2026, Vol. 46
2. 西安交通大学第二附属医院乳腺疾病诊疗中心，西安 710004
2. Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University, Breast Disease Diagnosis and Treatment Center, Xi′an 710004, China
三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，然而，TNBC对放射治疗的反应较差，易发生局部复发和治疗抵抗[1]。因此，阐明TNBC放疗抵抗的分子机制，对于改善患者预后具有重要意义。近年研究指出，肿瘤微环境中脂肪因子的变化可能在放疗抵抗中发挥关键作用[2]。瘦素(leptin)是一种由脂肪细胞分泌的多功能激素，不仅在调节能量代谢中发挥重要作用，还与乳腺癌的发生、发展密切相关[3]。已有研究发现，瘦素通过激活白介素6(interleukin-6，IL-6)、Notch同源基因(neurogenic locus notch homolog，NOTCH)等信号通路，增强雌激素受体阳性乳腺癌细胞的放疗抵抗[4]。然而，瘦素在TNBC放疗抵抗中的作用及其潜在机制尚不明确。
铁死亡(ferroptosis)是一种依赖铁离子和脂质过氧化的新型程序性细胞死亡方式，其特征为细胞内还原系统失活，膜磷脂中不饱和脂肪酸被过氧化，最终导致细胞膜破裂[5]。在铁死亡调控中，溶质载体家族7成员11基因(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)是关键分子，通过维持细胞内谷胱甘肽代谢和清除脂质过氧化物，阻止铁死亡发生[6]。研究表明，铁死亡不仅参与肿瘤的发生与进展，还与治疗抵抗密切相关[7]，瘦素可通过上调SLC7A11表达抑制肺癌细胞的铁死亡[8]，提示其可能通过调控铁死亡参与放疗抵抗过程。然而，瘦素是否通过调控铁死亡机制介导TNBC放疗抵抗，目前仍缺乏系统性的研究。因此，本研究旨在探讨瘦素通过调控TNBC细胞铁死亡介导放疗抵抗的潜在分子机制，以期为放射增敏治疗提供新的理论依据和潜在靶点。
材料与方法1.主要试剂与仪器：人源性TNBC细胞系MDA-MB-231购自美国ATCC公司。DMEM高糖培养基购于武汉普诺赛生命科技公司，胎牛血清购于苏州依科赛生物科技公司，重组人瘦素购于美国PeproTech公司，细胞增殖及毒性检测试剂盒(cell counting kit-8，CCK-8)、胰蛋白酶、青霉素-链霉素和细胞冻存液购于苏州新赛美生物科技公司，活性氧(reactive oxygen species，ROS)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)检测试剂盒购于上海碧云天生物技术公司，凋亡检测试剂盒购于北京四正柏生物科技公司，SLC7A11、GPX4、β-肌动蛋白、脂质运载蛋白2(lipocalin 2，LCN2)兔单克隆抗体购于英国Abcam公司，瘦素抗体购于江苏溧阳亲科生物研究中心有限公司，Phospho-Stat3(Tyr705)兔单克隆抗体和辣根过氧化物酶(HRP)标记山羊抗兔IgG抗体购于美国Cell Signaling公司。化学发光仪购于美国Bio-Rad公司，流式细胞仪购于美国BD Biosciences公司。酶标仪购自美国Thermo Fisher公司。RS2000pro-225生物学X射线辐照仪购于美国Rad Source公司。
2. 细胞培养和照射条件：MDA-MB-231培养于含有1%青霉素-链霉素和10%胎牛血清的高糖DMEM培养基中，置于37℃、5% CO2的恒温培养箱中维持生长。实验分为4组：对照组、瘦素组、照射组及照射+瘦素组(联合处理组)。使用X射线对细胞进行单次4 Gy照射，剂量率3 Gy/min，照射野30 cm × 30 cm，源靶距30 cm。
3. 瘦素处理条件的优化与验证：课题组先前的研究表明，瘦素通过激活磷酸化的信号传导及转录激活蛋白3(p-STAT3)发挥作用[9]。因此，为验证瘦素在本实验体系中的作用效果，分别用不同浓度的重组人瘦素(0、50、100、200 ng/ml)处理MDA-MB-231细胞，采用Western blot方法检测p-STAT3蛋白的表达水平，以评估瘦素处理的生物活性。
