2026, Vol. 46
2. 湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部放疗科, 长沙 410013;
3. 长沙市第一医院 中南大学湘雅医学院附属长沙医院血液肿瘤科, 长沙 410005
2. Department of Chest Radiation Oncology, Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Hunan Cancer Hospital, Changsha 410013, China;
3. Department of Oncology, First Hospital of Changsha, Affiliated Changsha Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410005, China
乳腺癌在女性患者中的发病率位居首位[1]。放疗可以降低乳腺癌术后复发的风险并提高患者的长期生存率，早期乳腺癌患者的10年生存率达80%以上[2]。与此同时，放疗所致的心脏相关不良事件、放射性肺炎，以及健侧乳腺原发癌等并发症日益受到关注[3-5]。心脏不良反应与心脏平均剂量呈线性正相关，且不存在明确的剂量阈值[3]。早期乳腺癌患者生存期显著延长，心脏放射性损伤已成为威胁早期乳腺癌患者长期生存的主要原因。因此，如何降低心脏及其关键亚结构所接受的剂量，成为优化乳腺癌放疗方案的核心目标。专家共识建议采用深吸气屏气(deep inspiration breath-hold, DIBH)技术[6-10]、俯卧位治疗[11-13]、质子治疗[14-15]、使用多叶准直器适形屏蔽心脏区域[16-17]可以最小化乳腺癌术后治疗的心脏受照剂量。其中DIBH技术通过呼吸控制系统引导患者深度吸气后屏住，使心脏向下方移动，远离靶区的高剂量照射区域，从而降低心脏损伤的发生风险。但摆位重复性仍是DIBH技术应用中的关键挑战，已有研究表明基于屏气的摆位误差敏感性差异与放疗技术相关[18]，相比切线野中野技术，容积旋转调强技术(volumetric modulated arc therapy，VMAT)对摆位误差扰动更敏感。
目前，关于不同呼吸相下摆位误差的系统量化研究及其放射剂量学影响仍较有限，不同呼吸方式下剂量分布对摆位误差扰动的敏感性差异尚需进一步探讨。本研究旨在探究不同呼吸方式下左侧乳腺癌根治术后患者实际治疗中摆位误差对靶区及危及器官剂量学参数的影响，为临床实践提供参考。
资料与方法1.患者资料：本研究回顾性入组2023年9月至2024年9月于湖南省肿瘤医院放疗科行乳腺癌根治术后辅助放疗的患者共34例，其中自由呼吸(free breath，FB)组和深吸气屏气组患者各17例。所有患者均经病理确诊分期，除肺体积外两种呼吸状态下患者生理特征差异无统计学意义(P＞0.05)，患者均签署知情同意书。相关临床资料及基本特征列于表 1。
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表 1 34例左侧根治术后乳腺癌患者的临床基本特征(x±s) Table 1 Clinical baseline characteristics of 34 patients with postoperative left-sided breast cancer (x±s) |
2.放疗实施
(1) CT模拟定位及计划设计：深吸气屏气组患者定位前一周进行深吸气屏气训练，且能配合主动呼吸控制(active breathing coordinator, ABC)系统进行屏气。所有患者使用一体化体架和热塑体膜进行体位固定，患者左侧胸壁表面放置0.5 cm厚补偿膜。DIBH患者固定好后口含带阀门的吸气导管，并用鼻夹夹鼻防止漏气。患者深吸气后，根据其所能够耐受30~40 s的屏气时间确定最大吸气量，按照最大吸气量的80%设置好阀门关闭阈值，患者吸气量阈值范围为1~1.2 L。配置好主动呼吸控制系统后，患者根据屏幕指令进行深吸气，当吸气量达到设定阈值后阀门自动关闭，患者屏气，放疗技师使用荷兰飞利浦大孔径CT(Brilliance CT Big Bore)行3D-CT定位扫描，扫描范围从下颌角到肝下缘，扫描层厚为5 mm。自由呼吸组患者在固定好体位后，保持平静呼吸，使用相同的扫描参数行3D-CT定位扫描。
