食管癌是一种常见的恶性消化系统肿瘤，在全球癌症死亡中位列第7位，在中国位列第4位^[1-3]，我国食管癌主要的组织学类型是鳞状细胞癌，而腺癌在西方国家更为普遍^[4]。食管癌容易出现区域淋巴结转移和远处血行转移，丧失手术治愈的机会。根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版指南，对于不适合手术的晚期食管癌患者或由于对手术风险和并发症担忧而拒绝手术治疗的早期食管癌患者，同步放化疗是标准治疗方案^[5]，然而总体预后不佳，5年生存率约为17%^[6]。因此，在日常临床实践中寻找一种预测疗效及预后的指标，对治疗方案的制定有重要意义。

近年来，越来越多的研究致力于通过结合炎症或营养相关参数建立食管癌的预后标志物，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、C-反应蛋白/ 白蛋白比值(C-reactive protein to albumin ratio，CRP/Alb)和预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)^[7-10]，但既往报道主要集中在1~2种炎症或营养标志物对预后的影响，为临床肿瘤学家提供的信息有限。因此，本研究旨在探讨纤维蛋白原/前白蛋白比值(fibrinogen to prealbumin ratio，FPR)和C反应蛋白/淋巴细胞比值(C-reactive protein to lymphocyte ratio，CLR)对接受放化疗的胸段食管鳞状细胞癌患者的近期疗效和远期生存预后的影响。

1. 一般临床资料：本研究回顾性分析2014年1月至2018年12月在泰兴市人民医院接受根治性放(化)疗的胸部食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的临床病理资料。纳入标准：①治疗前胃镜病理证实为鳞状细胞癌，行胸段食管癌根治性放化疗。②没有远处淋巴结或器官转移，无食管瘘或穿孔征象。③无严重血液障碍性疾病，肝肾功能正常。④治疗前体力活动状态(performance status，PS)评分为0或1分。⑤在治疗前1周内有完整的与炎症和营养相关的外周血检验数据，包括纤维蛋白原、前白蛋白、C反应蛋白(CRP)和淋巴细胞。⑥患者的随访时间≥1年。⑦无其他恶性肿瘤的病史。初始筛选共纳入217例患者，经纳入标准严格筛选后排除67例，最终150例患者被纳入并分析，临床资料列于表 1。该研究已获得江苏省卫生健康职业学院泰兴临床医院伦理委员会的批准(编号LS2022011)，所有患者均已签署放疗或放化疗知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 150例胸段食管鳞癌患者的临床病理资料特点 Table 1 Clinicopathological characteristics of 150 patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma 项目 例数 构成比(%) 性别   男 114 76   女 36 24 年龄(岁)   ＜67 69 46   ≥67 81 54 肿瘤位置   胸上段 54 36   胸中段 66 44   胸下段 30 20 T分期   T1 5 3   T2 53 35   T3 58 39   T4 34 23 N分期   N0 42 28   N1 93 62   N2 15 10 TNM分期   Ⅰ 8 5   Ⅱ 69 46   Ⅲ 41 28   Ⅳ 32 21 治疗方式   同步放化疗 119 79   单纯放疗 31 21 CLR   ＜4.294 75 50   ≥4.294 75 50 FPR   ＜0.195 74 49   ≥0.195 76 51 注：CLR.C反应蛋白; FPR.纤维蛋白原/前白蛋白比值

表 1 150例胸段食管鳞癌患者的临床病理资料特点 Table 1 Clinicopathological characteristics of 150 patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma

2. 数据收集和测量：主要的实验室检查结果包括治疗前1周内检测的淋巴细胞计数、纤维蛋白原、前白蛋白和CRP；FPR为纤维蛋白原与前白蛋白的比值；CLR为CRP与淋巴细胞计数的比值。此外，根据FPR和CLR的中位值0.195、4.294将患者分为FPR≥0.195组和FPR＜0.195组，CLR≥4.294组和CLR＜4.294组。

