近距离放疗(brachytherapy，BT)是Ⅱ_B~Ⅳ_A宫颈癌必不可少的一种治疗方式^[1]。其典型的并发症包括出血、溃疡、瘘管等，危及器官(organ at risk，OAR)的剂量体积参数D_{2 cm³}、D_{0.1 cm³}等在预测相关并发症发生率方面具有有效性^[2]。宫颈癌BT一般分3~5次进行。目前通常采用直接叠加法评估OAR累积剂量，即假设每次治疗高剂量区域都落在同一位置^[3]。然而，分次间解剖结构的变化，施源器置入位置差异等因素都会导致高剂量区域的位置会发生改变^[3]，从而造成直接叠加法的剂量评估精度受限。形变配准技术(deformable image registration，DIR)能够建立不同图像数据集之间的体素映射关系，并可将相同的形变场应用于器官结构和剂量分布，从而实现分次间剂量叠加^[4]。目前多项研究利用DIR进行多分次BT的剂量叠加，比较膀胱、直肠等器官的形变叠加与直接叠加剂量差异^[5-9]。Swamidas等^[3]发现不同研究中该差异波动显著，归因于DIR方法不同。但值得注意的是，除DIR方法外，另一关键因素可能被忽略：临床因患者个体差异常采用不同BT治疗技术，而不同技术导致的OAR高量区在分次间的重叠性(或稳定性)差异，可能也是重要影响因素，目前少有文献报道。本研究基于商售MIM软件的DIR技术，分析宫颈癌3种BT治疗技术下膀胱、直肠高剂量区域的重叠性，通过比较形变叠加与直接叠加之间的剂量学差异，进一步分析该差异与高剂量区重叠性的相关性。

1.病例资料：回顾性选取2023年1月1日到2025年2月10日广西医科大学附属肿瘤医院45例宫颈癌患者的近距离放疗资料。分为腔内治疗(intracavitary brachytherapy，ICBT)组、腔内联合插植治疗(intracavitary/interstitial brachytherapy，IC/IS-BT)组和3D打印导板组，每组各15例。患者定位前排空直肠和膀胱，CT扫描前注入生理盐水50 ml充盈膀胱。入选标准：每位患者选择分次间膀胱、直肠的体积比＜2^[10](体积比定义为DIR时，移动图像和固定图像中相应OAR的体积比V_移动/V_固定)的4次BT计划，确保膀胱、直肠的体积与形态变化较小。靶区和OAR由医生勾画，单次剂量6~7 Gy，放疗计划由物理师设计完成。

2.设备与软件：采用GE LightSpeed CT模拟机(美国通用电气公司)进行定位扫描，层厚2.5 mm；使用Oncentra三维BT治疗计划系统(瑞典医科达公司)完成靶区勾画和计划设计；使用Microselectron V3治疗机(瑞典医科达公司)进行近距离放疗，其中腔内治疗采用Fletcher Williamson妇科施源器，插植采用Interstitial Needle Set 1.9 mm施源器。形变配准采用MIM 7.3.6软件(美国MIM Software公司)。

3.高剂量区的勾画：用Oncentra计划系统生成患者计划中膀胱、直肠的D_{2 cm³}、D_{1 cm³}所对应的剂量结构，再利用布尔运算将该结构与膀胱、直肠的勾画轮廓做交集，相交区域则为本研究中的高剂量区域VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}。为了屏蔽施源器与增强配准部位轮廓的对比度，将所有患者膀胱、直肠、HRCTV区域的CT值分别赋值为0、30、60 HU。

4.形变配准：应用MIM的“Adaptive Recontour-Deform”工作流进行配准。先进行基于骨标志物的刚性配准，再进行基于图像的DIR。DIR过程中，反复使用MIM的“Reg Refine”，“Reg Reveal”工具对图像多次配准以达到最佳效果。

(1) 分次间计划CT的DIR：按BT分次治疗顺序，将后一次计划CT作为固定参考图像，前一次计划CT作为移动图像，依次两两进行DIR。

(2) 所有分次计划CT图像和勾画结构DIR在一起：选择膀胱、直肠的体积居中的分次计划CT为固定图像，其余3个分次计划CT均作为移动图像，然后将所有移动图像的勾画结构DIR到固定图像上。