模拟定位完成后，将CT图像传输至瑞典Monaco放疗计划系统5.11版，放疗医生在3D-CT图像上勾画临床靶体积(clinical target volume，CTV)和危及器官，两组患者均采用一致的靶区边界外扩距离，CTV均匀外放5 mm生成计划靶体积(planning target volume，PTV), 且前界不超过皮肤表面下3 mm，后界不超过肺。物理师采用往返(顺时针和逆时针)部分弧布野的方式进行VMAT计划设计，机架起始角度为290°~300°，终止角度为140°~160°，弧长具体视靶区形态进行调整，为200°~230°。使用医科达直线加速器6 MV档X射线能量，患者胸壁及锁骨区域的处方剂量为50 Gy/25次，危及器官要求左肺V5＜55%，V20＜25%，右肺V5＜5%，右侧乳腺平均剂量(Dmean)＜5 Gy, 心脏Dmean＜8 Gy。治疗计划由医生、物理师共同审核批准后进行治疗前剂量验证，验证通过后传输至瑞典Elekta加速器择期实施放疗。
(2) 放疗实施：患者采用与定位时相同的体位和呼吸方式进行放疗。两组患者分别在自由呼吸和深吸气屏气下进行锥形束CT扫描(cone beam CT，CBCT)，与计划CT进行配准。放疗技师采用自动配准算法配准，再结合骨性标志和靶区位置进行手动微调，直至两套CT图像匹配满意为止，再移动治疗床修正摆位误差后进行治疗。
(3) 模拟摆位误差治疗计划：本放疗中心要求患者任意三维方向摆位误差>5 mm时需重新进行位置校正。本研究选择5 mm摆位误差阈值以模拟临床计划治疗中心点的摆位偏移情况。原始批准的临床计划命名为PlanNo shift, 将临床计划治疗中心点分别往患者头侧(S)、足侧(I)、左侧(R)、右侧(R)、胸侧(A)、背侧(P)单向移动5 mm, 模拟治疗中心点往各方向摆位偏移的情况，并分别命名为Plan-S、Plan-I、Plan-L、Plan-R、Plan-A、Plan-P，按原始计划的处方要求不改变其他射野参数和优化约束条件，再直接重新计算放疗计划，最后将原始临床计划与模拟摆位误差计划进行比较。
3.评价指标：对于乳腺肿瘤，实际治疗过程中很难满足处方剂量覆盖100%靶区体积的要求。本中心一般要求95%的临床靶区体积接受98%的处方剂量即可。靶区的评价指标为CTV接受49 Gy剂量照射的体积百分比，即CTV-V49。危及器官评价指标为左肺V5、V20，右肺V5、心脏和冠状动脉左前降支(left anterior descending coronary artery, LAD)的平均剂量以及剂量体积参数V20、V30、V40，右侧乳腺平均剂量，其中Vx为感兴趣区接受x Gy剂量的体积百分比。相关结果是通过一个基于Python的内部工具(RadDOP)批量提取得到[19]。
4.统计学处理：采用SPSS 27.0软件进行分析，计量资料符合正态分布，以x±s表示。不同呼吸相下临床治疗计划的比较采用独立样本t检验，临床治疗计划与模拟摆位误差计划比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.原始临床治疗计划：34例患者在DIBH和FB呼吸状态下，原始临床治疗计划的CTV及危及器官剂量学参数列于表 2。两种呼吸相下，临床计划的靶区剂量、心脏、LAD、肺、右侧乳腺的受照剂量均在临床可接受范围内。根治术后患者中，两种呼吸相下的靶区覆盖CTV-V49差异有统计学意义(t=2.56, P＜0.05), 且DIBH呼吸相下的靶区覆盖有提高。左肺V5、V20、心脏和LAD的Dmean以及剂量体积参数V20、V30、V40差异有统计学意义(t=-5.33~ -2.09, P＜0.05, 表 2)，右肺V5、右侧乳腺Dmean差异无统计学意义。
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表 2 DIBH和FB呼吸相下原始临床治疗计划剂量参数的比较(x±s) Table 2 Comparison of dosimetric parameters in approved clinical plan between deep inspiration breath-hold and free breathing techniques (x±s) |
