室管膜瘤(ependymoma, EPEN)是一种起源于脑室系统或椎管中央管室管膜细胞的中枢神经系统(CNS)肿瘤，是儿童CNS的第三大肿瘤。EPEN最常见的发生部位是第四脑室，但也可能发生在幕上脑或椎管内^[1]。在手术切除联合术后辅助放疗的治疗模式下，EPEN获得了相对较好的疗效^[2]。根据美国脑肿瘤登记中心的数据，0~14岁各级别EPEN儿童的5年和10年生存率分别为81.3%和73.2%^[3]。尽管多数EPEN患儿能够获得长期生存，其复发率仍然处于较高水平。近一半的EPEN患儿在接受标准治疗后出现复发，复发后的5年生存率可能不到30%，并且这些复发患者的治疗方案仍存在争议^[4-6]。此外，颅脑手术及放射线暴露等因素可能会对幸存患儿带来不利影响，其生活质量需要得到更多关注，但在国内鲜有相关报道^[7]。本研究对29例儿童颅内EPEN术后放疗患者的临床资料进行了回顾性分析，随访了其生存情况及生活质量，并探讨了相关临床因素对EPEN患者预后的影响。

1. 临床资料：回顾性分析苏州大学附属第二医院放疗科在2012年11月至2023年11月收治的29例儿童颅内EPEN患儿(年龄＜18岁)的临床资料。其中男性18例，女性11例；诊断时的中位年龄为5岁(2~14岁)，其中5例＜3岁；肿瘤位于幕上9例，幕下20例(18例侵犯四脑室)；术后病理分级为世界卫生组织(WHO)Ⅱ级4例，Ⅲ级25例。所有患儿在放疗前均接受手术治疗。首发症状中，头痛和呕吐最为常见，共24例；其次为肢体功能障碍，如行走不稳，共8例。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并经医院伦理委员会审批(审批号：JD-HG-2025-141)，所有患儿的监护人均已知情同意参与。

2. 放化疗方案：术后辅助放疗的适应症以及放疗方案的制定遵循欧洲神经肿瘤协会(European association of Neuro-Oncology, EANO)发布的指南^[2]。放射治疗使用6 MV X射线(美国Varian Vitalbeam或瑞典Elekta Synergy医用直线电子加速器)，8例采用三维适形放疗，21例采用调强放疗(IMRT)。使用热塑模固定体位并采用增强CT扫描定位，层厚为2.5 mm。接受局部放疗的患儿处方剂量为45~56 Gy，1.8~2.0 Gy/次。大体肿瘤体积(GTV)由术前磁共振成像(MRI)肿瘤侵犯区域与术后MRI信号异常区域共同确定；临床靶体积(CTV)为GTV外扩10~20 mm安全边界，并根据解剖结构进行调整；计划靶体积(PTV)为CTV外扩3~5 mm。部分患儿接受局部放疗联合全脑全脊髓放疗(craniospinal irradiation, CSI)，剂量为23.4~36.0 Gy，分次剂量为1.8~2.0 Gy。主要危及器官包括视神经与视交叉(D_max＜54 Gy、V₆₀＜1%)、颞叶(D_max＜60 Gy、D_mean＜16 Gy)、垂体(D_max＜54 Gy)、脊髓(D_max＜45 Gy)和脑干(D_max＜54 Gy)。9例患儿接受术后辅助化疗，主要化疗药物包括铂类、长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷等。

3. 生存及生活质量评估：对所有患儿进行门诊或电话随访，随访时间截至2024年11月。计算每位患儿的总生存期(overall survival，OS)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)。OS指从患儿诊断之日起至最终因各种原因死亡或末次随访的时间；PFS指从患儿诊断之日起至疾病进展/复发或末次随访的时间。生活质量的评估包括生长发育状态、日常生活活动能力以及社会角色担当3个方面。其中，生长发育状态通过体质量指数(body mass index, BMI)以及女性的月经状况进行评估。日常生活活动能力采用儿童功能独立检查(Wee functional independence measure，WeeFIM)量表进行评估，这在本中心先前开展的研究中已有报道^[8]。WeeFIM量表包括对运动功能(13个项目)和认知功能(5个项目)两个方面的评价。研究人员通过现场观察或询问看护者，对每个项目从1分(完全依赖辅助)到7分(完全独立)进行打分，并计算总分^[9]。社会角色担当则通过调查患儿目前的入学情况及学校适应情况进行评估。