4. 细胞活力检测：为了进一步验证并优化瘦素的处理条件，采用CCK-8检测细胞在不同浓度及不同时间下的增殖和活力。将对数生长期的MDA-MB-231细胞(3 000个/孔)接种于96孔板中，待细胞附着后，加入含瘦素(0、50、100、200 ng/ml)的培养基处理细胞0、12、24、48和72 h。每孔加入10 μl CCK-8试剂，继续孵育2 h。最后，使用酶标仪在450 nm处测定各孔的吸光度(A)值，以评估细胞活力。
5. 细胞凋亡检测：将MDA-MB-231细胞(1×105个/孔)接种于6孔板中，先用200 ng/ml瘦素预处理24 h，然后加入4 Gy照射，并继续在含瘦素培养基中培养24 h。收集细胞后，按照凋亡检测试剂盒说明，使用不含EDTA的胰酶消化细胞，并转移至离心管中，200 × g离心5 min，弃上清。用4℃预冷磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞一次，再次离心沉淀后小心吸去上清。将细胞重悬于100 μl结合缓冲液中，加入5 μl Annexin V-FITC，室温避光孵育5 min，随后加入10 μl PI，再加入400 μl PBS，混匀后立即使用流式细胞仪检测各组细胞的凋亡比例，检测条件为：FITC激发波长488 nm，收集绿色荧光；PI激发波长535 nm，收集红色荧光。
6. MDA含量和活性氧检测：①MDA检测：收集细胞，提取总蛋白并测定蛋白浓度。按照MDA试剂盒说明将待测样品、标准品、MDA工作液和PBS混合，置于100℃水浴中加热15 min反应，然后取出冷却至室温，1 000 × g离心10 min，去除沉淀，取上清液200 μl加入96孔板中，随后用酶标仪在532 nm波长测定A，并根据曲线计算样品中MDA含量。②活性氧检测：收集细胞，使用活性氧检测试剂盒，加入用无血清培养液1∶1 000稀释的2′, 7′-二氯二氢荧光素二乙酸(2′, 7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate，DCFH-DA)，在37℃培养箱中孵育20 min。随后，收集细胞，并用无血清培养液洗涤3次，使用流式细胞仪检测ROS水平，使用激发波长488 nm，收集绿色荧光。
7. 生物信息学分析：在GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)下载与瘦素调控相关的基因表达数据集GSE58059和GSE133616，使用R软件中的limma包进行差异表达分析。在FerrDb数据库(http://www.zhounan.org/ferrdb/current/)获取铁死亡相关基因。最后，利用韦恩图分析法筛选瘦素调控与铁死亡相关的交集基因。
8. LCN2敲低实验：当细胞密度达50% ~ 60%时，按照说明书操作，使用Lipofectamine® 3000转染试剂(美国ThermoFisher公司)将LCN2特异性siRNA(siLCN2)和阴性对照siRNA(siNC)转染到细胞中。转染复合物在无血清培养基中作用6 h后，更换为含10% 胎牛血清的完全培养基继续培养48 h。随后收集细胞，首先通过Western blot检测LCN2的表达水平以评估敲低效率；随后在照射条件下，检测siLCN2敲低及瘦素处理对SLC7A11和GPX4蛋白表达的影响。使用的siRNA序列(5’→3’) 为siLCN2-1：G G U G U U C U U C A A G A A A G U UdTdT；siLCN2-2：G U U C A C G C U G G G C A A C A U U A AdTdT；siLCN2-3：G G A G C U G A C U U C G G A A C U A A AdTdT；NC：U U C U C C G A A C G U G U C A C G UdTdT。