3.治疗方法：入组患者使用放疗定位膜固定，CT模拟机定位，扫描层厚每层为4 mm，均采用三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT)，常规分割照射，1.8~2 Gy/次，5次/周，处方剂量50~60 Gy/5~6周，中位剂量56 Gy。靶区：大体肿瘤靶体积(gross tumor volume, GTV)是经过胃镜、食管钡餐造影、适形定位CT综合检查所确定的食管原发病灶及区域转移淋巴结；食管原发瘤定义为食管管壁厚度>0.5 cm或不含气食管腔直径>1.0 cm。区域转移淋巴结定义为纵隔内淋巴结短径≥1.0 cm，气管食管旁沟、心包角淋巴结长径≥0.5 cm；临床靶体积(clinical target volume, CTV)：GTV上下外放3 cm、左右、前后外扩1 cm；CTV上下外扩1 cm、左右外扩0.5 cm为计划靶体积(planning target volume, PTV)。危及器官限值为脊髓D_max≤45 Gy、双肺V₂₀≤25%~28%、心脏V₃₀≤40%。其中31例行单纯放疗，119例接受同步放化疗。化疗方案采用TP方案，具体为：顺铂25 mg/m²第1~4天；紫杉醇135~175 mg/m²第1天静脉滴注，同步化疗在放疗第2天开始，28 d为1个周期，共2个周期。另外，行根治性放化疗的患者，4周后复查有病灶残留者均给予2~4个周期的TP方案巩固化疗，中位完成3个周期。

4. 近期疗效评价：治疗结束后3个月内行CT及上消化道钡餐复查，按实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版评价食管原发肿瘤及区域转移淋巴结的治疗效果^[11]，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。有效为CR+PR，无效为SD+PD。

5. 随访：采取门诊定期复诊及电话随访两种方式，所有入组患者治疗结束后第1年每3个月复查1次，随后2年每6个月复查1次，然后每年复查1次，最后随访时间为2022年1月，中位随访时间为36.8个月，均获得有效随访，随访率100%。生存结局包括无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)，其中，PFS是指从治疗开始到肿瘤再次进展的时间；OS是指从治疗开始到任何原因导致死亡的时间。

6. 统计学处理：应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，近期疗效采用logistic法单因素及多因素分析；对生存率行Kaplan-Meier法计算并log-rank法检验，单变量和多变量Cox比例风险模型分析评估预后因素，并使用风险比(hazards ratio，HR)和95%置信区间(confidence interval，CI)确定预测因子与生存之间的关联强度。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析FPR和CLR对患者近期疗效及生存预后的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 胸段食管鳞癌放化疗患者治疗效果：整个队列中的总体有效率为69.3%，其中在CLR≥4.294组和CLR＜4.294组中，有效率分别为49.3%和89.3%；而在FPR≥0.195组和FPR＜0.195组中，有效率分别为52.6%和86.5%。通过单变量logistic回归分析发现以下指标与疗效密切相关：肿瘤部位、T分期、N分期、TNM分期、治疗方法、FPR和CLR(HR=0.116~4.103，P＜0.05)；在多变量logistic回归分析进一步显示，治疗方法、TNM分期、FPR和CLR(HR=0.197~1.173, P＜0.05)是疗效的独立危险因素，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 150例胸段食管鳞癌接受放化疗患者治疗效果的单变量和多变量logistic回归分析 Table 2 Univariate and multivariate logistic regression analyses of treatment efficiency in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients receiving radiotherapy or chemoradiotherapy 项目 近期疗效 单变量分析 多变量分析 CR+PR SD+PD HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 年龄(岁) 1.020 0.508~2.048 0.955 - - -   ＜67 48 21   ≥67 56 25 性别 0.993 0.440~2.240 0.987 - - -   男 79 35   女 25 11 肿瘤位置 4.103 1.782~9.452 0.001 2.572 0.972-7.409 0.057   胸中上段 91 29   胸下段 13 17 T分期 1.270 1.117~2.615 0.039 - - -   T1+T2 42 16   T3+T4 62 30 N分期 1.380 1.148~2.940 0.034 - - -   N0 27 15   N1+N2 77 31 TNM分期 1.389 1.092~2.787 0.035 1.173 1.009-2.227 0.041   Ⅰ+Ⅱ 56 21   Ⅲ+Ⅳ 48 25 治疗方式 0.376 0.166~0.849 0.019 0.488 0.181~0.929 0.038   单纯放疗 16 15   放化疗 88 31 CLR 0.116 0.049~0.275 ＜0.001 0.197 0.077~0.501 0.001   ≥4.294 37 38   ＜4.294 67 8 FPR 0.174 0.078~0.388 ＜0.001 0.327 0.133~0.807 0.015   ≥0.195 40 36   ＜0.195 64 10 注：“-”为未分析。ESCC. 食管鳞形细胞癌；CR. 完全缓解；PR. 部分缓解；SD.稳定；PD. 疾病进展；HR. 风险比；CI.可信区间；CRP. C-反应蛋白；CLR. C-反应蛋白与淋巴细胞比值；FPR. 纤维蛋白原与前蛋白比值