5.危及器官高剂量区域重叠性评估方法

(1) 分次间膀胱、直肠高剂量区域重叠性评估：每例患者的4次近距离放疗，按照治疗次序两两配准后(共3组配准)，取3组配准结果中膀胱、直肠VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的相似系数(dice similarity coefficient，DSC)的平均值。DSC是一种集合相似度的衡量指标，在这里可用来量化分次间OAR高剂量区域的空间重叠性，DSC值为0~1，其中0表示不存在空间重叠，1表示完全吻合。公式如下^[11]：

(2) 所有分次计划的CT形变在一起后膀胱、直肠高剂量区域的整体重叠性：将4个分次计划CT图像与勾画结构均DIR到其中一个图像上。将来自3个移动图像的膀胱、直肠及其VOL_{D2 cm³}和VOL_{D1 cm³}与固定图像相应的勾画结构进行交集与并集的布尔运算，再采用公式(2)计算相应结构的Jaccard相似系数^[12]。用该相似系数评估膀胱、直肠VOL_{D2 cm³}和VOL_{D1 cm³}的整体空间重叠性。该公式分子反映了4个分次OAR高剂量区的共有重叠区域大小，分母则反映的是4个分次OAR高量区的总体覆盖范围。Jaccard相似系数取值范围在0到1之间。Jaccard值越大，说明空间重叠性越好。

6.累积剂量的计算与相关性检验：应用MIM软件的“Universal Dose Accumulation with BED Conversion”工作流进行剂量叠加：将4个分次CT的剂量分布经DIR映射到固定图像(选择膀胱、直肠体积居中的分次CT)，完成剂量叠加后获得DIR累积剂量D_DIR。另将4次CT中靶区和OAR的剂量直接相加，得到直接叠加法的累积剂量D_DVH。所有剂量均已根据L-Q模型从物理剂量转化为2 Gy等效生物剂量(equivalent dose in 2 Gy，EQD2)。两种叠加方法的剂量差异定义为ΔD。计算膀胱和直肠的D_2cm³、D_{1 cm³}对应的ΔD，并分析其与膀胱、直肠VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的DSC和Jaccard值的相关性。

7.统计学处理：采用SPSS 23.0软件进行数据处理，计量资料符合正态，方差齐。数据用x±s表示。3种治疗技术间的重叠性比较采用单因素方差分析(ANOVA)。形变叠加法与直接叠加法之间累积剂量的均值差异采用配对样本t检验，相关性检验采用Pearson相关系数表示。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.形变配准结果评估：3组病例(ICBT、IC/IS-BT、3D)各分次间膀胱、直肠的体积比如表 1所示，3组病例数据间差异均无统计学意义。3组病例膀胱DSC值均＞0.86，直肠DSC值均＞0.78，基本符合美国医学物理学家协会(APPM)TG132号报告^[13] 对于评判图像配准精度的DSC指标的建议值，组间差异也均无统计学意义，具体如表 1所示。

表 1(Table 1)

表 1 45例患者分次间膀胱和直肠VOLD2 cm3、VOLD1 cm3的重叠性比较(x±s) Table 1 Comparison of interfractional overlap of VOLD2 cm3 and VOLD1 cm3 in the bladder and rectum of 45 cases (x±s) 治疗技术 膀胱 直肠 体积比(范围) DSC DSC(VOLD2 cm3) DSC(VOLD1 cm3) 体积比(范围) DSC DSC(VOLD2 cm3) DSC(VOLD1 cm3) ICBT 0.76~1.26 0.864±0.061 0.470±0.112 0.358±0.110 0.62~1.93 0.786±0.049 0.521±0.159 0.411±0.161 IC/IS-BT 0.79~1.34 0.874±0.035 0.452±0.099 0.310±0.110 0.58~1.56 0.784±0.048 0.502±0.118 0.365±0.137 3D打印 0.69-1.37 0.880±0.026 0.412±0.131 0.295±0.139 0.55~1.59 0.783±0.045 0.463±0.141 0.347±0.138 F值 0.545 0.981 1.138 0.012 0.671 0.770 P值 0.584 0.383 0.330 0.988 0.517 0.470

表 1 45例患者分次间膀胱和直肠VOLD2 cm3、VOLD1 cm3的重叠性比较(x±s) Table 1 Comparison of interfractional overlap of VOLD2 cm3 and VOLD1 cm3 in the bladder and rectum of 45 cases (x±s)

2.分次间的重叠性：如表 1所示，膀胱和直肠分次间VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的DSC值在3种治疗技术间差异均无统计学意义，ICBT组DSC均值略大于IC/IS-BT组和3D打印导板组，呈现ICBT组＞IC/IS-BT组＞3D组。