9. Western blot实验：细胞经处理后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液裂解，在冰上超声破碎(3 s/次，间隔2 s，循环多次)，4℃ 12 000 × g，离心10 min，收集上清液。用BCA试剂盒测定蛋白浓度，将蛋白与5×上样缓冲液混合，100℃变性5 min，取20 μg蛋白进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE) 分离(浓缩胶80 V，分离胶120 V恒压)。转膜至聚偏二氟乙烯膜(PVDF)(100 V，70 min)，室温5% 脱脂牛奶封闭1 h。一抗4℃孵育过夜(1∶1 000)，含吐温的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBST)洗膜3次，二抗室温孵育1 h(1∶5 000)，再洗膜3次。使用化学发光试剂显影并记录蛋白表达。
10. 免疫组织化学分析：收集西安交通大学第二附属医院20例病理确诊的乳腺癌石蜡包埋组织切片，脱蜡水化后进行抗原修复(枸橼酸缓冲液，pH 6.0)。以3%过氧化氢阻断内源性过氧化物酶，5% BSA封闭后加入一抗(Leptin、LCN2、SLC7A11、GPX4，稀释比例1∶100)，4℃孵育过夜。次日PBS洗涤后加入HRP标记二抗，DAB显色并苏木素复染、脱水、透明、中性树胶封片。切片由两名病理科医生双盲判读，采用H-score(结合染色强度与阳性细胞比例)半定量分析，将样本分为瘦素高低表达组用于后续分析。
11. 统计学处理：数据分析使用R 4.4.2进行，每项实验独立重复3次。结果符合正态分布且方差齐性，以x±s表示。两组间比较采用独立样本 t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。图表使用GraphPad Prism 9.0绘制。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 瘦素处理条件的优化与验证：如图 1所示，与0 ng/ml相比，瘦素可显著上调MDA-MB-231细胞中p-STAT3的水平，其中在200 ng/ml作用24 h和48 h的条件下激活作用最为明显(t= 7.12、32.85, P < 0.05)。为了进一步验证并优化瘦素的处理条件，采用CCK-8检测细胞在不同浓度及不同时间下的增殖和活力，见表 1。与对照组相比，瘦素在200 ng/ml作用48 h时可显著促进MDA-MB-231细胞的增殖(t= 17.25, P < 0.05)。综合p-STAT3激活水平与细胞活力的分析结果，最终确定200 ng/ml作用48 h作为后续实验的瘦素处理条件。
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注：a与0 ng/ml，12 h相比，t= 2.46、2.36、16.14, P < 0.05；b与0 ng/ml，24 h相比，t= 9.31、5.84、7.12, P < 0.05；c与0 ng/ml，48 h相比，t= 4.12、9.53、32.85, P < 0.05 图 1 不同浓度瘦素处理MDA-MB-231细胞12 h(A)、24 h(B)和48 h(C)后，p-STAT3蛋白的免疫印迹结果及其相对表达量分析(D) Figure 1 Immunoblotting of p-STAT3 protein in MDA-MB-231 cells treated with different concentrations of leptin at 12 h (A), 24 h (B), and 48 h (C), and the corresponding relative expression analysis (D) |
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表 1 不同浓度瘦素处理MDA-MB-231细胞后不同时间的细胞活力(%，x±s) Table 1 Cell viability of MDA-MB-231 cells after treatment with different concentrations of leptin at different time points(%, x±s) |
2. 瘦素抑制照射诱导的细胞凋亡水平：如图 2所示，与对照组相比，瘦素处理显著降低MDA-MB-231细胞的凋亡率(t= -6.87, P < 0.05)。照射显著促进MDA-MB-231细胞凋亡(t= 36.43, P < 0.05)，而瘦素干预可明显逆转照射诱导的细胞凋亡(t= -9.46, P < 0.05)。这些结果表明，瘦素可显著抑制MDA-MB-231细胞凋亡并可减弱照射诱导的细胞凋亡。