与FB相比，DIBH组的心脏及LAD的平均剂量，剂量体积参数V20、V30、V40均明显降低。心脏的Dmean减小1.59 Gy，相对降低24.1%，剂量体积参数V20、V30、V40分别下降66.55%、74.58%、81.82%。LAD的Dmean减少6.90 Gy，相对降低32.95%，剂量体积参数V20、V30、V40分别降低50.84%、55.42%、56.89%。左肺V5、V20分别降低8.37%、12.44%。以上结果表明，对于左乳根治术后患者采用DIBH技术在提高靶区覆盖的同时，能更好地保护危及器官。
2.模拟摆位误差计划与原始临床计划靶区剂量学参数比较：DIBH和FB呼吸相下模拟摆位误差计划与原始临床计划的比较结果如表 3，4所示。治疗中心往各方向单独移动5 mm时，两种呼吸状态下的靶区剂量覆盖率都有一定的降低，但CTV-V49均大于95%满足临床要求，模拟计划的靶区剂量覆盖与原计划相比差异有统计学意义(t=-7.62~ -2.74, P＜0.05)。两种呼吸状态下，偏背侧(P)方向的摆位偏移对靶区剂量覆盖率的影响最明显，DIBH呼吸相和FB呼吸相下的剂量覆盖率分别降低了2.67%和3.5%。
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表 3 17例DIBH患者模拟治疗中心摆位误差计划与原始临床计划的剂量学参数比较(x±s) Table 3 Comparison of dosimetric parameters between the simulated positioning error plans and the approved clinical plan for 17 patients with deep inspiration breath-hold technique (x±s) |
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表 4 17例自由呼吸患者模拟治疗中心摆位误差计划与原始临床计划的剂量学参数比较(x±s) Table 4 Comparison of dosimetric parameters between the simulated positioning error plans and the approved clinical plan for 17 patients with free breathing technique (x±s) |
除偏背侧方向的摆位偏移外，DIBH呼吸状态下，治疗中心摆位偏移导致的剂量覆盖率偏差对偏移方向不敏感，剂量覆盖率的相对变化较小，下降了0.79%~1.56%。而FB呼吸状态下，治疗中心摆位偏移导致的剂量覆盖率偏差对偏移方向更敏感，剂量覆盖率下降了0.82%~1.87%，其中以足侧(I)和右侧(R)带来的剂量覆盖率变化较明显，下降了1.56%和1.87%。
3.模拟摆位误差计划与原始临床计划危及器官剂量学参数比较：往各个方向单独移动治疗中心点后，原始临床计划与模拟摆位误差计划的危及器官受量差异有统计学意义(t=-28.94~31.55, P＜0.05)。当治疗中心往头侧、左侧、胸侧方向上偏移时，心脏、LAD、右侧乳腺的Dmean、左肺V5、V20的受照剂量均显著降低；而当治疗中心往足侧、右侧、背侧方向偏移时，心脏、LAD、右侧乳腺的Dmean，左肺V5、V20的受照剂量显著增加。对于右侧乳腺，治疗中心往不同方向移动后，右侧乳腺平均剂量均＜5 Gy满足临床要求。对于左肺V5，FB呼吸相下原始临床计划受量平均为52.55%，治疗中心往各向偏移后，剂量体积变化范围为-2.58%~2.79%，其中治疗中心向右侧(R)和背侧(P)偏移后导致左肺V5受量平均为55.34%和55.04%，超出临床要求的剂量限值；而DIBH呼吸相下治疗中心往各方向移动后，左肺V5剂量体积变化范围为-2.54%~2.49%，仍满足临床要求。对于左肺V20，FB呼吸相下原始临床计划受量平均为23.87%，治疗中心往各向偏移后，剂量体积变化范围为-4.58%~4.18%，其中治疗中心向足侧(I)、右侧(R)、背侧(P)偏移后导致左肺V20受量平均分别增加至27.34%、27.31%、28.05%，超出临床剂量限值，而DIBH呼吸相下治疗中心往各方向移动后，左肺V20剂量体积变化范围为-4.08%~3.37%，仍满足临床要求。