3.所有分次VOL_{D2 cm³}和VOL_{D1 cm³}的整体重叠性：如表 2所示，将所有分次的CT形变并叠加后膀胱和直肠VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的Jaccard值在3种治疗技术间差异均无统计学意义，ICBT组DSC均值略大于IC/IS-BT组和3D打印导板组。

表 2(Table 2)

表 2 45例患者所有分次的膀胱和直肠VOLD2 cm3、VOLD1 cm3的重叠性比较(x±s) Table 2 Comparison of overlap of VOLD1 cm3 and VOLD1 cm3 in the bladder and rectum after DIR of all fractional CT images of 45 cases(x±s) 治疗技术 膀胱 直肠 Jaccard Jaccard(VOLD2 cm3) Jaccard(VOLD1 cm3) Jaccard Jaccard(VOLD2 cm3) Jaccard(VOLD1 cm3) ICBT 0.621±0.119 0.110±0.056 0.049±0.039 0.400±0.070 0.167±0.130 0.107±0.095 IC/IS-BT 0.650±0.071 0.076±0.059 0.032±0.031 0.441±0.181 0.114±0.089 0.057±0.065 3D打印 0.637±0.093 0.083±0.067 0.042±0.028 0.401±0.103 0.110±0.094 0.056±0.067 F值 0.352 0.523 1.331 1.038 1.385 2.171 P值 0.705 0.596 0.275 0.363 0.262 0.127

表 2 45例患者所有分次的膀胱和直肠VOLD2 cm3、VOLD1 cm3的重叠性比较(x±s) Table 2 Comparison of overlap of VOLD1 cm3 and VOLD1 cm3 in the bladder and rectum after DIR of all fractional CT images of 45 cases(x±s)

4. D_DVH与D_DIR之间的差异：如表 3所示，IC/IS-BT组的靶区D₉₀及膀胱的D_{2 cm³}、D_{1 cm³}的ΔD均有统计学意义(t=-2.713、3.406、3.189，P＜0.05)，3D组靶区D₉₀的ΔD也有统计学意义(t=-4.77，P＜0.05)，其他参数的无统计学意义(P＞0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 形变叠加法与直接叠加法之间的剂量学差异(Gy，x±s) Table 3 Dosimetric differences between the deformation-based superposition method and the direct superposition method (Gy, x±s) 治疗方式 参数 直接叠加法 形变配准 剂量差异 t值 P值 ICBT 靶区D90 32.18±2.74 33.67±4.29 -1.48±4.74 -1.21 0.246 膀胱D2 cm3 19.61±2.16 19.40±2.13 0.21±0.47 1.72 0.107 膀胱D1 cm3 21.91±2.28 21.73±2.45 0.18±0.70 1.01 0.326 直肠D2 cm3 19.94±2.32 19.70±2.62 0.24±1.52 0.61 0.553 直肠D1 cm3 23.86±2.70 23.43±3.03 0.44±1.92 0.88 0.394 IC/IS-BT 靶区D90 32.05±3.70 33.99±4.51 -1.93±2.76 -2.71 0.017 膀胱D2 cm3 21.62±1.67 21.13±1.63 0.49±0.55 3.41 0.004 膀胱D1 cm3 23.88±1.71 23.26±1.78 0.63±0.76 3.19 0.007 直肠D2 cm3 20.56±1.80 20.77±2.21 -0.22±1.67 -0.50 0.624 直肠D1 cm3 23.94±1.82 24.31±2.47 -0.37±1.86 -0.77 0.456 3D 靶区D90 31.61±2.71 33.57±3.63 -1.96±1.59 -4.77 < 0.001 膀胱D2 cm3 22.92±2.89 22.96±3.46 -0.04±1.12 -0.13 0.900 膀胱D1 cm3 25.48±3.15 25.43±3.94 0.05±1.24 0.16 0.874 直肠D2 cm3 21.47±4.99 21.60±4.4 -0.13±1.43 -0.35 0.733 直肠D1 cm3 24.94±5.04 23.90±3.64 -0.23±1.76 -0.51 0.620

表 3 形变叠加法与直接叠加法之间的剂量学差异(Gy，x±s) Table 3 Dosimetric differences between the deformation-based superposition method and the direct superposition method (Gy, x±s)

5. ΔD与重叠性的相关性：数据经双侧皮尔逊相关性检验，ΔD与分次间膀胱和直肠VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的DSC值无显著相关性，ΔD与所有分次计划CT形变配准后膀胱和直肠VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的Jaccard值无显著相关性。

