG-IMN等里程碑研究证明了IMN区域的放疗在特定人群中可改善患者的长期预后，确立了IMN放疗在乳腺癌综合治疗中的地位^{[2-3, 24-25]}。对于基线阳性内乳淋巴结进行的放疗补量在各指南中一直受到经验性推荐。在新辅助治疗时代，以治疗后反应为指导的“降阶梯”治疗理念，已在腋窝淋巴结管理、手术范围调整及辅助化疗豁免等多个领域得到初步验证^{[8, 26-27]}。2025年发表的NSABP B-51研究显示，新辅助治疗后腋窝淋巴结转阴(ypN₀)的患者可豁免区域淋巴结放疗，也有力地支持了放疗的“降阶梯”策略^[7]。本研究旨在将这一前沿理念拓展至内乳淋巴结的个体化放疗决策中。理论上，达到icCR的患者局部复发风险显著降低，此时内乳放疗的绝对获益可能被潜在的心肺毒性所抵消，从而使得豁免内乳区放疗成为可能。同时，本模型可用于新辅助治疗后缺乏IMN疗效影像评估的情况下，为辅助放疗决策提供量化依据，其根本价值在于解决临床实践中的“疗效评估影像信息缺失”的难题。此外，本研究提出的预测模型可与放疗的模拟定位CT形成互补：针对模型预测为低icCR概率(即高残留风险)的患者，推荐使用薄层、增强定位CT精确搜寻残留淋巴结，以确保靶区勾画的精准度；而针对预测为高icCR概率者，定位CT则可作为影像学核实手段，辅助评估降阶放疗的可行性。

在影像学模态的选择上，本研究优先选用MRI而非PET/CT是基于诊断效能与临床实用性的权衡。相比侧重代谢信息的PET/CT，MRI的空间分辨率在探测内乳淋巴结此类细微病灶上更具优势^[28-29]；同时，MRI能有效规避新辅助治疗后因“代谢抑制”导致的PET/CT假阴性风险，确保了识别微小残留病灶的稳健性。此外，MRI较低的成本和高普及率也利于模型的临床推广。尽管如此，未来整合PET/CT代谢参数仍是优化预测效能的重要探索方向^[30]。

本研究亦存在几点局限性。首先，作为单中心回顾性研究存在选择偏倚，且研究结论的外推性受限。其次，基于影像学的诊断存在其局限性，缺乏病理学金标准的验证。再次，尽管采用了Bootstrap内部验证并证实模型稳健，但总体样本量仍显不足，尤其是在某些分子亚型中。因此，本模型在投入常规临床实践前，亟需通过多中心、前瞻性的外部队列数据进行验证。此外，未来研究可探索将更多模态的数据整合入模型，以进一步提升预测精度。

本研究开发并验证了一个实用且稳健的列线图模型，用于预测新辅助治疗后内乳淋巴结临床完全缓解状态。该模型可在新辅助治疗后影像学评效缺乏的情况下，为识别适合豁免内乳转移淋巴结部位补量放疗的患者提供初步的决策支持。

利益冲突  无

作者贡献声明  张丝媛负责资料收集、数据整理、统计分析和论文撰写；彭雨硕负责统计分析和论文修改；石晨、向奕蓉，国畅廓协助供数据和论文修改；铁剑负责论文设计，指导论文修改