表 2 150例胸段食管鳞癌接受放化疗患者治疗效果的单变量和多变量logistic回归分析 Table 2 Univariate and multivariate logistic regression analyses of treatment efficiency in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients receiving radiotherapy or chemoradiotherapy

2. 治疗前FPR和CLR对胸段食管鳞癌放化疗患者PFS时间和OS时间的影响：在整个研究队列中，中位PFS时间为14.0个月(95%CI 11.818~16.182)，1、2、3年PFS率分别为58.7%、34.0%和28.7%。如图 1A所示，在FPR≥0.195组中，1、2、3年PFS率分别为44.7%、18.4%和15.8%；在FPR＜0.195组中，其1、2、3年PFS率分别分别为73.0%、50.0%和41.9%(χ²=16.58，P＜0.001)。此外，在CLR≥4.294组中，1、2、3年PFS率分别为41.3%、10.7%和8.0%；在CLR＜4.294组中，1、2、3年PFS率分别为76.0%、57.3%和49.3%(χ²=44.61，P＜0.001)，见图 1B。

注：FPR. 纤维蛋白原与前白蛋白比值；CLR.C-反应蛋白与淋巴细胞比值 图 1 治疗前不同FPR(A)与CLR(B)对胸段食管鳞癌放化疗患者无进展生存的影响 Figure 1 Impact of pretreatment fibrinogen-to-prealbumin ratio (A) and C-reactive protein-to-lymphocyte ratio (B) levels on progression-free survival in patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma treated with chemoradiotherapy

相应地，在整个研究队列中，中位OS时间为25.0个月(95%CI 22.273~27.727)，1、2、3年OS率分别为91.3%、53.3%和38.7%。如图 2A所示，FPR≥0.195组患者的1、2、3年OS率分别为89.5%、38.2%和21.1%，而FPR＜0.195组患者的1、2、3年OS率分别为93.2%、68.9%和56.8%(χ²=20.85，P＜0.001)；另外，如图 2B所示，CLR≥4.294组患者的1、2、3年OS率分别为84.0%、29.3%和12.0%；而CLR＜4.294组患者的1、2、3年OS率分别为98.7%、77.3%和65.3%(χ²=50.70，P < 0.001)。

注：FPR. 纤维蛋白原与前白蛋白比值；CLR.C-反应蛋白与淋巴细胞比值 图 2 治疗前不同FPR(A)与CLR(B)对胸段食管鳞癌放化疗患者总生存的影响 Figure 2 Impact of pretreatment fibrinogen-to-prealbumin ratio (A) and C-reactive protein-to-lymphocyte ratio (B) levels on overall survival in patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma undergoing chemoradiotherapy

3. 单因素和多因素生存分析：单变量和多变量Cox回归分析的结果列在表 3和表 4中。在单变量Cox回归分析中，肿瘤位置、T分期、N分期、TNM分期、治疗方式、淋巴细胞、纤维蛋白原、前白蛋白、CRP、FPR和CLR与PFS和OS显著相关(HR_PFS=0.564~3.646，P＜0.05；HR_OS=0.439~4.581，P＜0.05)。此外，多变量Cox比例危险回归模型分析显示，在接受CRT或单纯放疗的食管鳞状细胞癌患者中，只有TNM分期、治疗方式、FPR和CLR是PFS和OS的独立预后因子(HR_PFS= 0.591~2.955，P＜0.05；HR_OS=0.429~3.929，P＜0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 150例食管鳞癌接受放化疗患者无疾病进展生存时间的单因素与多因素Cox回归分析 Table 3 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analyses for progression-free survival in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients treated with chemoradiotherapy 项目 单因素 多因素 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 年龄(岁)(＜67/≥67) 0.990 0.677~1.448 0.960 - - - 性别(男/女) 0.870 0.552~1.370 0.547 - - - 肿瘤位置(中上段/下段) 2.025 1.308~3.133 0.002 1.567 0.942~2.285 0.090 T分期(T3+T4/T1+T2) 1.530 1.021~2.293 0.039 - - - N分期(N1+N2/N0) 1.408 1.105~2.191 0.041 - - - TNM分期(Ⅲ+Ⅳ/Ⅰ+Ⅱ) 1.649 1.124~2.419 0.010 1.338 1.106~1.975 0.045 治疗方式(单纯放疗/放化疗) 0.564 0.362~0.878 0.011 0.591 0.377~0.927 0.022 淋巴细胞计数(109/L) (≥1.400/＜1.400) 0.662 0.452~0.968 0.034 - - - 纤维蛋白原(g/L) (≥3.900/＜3.900) 1.994 1.349~2.946 0.001 - - - 前白蛋白(mg/L)(≥201.000/＜201.000) 0.620 0.422~0.911 0.015 - - - C-反应蛋白(mg/L)(≥5.835/＜5.835) 3.140 2.129~5.829 0.001 - - - CLR (≥4.294/＜4.294) 3.646 2.412~5.509 ＜0.001 2.955 1.853~4.713 0.001 FPR (≥0.195/＜0.195) 2.165 1.464~3.202 ＜0.001 1.258 1.114~2.649 0.028 注：“-”为未分析。ESCC.食管鳞形细胞癌；HR. 风险比；CI.可信区间；CLR. C-反应蛋白与淋巴细胞比值；FPR.纤维蛋白原与前白蛋白比值