不同方向模拟摆位误差计划与临床计划的心脏和LAD平均剂量的结果表明，偏胸侧(A)和偏背侧(P)的摆位偏移导致的心脏及LAD平均剂量偏差最明显。FB呼吸相下，A和P方向摆位偏移后，心脏Dmean的最小和最大值分别为(5.56±1.29)和(8.04±1.50)Gy；LAD Dmean的最小和最大值分别为(14.71±4.33)和(28.18±5.24)Gy。DIBH呼吸相下，A和P方向摆位偏移后，心脏Dmean的最小和最大值分别为(4.38±1.31)和(5.85±1.60)Gy，LAD Dmean的最小和最大值分别为(9.78±4.47)和(19.54±7.27)Gy。
图 1为两种呼吸状态下，不同方向的模拟摆位误差计划与临床计划的心脏和LAD剂量体积百分比差异，A-P方向偏差引起的心脏和LAD剂量体积比差异最为显著。FB呼吸相下，A和P方向摆位偏移后，心脏V20、V30、V40剂量体积比差异为-2.55%、-1.49%、-0.56%和3.51%、2.66%、1.66%；LAD V20、V30、V40的剂量体积比差异为-21.54%、-19.52%、-8.18%和14.94%、23.23%、21.47%。DIBH呼吸相下，A和P方向摆位偏移后，心脏V20、V30、V40剂量体积比差异为-1.14%、-0.48%、-0.13%和1.98%、1.20%，0.58%；LAD V20、V30、V40的剂量体积比差异为-13.68%、-8.80%、-3.44%和15.45%、13.49%、10.83%。
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注：S、I、L、R、A、P分别表示治疗中心向头侧、足侧、左侧、右侧、胸侧、背侧偏移的模拟计划；DIBH.深吸气屏气组；FB.自由呼吸组；Vx.接受x Gy的剂量百分比；LAD.冠状动脉左前降支 图 1 不同呼吸状态下摆位误差计划与原始临床计划的心脏(A)和LAD(B)剂量体积百分比差异 Figure 1 Dose-volume percentage differences for the heart (A) and the left anterior descending coronary artery (B) between the simulated positioning error plans and the approved clinical plan with different breathing techniques |
综上，在左乳根治术后患者的实际临床治疗中，DIBH呼吸相下治疗中心单向偏移在5 mm范围内时，靶区和危及器官剂量仍在临床可接受范围；而FB呼吸相下，当治疗中心在足侧(I)、右侧(R)、背侧(P)的单向偏移达到5 mm时，部分危及器官的受量超出临床剂量限值，不满足临床要求，针对此类患者，在实际临床治疗过程中，需加强足侧、右侧、背侧的摆位精度监测，或设定更为严格的摆位误差纠正阈值。
讨论由于乳腺肿瘤靶区位于胸廓表面且呈弧段状的特殊性，摆位误差的存在可能对靶区剂量产生较大影响，进而影响治疗效果。患者日常摆位的分次间变化是不可避免的，虽然图像引导技术已广泛应用于乳腺癌调强放射治疗以提升摆位精度，但频繁的图像引导会导致二次癌症的发生风险增加[20-22]。已有研究表明，DIBH技术作为一种广义的呼吸门控运动管理方法，在减少危及器官受照剂量的同时保持足够的靶区剂量覆盖，若能结合无创无辐射的光学体表技术引导治疗摆位[23-24]，或者对分次内屏气状态实时监测[25-26]，可为患者提供安全、精确的放射治疗。
本研究首先对两种呼吸状态下乳腺癌根治术后患者的临床计划进行比较，结果显示DIBH呼吸相下的CTV-V49高于FB组，且DIBH组的左肺V5、V20、心脏、LAD平均剂量以及剂量体积参数V20、V30、V40均小于FB组，两组间差异有统计学意义；比较两种呼吸相下的右侧乳腺Dmean、右肺V5，差异均无统计学意义；总体结果表明，在左侧乳腺癌根治术后患者中，DIBH组在靶区剂量覆盖和关键危及器官保护上更有优势。
本研究模拟了两种呼吸相下治疗中心往各方向单独偏移5 mm后靶区及危及器官剂量学参数的变化。结果表明，两种呼吸状态下治疗中心往任意方向的单独移动，都会导致靶区剂量覆盖率的下降，但均在临床可接受范围；对于危及器官，治疗中心往头侧、左侧、胸侧偏移时，心脏、LAD、左肺、右侧乳腺的受量明显降低；而治疗中心往足侧、右侧、背侧偏移时，心脏、LAD、左肺、右侧乳腺的受量显著增加，且背侧方向的摆位偏移导致危及器官的剂量增加最显著。这与周海英等[27]开展的FB呼吸相下摆位误差对乳腺癌术后放疗心脏剂量影响的研究结果类似。有研究表明，不同呼吸方式下靶区、心脏、肺等危及器官的剂量学参数对摆位误差扰动的敏感性存在差异。Liao等[28]开展了FB呼吸相下摆位误差对VMAT计划剂量学参数的影响，等中心处5 mm的摆位偏移，导致靶区剂量参数变化5.2%，心脏和肺剂量体积参数的最大偏差分别为3%和4%。Zhao等[18]开展了DIBH呼吸相下左侧乳腺癌患者VMAT计划与切线野中野计划的摆位误差对剂量学参数的影响，VMAT计划对摆位误差扰动更敏感，当等中心引入5 mm摆位误差时，靶区剂量参数降低4.9%，而切线野中野计划的靶区剂量参数降低1.0%，肺、心脏临床剂量学指标的最大偏差为2%。
