与晚期肝细胞癌(以下简称肝癌)相比，早期肝癌的放射治疗具有更高的成本-效果比，尤其是在当前晚期肝癌药物治疗日益丰富的背景下，早期肝细胞癌(HCC)的根治性治疗价值愈发凸显。根据我国卫生健康委发布的原发性肝癌诊疗指南，单个肿瘤或病灶不超过3个，中国肝癌的分期方案(China liver cancer staging，CNLC)分期在1A、1B及2A期的，均被归类为早期肝癌^[1]。在肝癌的放疗共识中，把早期肝癌进一步分为可手术切除和不可手术切除两类，治疗策略包括核心治疗和巩固治疗。这一分类非常契合临床实际，尤其在基层医院，其放疗科、肿瘤科和介入科等非手术切除科室，往往是合并管理，很多不能手术切除的患者都归入肿瘤综合治疗病房。本文对不可切除早期HCC的放射治疗进展作一综述。

对于≤5 cm、不宜手术切除的小肝癌，推荐立体定向放射治疗(SBRT)。中山大学肿瘤医院外科和放疗科联合开展了一项随机、前瞻性、单中心临床研究，比较了复发性小肝癌患者接受射频消融(RFA)和立体定向放疗(SBRT)的疗效与安全性。该研究将复发性小肝癌(单个病变≤5 cm)患者随机分配到接受SBRT组或RFA治疗组。主要终点是局部无进展生存期(LPFS)，次要终点是无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、局部控制率(LCR)和安全性^[2]。

研究共纳入83对病例，结果显示，SBRT组和RFA组的中位随访时间分别为42.8和42.9个月，SBRT组的LPFS明显优于RFA组[风险比(HR)，0.45(95%CI，0.24~0.87)；P=0.014]，SBRT组和RFA组的2年LPFS率分别为92.7%(95%CI，87.3~98.5)和75.8%(95%CI，67.2~85.7)。SBRT组和RFA组的中位无进展生存时间分别为37.6个月(95%CI，26.0~49.2)和27.6个月(95%CI，20.3~34.8)，HR为0.76(95%CI，0.50~1.15)，差异无统计学意义(P=0.190)。在随访期间，SBRT组有9例患者死亡，RFA组有10例患者死亡。SBRT组的2年OS为97.6%(95%CI，93.3~100.0)，RFA组为93.9%(95%CI，88.9~99.2)[HR，0.91(95%CI，0.37~2.22)；P=0.830] ^[2]。总生存期两组差异没有统计学意义，可能因为出现复发后仍有靶向、免疫治疗等多种补救手段起了作用。

对于 < 3 cm的病灶，在SBRT与RFA之间的抉择应综合解剖位置、技术可行性与患者意愿。由于两者总生存期无差别，关键要看肝内肿瘤情况。如果病灶邻近大血管、胆囊、膈顶、深部，推荐SBRT，否则推荐RFA。RFA具有费用低、一次完成、住院时间短的优势；SBRT虽费用较高、需分次照射，但可克服解剖限制，弥补RFA的不足，实现同等或更优的局部控制。临床决策应在多学科协作诊疗团队(MDT)讨论后个体化制定，并充分告知患者两种方案的疗效、风险及经济差异。

对于邻近主干血管的早期肝癌，尤其是初治患者，复旦大学附属中山医院放疗中心已积累较系统的诊治经验。该类病灶多贴邻门静脉、肝静脉或下腔静脉，因解剖限制，手术常难以获得足够切缘，R1切除及术后复发风险高，介入治疗虽可取得较高的客观缓解率，但仍有部分患者存在残余活性肿瘤，难以达到根治效果。针对这类患者，立体定向放疗是一种更为简便、有效且经济的选择。团队回顾性研究了大血管旁肝癌SBRT的安全性和有效性，共纳入172例大血管旁小肝癌患者，5年总生存率达到76.3%^[3]。窄切缘手术切除+结合术后辅助放疗的早期小肝癌患者，其5年OS率为76.5%，两者治疗效果基本相当。