表 3 150例食管鳞癌接受放化疗患者无疾病进展生存时间的单因素与多因素Cox回归分析 Table 3 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analyses for progression-free survival in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients treated with chemoradiotherapy

表 4(Table 4)

表 4 全组150例食管鳞癌接受放化疗患者总生存时间的单因素与多因素COX回归分析 Table 4 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analyses for overall survival in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients treated with chemoradiotherapy 项目 单因素 多因素 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 年龄(岁)(＜67/≥67) 1.060 0.703~1.598 0.779 - - - 性别(男/女) 0.849 0.517~1.394 0.518 - - - 肿瘤位置(中上段/下段) 2.087 1.314~3.316 0.002 1.487 0.929~2.381 0.098 T分期(T3+T4/T1+T2) 1.206 1.085~1.852 0.038 - - - N分期(N1+N2/N0) 1.191 1.011~1.897 0.045 - - - TNM分期(Ⅲ+Ⅳ/Ⅰ+Ⅱ) 1.472 1.144~1.916 0.025 1.183 1.008~2.115 0.048 治疗方式(单纯放疗/放化疗) 0.439 0.276~0.696 ＜0.001 0.429 0.268~0.687 0.001 淋巴细胞计数(109/L) (≥1.400/＜1.400) 0.610 0.403~0.921 0.019 - - - 纤维蛋白原(g/L) (≥3.900/＜3.900) 2.375 1.542~3.658 0.001 - - - 前白蛋白(mg/L)(≥201.000/＜201.000) 0.580 0.382~0.880 0.010 - - - C-反应蛋白(mg/L)(≥5.835/＜5.835) 4.525 2.844~7.200 ＜0.001 - - - CLR (≥4.294/＜4.294) 4.581 2.880~7.286 ＜0.001 3.929 2.325~6.638 ＜0.001 FPR (≥0.195/＜0.195) 2.595 1.684~4.001 ＜0.001 1.316 1.015~2.126 0.043 注：“-”为未分析。ESCC.食管鳞形细胞癌；HR. 风险比；CI.可信区间；CLR. C-反应蛋白与淋巴细胞比值；FPR.纤维蛋白原与前白蛋白比值

表 4 全组150例食管鳞癌接受放化疗患者总生存时间的单因素与多因素COX回归分析 Table 4 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analyses for overall survival in 150 thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients treated with chemoradiotherapy

4.受试者工作特征曲线对疗效和生存预后的预测：CLR和FPR对治疗反应性预测的ROC曲线分析如图 3A所示。CLR和FPR的曲线下面积(AUC)分别为0.810(95%CI 0.740~0.880，P＜0.001)和0.720(95%CI 0.630~0.809，P＜0.001)。结果表明，在接受CRT或单一放疗的ESCC患者中，CLR优于FPR作为疗效预测因素。

注：FPR. 纤维蛋白原与前白蛋白比值；CLR.C-反应蛋白与淋巴细胞比值 图 3 FPR和CLR对150例胸段食管鳞癌患者治疗结局预测价值的受试者工作特征曲线  A.近期疗效；B.无疾病进展生存时间；C.总生存时间 Figure 3 Receiver operating characteristic curves for evaluating the predictive value of fibrinogen-to-prealbumin ratio and C-reactive protein-to-lymphocyte ratio for treatment outcomes in 150 patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma   A. Short-term efficacy; B. Progression-free survival; C. Overall survival