Park等[29]定量分析了两种呼吸相下治疗中心朝足侧和朝切线野垂直并指向心脏方向的2.5~15 mm摆位偏移对心脏和肺剂量的影响，结果显示DIBH呼吸相下心脏和肺的剂量变化更小。本研究显示治疗中心在背侧方向上的偏移导致危及器官受量增加最显著, FB患者心脏平均剂量由6.6 Gy增加至8.04 Gy，增加了1.44 Gy；而DIBH患者心脏平均剂量由5 Gy增加至5.85 Gy, 增加了0.85 Gy。临床大样本统计结果显示，心脏平均剂量每增加1 Gy, 主要冠状动脉事件的发生率增加7.4%[3]，结合本研究结果，即使存在摆位误差DIBH技术可以降低心脏不良事件的发生风险。本研究中，FB患者心脏、LAD、左肺的待评估剂量体积参数变化范围分别为-2.55%~3.51%、-21.54%~23.23%、-4.58%~4.18%；DIBH患者心脏、LAD，以及左肺相应的待评估剂量体积参数变化范围分别为-1.14%~1.98%、-13.68%~15.45%、-4.08%~3.37%。与FB相比，DIBH呼吸状态下，各方向摆位误差导致的剂量变化更小，表明屏气状态下剂量分布对摆位误差扰动表现出更优的鲁棒性。
该结果一方面可能由于DIBH呼吸相下，靶区和危及器官具有更大的“安全缓冲”距离。Register等[30]的研究表明，深吸气屏气下的心脏与胸壁接触长度较自由呼吸下降了23%，由6.5 cm减少为5 cm, 从而在靶区和心脏及其亚结构之间建立了更大的“安全缓冲区”。即使有摆位误差的影响，射束偏离后剂量梯度下降区域的“安全缓冲”距离仍能有效隔离关键的危及器官。另一方面可能是由于DIBH呼吸相下进行计划优化时，危及器官受量的基线水平更低，这与临床要求的危及器官剂量限值存在更大的余量空间。即使摆位误差导致剂量分布偏移，危及器官剂量超标的风险也低于FB计划。此外，DIBH通过屏气达到抑制呼吸运动的目的，因此靶区的移动范围也更小。于舒飞等[31]的研究表明，行DIBH技术的全乳放疗患者可以采用更加紧凑的PTV外扩边界(如DIBH 6~8 mm vs. FB 6~10 mm)，较小的PTV边界意味着剂量跌落更加接近临床靶区边缘，摆位误差导致的剂量外溢限制在计划预设的低剂量区，并非延伸到远处危及器官区域。
本研究的不足在于仅设计了5 mm位置误差的模拟实验，临床治疗过程中，同时在x、y、z 3个方向上的复合误差也更常见，后续将进一步结合实际治疗中的图像引导数据，系统评估不同呼吸状态下分次间与分次内的不确定性，探索个性化外扩边界的优化方法。此外，本研究通过模拟典型位置误差场景，探究位置误差可能带来的剂量学影响，但群体层面的平均结果无法替代对具体病例的个体化评估，后续将进一步整合如“肺体积、呼吸管理技术、剂量学指标、摆位误差大小”等临床参数来预测危及器官剂量学影响的模型，为个体化评估、自适应放疗决策提供数据支持。
左乳根治术后患者应用深吸气屏气技术后不仅提高靶区剂量覆盖率，同时还能明显降低心脏、LAD、肺等危及器官的剂量。不同呼吸状态下，乳腺癌根治术后患者不同方向摆位偏移导致的剂量学偏差呈现方向依赖性差异，治疗中心往头侧、左侧、胸侧的偏移导致心脏、LAD、左肺、右侧乳腺受照剂量减少，往足侧、右侧、背侧方向的偏移，导致心脏、LAD、左肺、右侧乳腺受照剂量增加，且治疗中心往背侧方向的偏移导致剂量变化最显著，特别是FB呼吸状态下，超过5 mm的背向偏移应特别注意。与FB相比，DIBH呼吸状态下，各方向摆位误差导致的剂量变化范围更小，表明屏气状态下剂量变化对摆位误差扰动表现出更优的鲁棒性。综上，深吸气屏气技术在左侧乳腺癌术后放疗中具有重要的临床应用价值，建议在技术可行的情况下积极采用。
利益冲突 无
作者贡献声明 孙向上负责实验设计、撰写论文；周波蓉、王芷妍负责数据的收集与整理；黄仕雄、陈路桥负责数据的分析；罗凌嵘、张利参与论文的修改；倪千喜指导论文修改
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