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注：1. 对照组；2. 瘦素组；3. 照射组；4. 联合处理组。a与对照组相比，t=-6.87、36.43, P < 0.05；b与照射组相比，t=-9.46, P < 0.05 图 2 瘦素及照射处理对细胞凋亡的影响 Figure 2 Effects of leptin and ionizing radiation treatment on apoptosis of MDA-MB-231 cells |
3. 瘦素减轻照射诱导的ROS积累和脂质过氧化水平：尽管瘦素可显著抑制照射诱导的凋亡，但该效应不足以完全解释其放射抵抗机制。因此，进一步探讨瘦素是否通过调控铁死亡通路介导放射抵抗。如图 3所示，瘦素处理显著降低MDA-MB-231细胞内ROS (t= -15.53, P < 0.05)和MDA水平(t= -4.77, P < 0.05)，而照射处理显著升高ROS(t= 24.14, P < 0.05)和MDA水平(t= 7.11, P < 0.05)。此外，瘦素可显著抑制照射诱导的ROS生成和脂质过氧化反应，提示其可能通过抗氧化作用减少照射诱导的铁死亡发生(t= -14.82、-4.67, P < 0.05)。
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注：1. 对照组；2. 瘦素组；3. 照射组；4. 联合处理组。a与对照组的ROS相比，t=-15.53、24.14, P < 0.05；b与对照组的MDA相比，t=-4.77、7.11, P < 0.05；c与照射组的ROS相比，t=-14.82, P < 0.05；d与照射组的MDA相比，t=-4.67、P < 0.05 图 3 各组细胞ROS流式分析(A)、ROS相对水平及MDA含量(B)的变化 Figure 3 Effects of different treatments on ROS flow cytometry (A), relative ROS levels, and MDA content (B) |
4. 瘦素通过调控SLC7A11/GPX4抑制铁死亡：结果示于图 4，与对照组相比，瘦素能够显著上调MDA-MB-231细胞中铁死亡标志蛋白SLC7A11和GPX4的表达，提示瘦素可能发挥抗铁死亡作用(t= 11.59、7.51, P < 0.05)。相反，照射处理则显著抑制了SLC7A11和GPX4的表达，从而促进了MDA-MB-231细胞铁死亡的发生(t= -2.96、-21.49, P < 0.05)。在联合作用组中，SLC7A11和GPX4的表达水平均较照射组明显升高(t= 7.11、8.36, P < 0.05)。上述结果不仅证实了照射可通过下调SLC7A11/GPX4通路诱导铁死亡，同时也提示瘦素能够部分逆转照射诱导的铁死亡。
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注：1. 对照组；2. 瘦素组；3. 照射组；4. 联合处理组。a与对照组相比，t= 11.59、-2.96, P < 0.05；b与对照组相比，t= 7.51、-21.49, P < 0.05；c与照射组相比，t= 7.11, P < 0.05；d与照射组相比，t= 8.36, P < 0.05 图 4 各组细胞SLC7A11和GPX4蛋白的免疫印迹结果(A)及相对表达量分析(B) Figure 4 Immunoblotting of SLC7A11 and GPX4 proteins (A) and quantitative analysis of their relative expression levels (B) in cells from different treatment groups |