综上，对于邻近主干血管的早期肝癌，SBRT是一种经济、有效且安全的治疗选择。①临床资料比较：对于≤5 cm大血管旁HCC，手术+常规放疗5年OS 76.5%，SBRT 76.3%，两组相似。在SBRT已可普及的当下，应遵循化繁为简原则，优先推荐SBRT。②在SBRT时代，不推荐对肝门区肿瘤行射频消融或无水乙醇注射，如曾接受TACE，亦需后续联合放疗以清除潜在活性病灶。③目前图像引导下的放疗设备均可用于肝癌的立体定向放疗。其中，射波刀因采用金标追踪呼吸运动，对邻近胃肠道病灶具有剂量学优势，但需提前植入金标，流程相对复杂，应个体化权衡。

对于>5 cm的早期肝癌，本团队牵头开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期试验，2024年在线发表^[4]。研究背景来自2015年《JAMA Oncology》的一项荟萃分析，该研究的结论是经肝动脉介入栓塞化疗(以下简称介入治疗)联合外放疗可显著延长OS^[5]。团队的研究设计是：两次介入治疗后，如果无远处转移则随机分组，继续介入治疗者作为单纯介入组，或分配到放疗组。研究结果显示，单纯介入组和放疗组的3年LCR分别为17.8%和56.6%，两组差异有统计学意义(P=0.0015)。单纯介入组和放疗组的PFS分别为11.6和15.4个月(P=0.092)，单纯介入组和放疗组的OS分别为36.8和47.1个月(P=0.42)，未能显示明显差别；单纯介入组和放疗组的平均介入次数分别为4.1次和2.0次，即单纯介入组的介入次数多于放疗组2.1次。两组的不良反应无明显差别^[5]。

2015年前的研究普遍认为放疗可改善总生存期，而2015年后多项研究却显示OS未见差异有统计学意义，核心原因是靶向治疗和免疫治疗的快速发展^[4]。患者一旦出现远处转移，系统治疗可以显著改善预后，从而削弱了局部治疗手段(如放疗)在整体生存获益中的相对贡献^[4]。因此，尽管放疗可能在局部控制方面具有优势，其在OS层面的效益被系统治疗的整体效果所掩盖。此类现象在肿瘤治疗领域中并不罕见。例如，在直肠癌术后辅助治疗中，放疗可显著提高无病生存期(DFS)和PFS，并降低局部复发率，然而其对OS的改善往往有限^[6]。尽管如此，临床上仍广泛采用放疗，因其能够有效控制局部病灶、改善患者生活质量，并可能通过减少早期复发及相关再治疗，间接减轻整体医疗负担。

对不能手术切除局限于肝内的早期大肝癌，今后需要进行下列的探索：

1. 介入栓塞化疗与放疗同步：现有证据表明，两次TACE治疗后约有17%的HCC患者出现进展，3年内肝内或肝外病灶进展率高达90%。因此，探索TACE与外照射放疗(EBRT)同步而非序贯治疗的模式具有重要临床意义。该策略可类比于原发性肺癌中的同步放化疗方案，其疗效已证实优于序贯治疗^[7]。

2. 巩固治疗：在TACE联合EBRT的基础上，可进一步考虑采用靶向药物或免疫药物进行巩固治疗，类似非小细胞肺癌(NSCLC)中的PACIFIC或LAURA研究模式。然而，何种患者亚群能够从何种靶向-免疫联合方案中最大程度获益，仍需更多前瞻性研究予以明确。

综上所述，2024年发表的随机前瞻多中心临床研究表明，对于局限于肝内的早期大肝癌患者，单纯TACE治疗与TACE联合EBRT在OS方面差异无统计学意义，但联合治疗可显著提高局部控制率，且未增加不良反应。尽管PFS和OS未见显著差异，联合治疗组仍显示出一定的改善趋势。对于符合本研究入组标准(肿瘤直径＞5 cm、不宜手术的早期HCC患者)，TACE联合EBRT可作为一线治疗选择之一。其疗效不劣于单纯TACE，且有助于延长无病生存时间。

需要指出的是，上述改变临床实践的重要研究均发表于国际英文期刊，直接改变了国际上肝癌诊治指南，尤其是欧洲的指南，BCLC^[8]和ESMO^[9]指南，他们首次把早期HCC放疗列入诊疗路线图。本文旨在及时、系统地向国内肝癌领域的临床医师与研究人员传递该领域在2024年的关键进展，以促进本土诊疗策略的更新与优化。

利益冲突  无

作者贡献声明  赵倩倩撰写论文；曾昭冲指导论文修改