Ⅱ_B~Ⅳ_A期宫颈癌的放射治疗方案是体外放疗(EBRT)联合体内近距离放疗(BT)^[14]。在近距离放疗中，除了常规的ICBT技术，对于宫旁受侵范围大、形状不规则的肿瘤，通常会使用IC/IS-BT技术^[15]，甚至是3D打印导板插植技术，其在IC/IS-BT技术基础上更加个体化适应患者分次间靶区变化情况^[16]。由于IC/IS-BT和3D技术相较ICBT，布源范围更广、次间施源器位置会根据靶区变化进行更灵活的调整，这些因素可能导致不同BT技术OAR的D_{2 cm³}热点区域在连续的BT分次之间重叠性存在显著差异，进而导致剂量学差异。而多分次治疗的剂量累积准确性对评估靶区覆盖与OAR受照风险至关重要。目前，直接叠加法与形变配准叠加法的剂量差异是其中的研究焦点，Swamidas等^[3] 指出了利用图像DIR进行剂量累积研究时，对于EBRT+BT的情况，膀胱和直肠D_{2 cm³}的差异范围较为显著，且主要归因与DIR方法的不同，而van Heerden^[17]、Kadoya等^[18] 进一步揭示OAR剂量差异范围较大，但多分次BT中不同技术对重叠性及剂量差异的影响尚未明确。因此，本研究针对ICBT、IC/IS-BT、3D打印三种近距离放疗技术，系统评估了分次间及所有分次整体的OAR高剂量区空间重叠特性，分析了两种叠加方法的剂量差异及其与重叠性的相关性，旨在为临床选择剂量评估策略提供依据，并探索重叠性在剂量差异中的作用机制。

本研究中，3组病例(ICBT、IC/IS-BT、3D)的形变配准结果显示，各分次间膀胱、直肠的DSC值均基本满足AAPM TG132报告^[13] 的推荐标准(膀胱> 0.86，直肠> 0.78)，且组间差异无统计学意义，表明不同近距离放疗技术下的形变配准精度均达到临床要求，为后续剂量叠加与差异分析提供了可靠基础。

在分次间及全部分次整体重叠性方面，ICBT组的膀胱和直肠的VOL_{D2 cm³}、VOL_{D1 cm³}的DSC值与Jaccard值略高于IC/IS-BT组和3D打印组，虽差异没有统计学意义，但在一定程度上说明了ICBT技术可能更利于维持危及器官高剂量区的空间稳定性，这可能与ICBT施源器位置相对固定、对周围器官的解剖位置扰动较小有关。这一结果为后续理解不同技术下剂量叠加差异的潜在因素提供了参考。从量化指标看，三种技术的膀胱和直肠高剂量区重叠程度均较低，如直肠VOL_{D2 cm³}的DSC均值为0.50、Jaccard均值为0.13，膀胱VOL_{D2 cm³}的DSC均值为0.44、Jaccard均值为0.09，表明多分次BT中OAR高剂量区的空间一致性普遍较差。对比其他研究，赵强等^[19] 针对IC/IS-BT病例的研究则显示膀胱和直肠VOL_{D2 cm³}的DSC均值都约为0.25，低于本研究结果；然而，Flower等^[4] 采用MIM软件DIR技术分析ICBT病例，却得出膀胱和直肠VOL_{D2 cm³}的DSC均值分别为0.78和0.83，显著高于本研究结果；这些差异可能与病例资料选择、各中心靶区勾画标准及DIR评判标准的差异有关。正如Swamidas等^[3] 认为，DIR方法的不同是剂量累积差异的主要来源；此外，施源器应用技巧、影像获取方式等其他技术细节也可能产生影响。