5. 瘦素通过LCN2调控铁死亡通路促进放射抵抗：通过对GSE58059和GSE133616数据集中的差异表达基因与铁死亡相关基因进行交集分析，筛选出LCN2、ATF3、GDF15和MAP3K5共4个潜在关键分子(图 5A)。结合瘦素显著上调铁死亡抑制蛋白SLC7A11和GPX4的结果，提示瘦素可能通过调控LCN2进而实现铁死亡抑制和放疗抵抗作用。因此，验证LCN2是否为瘦素抑制铁死亡的关键效应分子。如图 5B和C，与对照组和照射组相比，瘦素显著上调了MDA-MB-231细胞中LCN2的表达(t= 6.24、8.96, P < 0.05)。
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注：1. 对照组；2. 瘦素组；3. 照射组；4. 联合处理组。a与对照组相比，t= 6.24、3.97, P < 0.05；b与照射组相比，t= 8.96, P < 0.05 图 5 差异表达基因与铁死亡基因交集及瘦素对LCN2的调控 A. 差异表达基因与铁死亡基因交集的维恩图；B. 细胞LCN2蛋白免疫印迹结果；C. LCN2相对表达量分析 Figure 5 Intersection of differentially expressed genes with ferroptosis-related genes and regulation of LCN2 by leptin A. Venn diagram showing the intersection of differentially expressed genes and ferroptosis-related genes; B. Immunoblotting of LCN2 protein in cells from different groups; C. Quantitative analysis of LCN2 relative expression |
为明确LCN2在瘦素抑制铁死亡中的关键作用，利用3条靶向不同位点的siRNA(siLCN2-1，siLCN2-2，siLCN2-3)对LCN2进行敲低，并以非靶向siRNA(siNC)作为阴性对照。如图 6所示，与siNC组相比，3条siRNA均能有效降低LCN2的表达，其中siLCN2-3的敲低效率最高，因此，后续实验均采用siLCN2-3进行研究(t= -13.29, P < 0.05)。
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图 6 不同的siRNA序列(siLCN2-1、siLCN2-2、siLCN2-3)敲低LCN2的蛋白水平。 Figure 6 Different siRNA sequences (siLCN2-1, siLCN2-2, siLCN2-3) knock down the protein levels of LCN2 |
为了探究在照射条件下瘦素对SLC7A11/GPX4信号通路上调的作用是否依赖于LCN2，检测了siLCN2和瘦素处理对铁死亡相关分子的变化，结果示于图 7。与siNC组相比，LCN2沉默显著降低了MDA-MB-231细胞的SLC7A11与GPX4的水平，提示细胞抵御铁死亡的能力被削弱(t= -9.29、-8.31, P < 0.05)。与siNC+瘦素组相比，瘦素联合siLCN2干预时，MDA-MB-231细胞的SLC7A11和GPX4的上调效应被明显逆转(t= -5.85、-15.58, P < 0.05)。这些结果表明，瘦素增强放射抵抗在很大程度上依赖于LCN2，其可能通过上调LCN2以维持SLC7A11/GPX4稳定，从而抑制铁死亡并增强MDA-MB-231细胞的放射抵抗。
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图 7 照射后立即siLCN2和瘦素处理48 h对SLC7A11与GPX4蛋白表达的影响 Figure 7 Effects of immediate siLCN2 and leptin treatment for 48 h Post-irratation on the expression of SLC7A11 and GPX4 proteins |
6.人乳腺癌组织中Leptin、LCN2、SLC7A11和GPX4的免疫组织化学表达：为进一步验证瘦素及其下游铁死亡相关分子的临床意义，在乳腺癌组织中进行免疫组织化学检测，结果示于图 8。H-score分析发现，高瘦素表达与LCN2、SLC7A11及GPX4的显著上调呈正相关(t= 50.57、10.14、13.81, P < 0.05)。这一结果与前期细胞学实验高度一致，从临床角度进一步支持了瘦素的高表达可能伴随LCN2及铁死亡关键分子SLC7A11和GPX4的共同上调，进一步支持了瘦素在调控铁死亡过程中发挥作用。