4. 统计学处理：应用GraphPad Prism 10.1.2软件进行统计分析与绘图。连续型变量若符合正态分布，以x±s表示；不符合正态分布则以中位数(范围)表示。分类变量以例(%)描述，采用单因素χ²检验分析组间差异。采用Kaplan-Meier法分析OS及PFS，并通过log-rank检验评估单一变量差异是否具有统计学意义。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 生存随访结果：中位随访时间为61个月(15~150个月)，截至末次随访(2024年10月31日)，共有25/29例患儿存活，4/29例死亡，死亡病例均死于疾病复发。29例EPEN患儿的中位OS和PFS分别为61个月(15~150个月)和48个月(10~145个月)，5年OS和PFS分别为84.5%和60.2%，见图 1。11/29例患儿在放疗后复发，复发的中位时间为33个月(10~108个月)，其中10/11例为射野内原位复发，1/11例为鞍区及脊髓复发。复发的11例患儿中目前有6例患儿存活，中位OS为56个月(18~120个月)。

注：OS.总生存；PFS.无进展生存 图 1 29例颅内室管膜瘤患儿生存期分析曲线 A.OS及PFS；B.年龄对PFS的影响；C.手术切除程度对PFS的影响；D.Ki-67表达对PFS的影响 Figure 1 Survival curves of 29 pediatric patients with intracranial ependymoma  A. OS and PFS; B. Influence of age on PFS; C. Influence of the extent of surgical resection on PFS; D. Influence of Ki-67 expression on PFS

2. OS和PFS的影响因素分析结果：结果见图 1。单因素分析结果提示，年龄＜3岁、肿瘤非全切，以及Ki-67指数≥20%是PFS的危险因素。年龄＜3岁与年龄≥3岁患儿的5年PFS分别为20.0%和70.0%(χ²=4.89，P=0.027)，年龄＜3岁的患儿OS较差，但二者间差异无统计学意义(P=0.730)；肿瘤切除程度为非全切与全切患儿的5年PFS分别为35.1%和74.2%(χ²=8.44，P=0.004)，非全切患儿的OS也较差，但二者间差异亦无统计学意义(P=0.08)；Ki-67指数＜20%和≥20%患儿的5年PFS分别为79.3%和36.4%(χ²=5.13，P=0.024)，Ki-67指数＜20%患儿OS较差，但二者间差异无统计学意义(P=0.165)。不同性别、肿瘤部位、WHO分级、肿瘤最长径、放疗技术、照射剂量、放疗疗程以及化疗情况的患儿之间在本项研究中未观察到OS和PFS间的差异。

3. 生活质量评估：对25例存活患儿的BMI进行测定，结果显示8例轻度消瘦，2例超重，15例BMI在正常范围内。≥12岁的女性患儿有5例，其中4例月经正常，1例12岁患儿月经尚未来潮。日常生活活动能力测定方面，20例患儿的WeeFIM量表总得分为126分，表示完全独立；4例患儿的WeeFIM量表总得分超过108分，表示基本独立；1例患儿得分为49分，表示重度依赖。4/25例患儿平衡能力较差，但不影响日常生活活动能力。在社会角色承担的评估方面，有2例患儿延迟入学，延迟时间分别为1年和2年。6例患儿休学1~3年，其中3例在休学后未再上学(1例因学习成绩差，1例因情绪易怒，1例因日常生活不能自理)。2/20例患儿在学校适应困难(1例因阅读障碍，1例因记忆力较差)，其余患儿在学校的适应状况良好。共有12/20例患儿成绩中等或较差，但交流无障碍。

本研究中，EPEN患儿5年OS和PFS分别为84.5%和60.2%，与国内报道的数据相似，如宋丽楠等^[10]报道的31例颅内EPEN患儿的5年OS和PFS分别为76.2%和75.9%。尽管EPEN患者在接受手术后辅以放疗，通常能获得相对较长的生存期，但复发率仍然较高，尤其是瘤床区域的局部复发^{[4, 11]}。本研究中11/29例患者在治疗后复发，复发率为37.9%。目前对于这些复发EPEN的治疗手段主要包括二次手术、二次放疗以及药物治疗等，但标准的治疗模式仍在探索阶段^[12]。进一步对影响这些患儿生存的相关因素进行分析，发现手术切除程度、Ki-67表达水平以及年龄是影响EPEN患儿PFS的因素。

手术是儿童颅内EPEN的最关键治疗手段，不仅可以明确肿瘤的病理学类型，还可以解除肿瘤的占位效应并帮助恢复脑脊液循环；手术切除程度直接关系到肿瘤的复发风险^[13]。一项回顾性研究报道了482例EPEN患儿的预后情况，接受全切、次全切和活检的患儿10年OS分别为61.0%、38.2%和35.0%^[13]。然而，原发于后颅窝的EPEN由于其特殊的解剖学位置往往难以被彻底切除。例如，肿瘤可通过Luschka孔突出并环绕颅神经和血管，导致肿瘤残留在第四脑室的底部或外侧的桥小脑角^[1]。本研究中，18/29例接受了全切手术，11/29例接受了非全切手术，对比两者的生存情况，接受全切的患儿的5年PFS及OS均优于接受非全切的患儿，其中PFS差异具有统计学意义，分别为74.2%和35.1%。以上结果强调了手术在儿童颅内EPEN中的重要性。