如图 3B所示，在PFS的ROC曲线中，CLR和FPR的AUC分别为0.871(95%CI 0.814~0.929，P＜0.001)和0.725(95%CI 0.637~0.813，P＜0.001)。同样绘制了OS的ROC曲线，如图 3C所示，CLR的AUC为0.871(95% CI 0.816~0.925，P＜0.001)，FPR的AUC为0.752(95% CI 0.673~0.831，P＜0.001)，表明CLR也优于FPR作为ESCC患者PFS和OS的预测因子。

食管鳞状细胞癌在中国是最常见的病理类型。由于发病隐匿，初次诊断时大多数已是中晚期，失去了根治手术的机会，放化疗是标准治疗方案。另外，一些早期患者由于各种原因，不愿或拒绝手术，也选择放化疗作为替代治疗方案。然而，即使在相同的临床分期下，接受相同治疗的患者，其近期疗效和远期生存也存在显著差异。这种差异的原因在于，目前的TNM分期系统主要依据肿瘤的自身特征进行评估，而忽视了许多非肿瘤相关的临床因素，而这些因素可能会对患者的治疗效果和预后产生重要影响。

目前普遍认为肿瘤的发生和发展是一个多因素和多阶段的过程，预后不仅与TNM分期有关，还与宿主的全身炎症反应和营养状态密切相关。然而，目前预测食管鳞癌放化疗患者的疗效和生存预后仍具有挑战性。尽管目前的研究发现，全身炎症反应和营养状态[如高纤维蛋白原血症和升高的NLR、C反应蛋白与血清白蛋白比值或NLR与PLR的组合(combination of NLR and PLR，CNP)]是预测不良治疗反应和生存预后的危险因素^[12-14]，但整体预测价值仍有限，因此，寻找新的生物标志物至关重要。

纤维蛋白原、前白蛋白、C反应蛋白和淋巴细胞是临床实践中常见的检验指标，FPR和CLR由上述指标组成，获取简单且可靠，涵盖了炎症和营养相关的成份，是恶性肿瘤有前景且新颖的生物标志物。Ying等^[15]发现FPR是一个强大且独立的预后因子，高FPR水平与Ⅲ和Ⅳ期结直肠癌患者较差的化疗效果及生存预后显著相关。而Okugawa等^[16]的研究揭示了较低的LCR水平与结直肠癌患者的肿瘤分化不良、T分期较晚、淋巴结转移及远处转移等临床病理特征显著相关，而且LCR还能够有效预测无病生存期(DFS)、OS以及术后并发症和手术部位感染的风险。鉴于FPR和CLR在接受放化疗的胸段食管鳞癌患者中的作用鲜有报道，因此，本研究分析了150例胸段食管鳞癌患者治疗前FPR与CLR对放化疗近期疗效及远期生存预后的影响，其中，单变量和多变量逻辑回归及Cox回归分析均发现FPR和CLR是接受放化疗或单独放疗的胸段食管鳞癌患者疗效和预后的预测因素；并且ROC曲线也证实了FPR和CLR的预测价值，究其原因是CLR与FPR综合考虑了营养因素和炎症因素与肿瘤预后的关系，其中纤维蛋白原可以通过多种方式推动肿瘤的进展和转移^[17]，而血清中的白蛋白和前白蛋白是评估营养状态和免疫状态的常见指标，已被证实与多种恶性肿瘤的不良生存预后显著相关^[18-20]。此外，升高的C反应蛋白表明全身存在炎性反应，是多种恶性肿瘤患者生存率降低的预测因素^[21-22]。因此，基于纤维蛋白原、前白蛋白、C反应蛋白和淋巴细胞而构建的新的生物标志物，FPR和CLR能够更有效地预测胸段食管鳞癌放化疗患者的近期疗效和远期生存，具有实践指导意义，对于FPR和CLR较高的患者，可能需要更积极的治疗策略或干预措施，例如，提高局部放疗剂量及巩固化疗的周期数。另外，FPR和CLR还有助于实现个体化治疗，临床医生可以更精准地评估患者的炎症和营养状态，对于FPR和CLR较高的患者调整治疗方案，增加营养支持及抗炎的力度。

总之，FPR和CLR检测简便、经济，可以作为评估胸段食管鳞癌放化疗患者疗效及预后的有效指标。但本研究的病例数相对较少，且为单中心、回顾性研究，在此基础上应进一步设计前瞻性临床试验以进一步验证。

利益冲突  无

作者贡献声明  郭信伟、杨睿负责收集资料和论文撰写；周绍兵、刘阳晨提出选题方向；孙红娟指导论文修改