剂量差异的分析显示，基于形变配准与基于直接叠加法的累积剂量之间，IC/IS-BT组的靶区D₉₀和膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}，以及3D组的靶区D₉₀存在统计学意义的ΔD(P < 0.05)，这与赵强等^[19] 在IC/IS-BT病例中观察到的膀胱、直肠剂量差异趋势一致，D_DIR相较D_DVH均有不同程度的降低(1.51~3.21 Gy)，他们还将此降低值作为剂量限值，重新计划可提升靶区D₉₀剂量，中位提升剂量为1.5 Gy。此外，本研究也与刘子成等^[5] 针对10例ICBT病例发现的D_{2 cm³}参数ΔD具有统计学意义的结果部分一致，这些结果表明，在复杂插植技术(IC/IS-BT)或新型辅助技术(3D打印导板)中，D_DVH与D_DIR的剂量评估偏差可能更显著，需警惕其对靶区覆盖与OAR保护评估的影响。需注意的是，本研究中ICBT组未出现显著ΔD，这与前述关于重叠性研究中该组DSC值相对较高的结果相呼应。同时，该发现与部分研究结果也较相似^{[4, 20-22]}。Flower等^[4] 研究发现膀胱和直肠D_{2 cm³}的ΔD无统计学意义，但数值波动范围较大(膀胱-16.75%~6.8%，直肠-23.3%~19.8%)，这也提示尽管差异无统计学意义，但临床上个体病例的ΔD仍可能具有临床意义。在针对ΔD较大的病例的放射治疗规划中，将既往剂量分布纳入后续剂量优化算法中，可实现剂量累加效应的动态评估与调控。该策略有助于进一步提高靶区的生物有效剂量，同时有效限制危及器官的受照剂量，从而优化治疗增益比，最终有望改善患者的临床预后与生存质量。

此外，本研究发现剂量差异ΔD与反映空间重叠特性的指标(DSC、Jaccard值)之间无显著相关性。这一结果虽与Swamidas等^[3] 提及的不同研究剂量差异显著归因于DIR方法不同的结论方向相符，但似乎与直观预期相悖——通常认为分次间OAR高剂量区域重叠性越差，意味着高剂量区越分散，理论上应导致D_DIR与D_DVH之间的ΔD增大。然而，本研究及其他研究均未观察到这种显著关联^{[4, 19, 23]}。推测其原因可能与宫颈癌近距离放疗独特的剂量学特性有关：其剂量分布严格遵循平方反比定律，高剂量覆盖区域本身非常局限(如D_{2 cm³}区域很小)，且D_{2 cm³}区域之外也存在一定的剂量梯度分布。因此，分次间高剂量区域的有限位移(即使导致重叠性较低)可能尚未达到显著改变D_{2 cm³}、D_{1 cm³}等体积剂量阈值的程度。同时，本研究中未观察到显著相关性也可能受限于其他因素：小样本量(三组病例)未能充分捕捉到低重叠度下潜在的剂量差异放大效应；以及膀胱、直肠等器官运动的复杂性(如非线性形变、内容物变化)等因素，也可能掩盖了ΔD与重叠特性之间的潜在关联。

本研究存在一定的局限性，未考虑VOL_{D0.1 cm³}以及乙状结肠、小肠等OAR的相关参数，是因为有研究显示这些体积更小或形态更复杂的OAR在DIR过程中的空间映射结果稳健性较差^[3-4]。其次，更关键的局限在于所采用的DIR算法本身。当前主流的基于图像灰度信息和勾画结构的DIR方法存在双重不足：一是缺乏对生物学因素(如器官功能状态、组织特性)的考量；二是在处理膀胱、直肠等空腔器官时存在根本性物理缺陷——未能考虑器官收缩或拉伸导致的质量密度变化。由于吸收剂量的定义严格依赖于质量，忽略质量密度的变化会在DIR剂量映射过程中引入质量能量守恒问题^[24]，这直接影响了剂量差异结果的物理合理性和可靠性。因此，在算法层面可通过在配准优化中加入能量-质量守恒约束，将剂量映射与能量质量转移法结合，确保形变后剂量重分布满足物理守恒；同时针对空腔器官建立考虑充盈状态和可压缩性的形变模型，并在高剂量梯度区域采用局部加密网格与多阶段优化，以减少形变不连续和物理量不守恒带来的剂量偏差。

综上，本研究揭示了不同近距离放疗技术的剂量评估差异具有技术特异性，即IC/IS-BT与3D技术需辅助采用DIR法进行剂量累积以确保评估准确性，而ICBT技术的ΔD虽多无统计学意义，但仍需关注个体病例的波动。这一发现为宫颈癌近距离放疗的剂量评估策略选择提供了依据。同时本研究也显示出多分次BT剂量差异的复杂性——受技术类型、DIR方法、样本特征等多因素的影响，未来需更大样本量研究结合更加精确的DIR算法验证，进一步明确高剂量区的空间重叠特性与ΔD的相关性。

利益冲突  无

作者贡献声明  魏琦城负责数据收集、研究实施及论文撰写；谭华艳、李娴雅、高琨协助研究实施；付庆国设计研究方案，指导论文修改