Ki-67表达水平作为评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，其高表达往往预示着更差的预后。多个研究表明，Ki-67高表达水平与EPEN复发风险增加密切相关，但其临界值的设定并不统一，如5%、7%、10%和20%^[14-15]。本研究结果同样支持这一观点，Ki-67指数≥20%的患儿5年PFS及OS均较＜20%的患儿差，其中5年PFS差异有统计学意义，分别为79.3%和36.4%。Ki-67水平与预后相关，未来的研究可以探索其作为指导治疗强度的指标，为患儿制定个性化的治疗方案。当然，这需要更多的临床证据来支撑。

低龄在儿童肿瘤中一般被认为与预后差相关，本研究中，＜3岁的患儿5年PFS及OS均较≥3岁的患儿差，其中5年PFS差异有统计学意义。究其原因可能是这些患儿由于低龄状态没有在手术后尽早接受放疗，因为以往的观点普遍认为年幼的患儿在接受射线暴露时面临的不利影响相对更大。然而，目前对于＜3岁EPEN患儿的放疗最佳时机并不明确。例如ACNS0121研究探索了＜3岁的EPEN患儿手术后不选择延期放疗，结果显示，患儿的5年无事件生存期(event free survival，EFS)和OS分别为62.9%和87.4%，≥3岁患儿的5年EFS和OS分别为70.5%和85.8%，两者间差异无统计学意义，并且这一数据是使用延迟放疗策略治疗的儿童的两倍多^[16]。为了提高年幼患儿的预后，＜3岁患儿的治疗模式需要进一步探索和完善。

儿童CNS肿瘤患者的生活质量与患儿诊断时的年龄、生存时间、肿瘤位置、手术、化疗及放疗等多种因素有关^[7]。St. Jude儿童研究医院报道了101例＜3岁EPEN患儿近20年的随访数据。在18岁以上的患者中，98%获得了高中文凭，64%拥有驾照，89%目前是学生或全职(兼职)工作者，32%能够独立生活，70%接受过高等教育或培训。在34例死亡患者中，仅有2例死于放射性脑坏死。EPEN患儿接受放疗安全性良好，神经不良反应可接受，在儿童患者的发育过程中也并未增加其神经认知缺陷^[17]。然而，目前国内关于儿童CNS肿瘤远期随访生活质量的报道较少，尚未建立统一的儿童肿瘤生活质量评价系统。

本研究采用儿童功能独立检查WeeFIM量表来评估幸存EPEN患儿的日常生活活动能力，发现大多数患儿在治疗后的活动能力能够胜任正常生活，完全独立、基本独立和重度依赖的人数分别为20/25例、4/25例和1/25例。本研究还观察到有4/25例幸存患儿平衡能力较差，这可能与肿瘤的位置多位于第四脑室或手术过程中损伤了小脑的平衡功能有关^[7]。此外，在达到学龄并且目前正在上学的患儿中，绝大多数患儿(12/20)的学习成绩并不理想，属于班级中的“中等偏下”水平。然而，这并不意味着多数患儿的智力较低。因为这些患儿一方面因疾病治疗耽误了课程，另一方面由于患儿的重大疾病，家属对他们的学业要求可能有所降低。

本研究同样存在一些局限性。首先，样本量偏小可能会影响结果的普遍性，例如本研究中WHO Ⅱ级患儿的OS及PFS相较于WHO Ⅲ级患儿更差，这可能与II级患儿数量远少于Ⅲ级患儿有关。此外，EPEN基因分型指导下的精准治疗在近些年来也有新进展。根据2021版WHO CNS肿瘤分类标准，EPEN可根据组织学、分子特征和解剖部位被区分为10种分型，其中幕上EPEN ZFTA融合阳性、PFA组以及脊髓EPEN伴MYCN扩增均提示预后不良^[18]，但本研究缺乏完整分子遗传学数据且未针对这些因素进行分析。未来研究需改进并补充这些方面，以获得更准确的结论。

综上所述，儿童颅内EPEN在接受手术和RT后通常能获得较好的生存率，但高复发率阻碍了这些患儿预后的进一步提高。未来的研究应关注如何降低复发率。在存活的患者中，绝大多数患儿的生长发育状态正常，活动能力也能胜任日常生活。然而，相当大比例的患儿学习成绩不理想，尽管他们能够适应学校的生活。EPEN患儿治疗后的生活质量在未来应当得到更多关注。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  杨寅寅、徐睿哲负责设计研究方案，研究实施及论文撰写；杨海玲、邢鹏飞、田野提出研究思路，技术指导及论文修改；刘畅负责文献查找及数据分析；黄颖仪收集临床数据