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注：a与低瘦素表达组相比，t= 50.57、13.81、10.14, P < 0.05 图 8 人乳腺癌组织中LCN2、SLC7A11和GPX4的免疫组织化学表达 A. DAB染色×10；B. H-score定量分析 Figure 8 Immunohistochemical expression of Leptin, LCN2, SLC7A11, and GPX4 in human breast cancer tissues A. Representative images of DAB staining ×10; B. Quantitative analysis of the H-score |
讨论
放射治疗是治疗TNBC的一种重要手段，但TNBC对放疗具有一定抵抗性，主要与肿瘤微环境、细胞修复能力、铁死亡和代谢重编程等因素有关[10]。作为肿瘤微环境中的关键分泌因子，瘦素不仅促进肿瘤生长，还可通过多种机制调节放射敏感性。例如，在雌激素受体阳性乳腺癌中，瘦素通过上调IL-6和NOTCH信号增强肿瘤干细胞特性，诱导放射抵抗[4]；在口腔鳞状细胞癌中，瘦素通过降低细胞内ROS水平、上调促癌蛋白等方式抑制放射诱导的细胞死亡[11]。本研究发现，在TNBC中，瘦素可激活SLC7A11/GPX4抗氧化通路，降低脂质过氧化水平，进而抑制铁死亡过程，从而增强肿瘤细胞的放疗抵抗能力。该机制一方面区别于IL-6/NOTCH信号相关的干性维持通路，另一方面也不同于单纯依赖ROS清除的细胞保护机制，在TNBC中将瘦素信号、铁死亡调控与放射抵抗三者联系起来，为理解TNBC放射抵抗提供了新的代谢调控视角，也为针对瘦素-铁死亡轴提高TNBC放疗疗效提供了潜在干预策略。
照射通过增加细胞ROS水平，导致脂质过氧化，进而促进肿瘤细胞的铁死亡[5]。研究发现，与放射治疗前相比，放射治疗后乳腺癌患者血清中MDA水平显著增加[12]。此外，照射通过抑制肝癌细胞中SLC7A11和GPX4蛋白的表达，诱导铁死亡，从而增强放射增敏作用[13]。本研究也观察到，照射能增加TNBC细胞的MDA、ROS和凋亡水平，同时抑制SLC7A11和GPX4蛋白的表达，促进TNBC细胞铁死亡。然而，Liu等[14]的研究发现，照射通过激活Nrf2途径促进GPX4转录，抑制溶酶体介导的GPX4降解，从而提高乳腺癌细胞中GPX4蛋白的水平。这可能与照射干预的时间和剂量不同所导致的GPX4活性变化有关，仍需进一步研究以明确其具体机制。
LCN2是一种新型的氨基酸脂肪细胞因子，也被称为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白[15]。LCN2与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、迁移、血管生成、化疗耐药性及预后不良等密切相关[16]。已有研究表明，下调LCN2可降低SLC7A11和GPX4表达，促进肿瘤细胞铁死亡，被认为是铁死亡抗性基因[17]。本研究发现，瘦素显著上调LCN2的表达，而siLCN2干预可削弱瘦素对SLC7A11和GPX4的上调作用，并导致铁死亡水平升高，提示LCN2是瘦素-铁死亡调控轴中的关键中介。这一结果不仅揭示了瘦素作用的新机制，也提示LCN2可能是克服TNBC放疗抵抗的潜在靶点。本研究还观察到TNBC细胞在照射后LCN2水平显著升高，提示放疗本身可能通过应激或炎症相关信号诱导LCN2，作为一种潜在的抗铁死亡保护机制，这不仅拓展了LCN2在放疗抵抗中的作用范围，也为TNBC的代谢相关干预提供了新的潜在靶点。
本研究仍存在一定局限性。首先，临床组织样本量较小，且缺乏正常乳腺及放疗后组织对照，需在更大患者队列中验证瘦素与LCN2及铁死亡分子表达的临床相关性。其次，研究主要聚焦瘦素-LCN2-铁死亡轴，尚未系统探索与JAK/STAT3、NF-κB等潜在下游通路的交叉调控作用。此外，体外照射模型采用单次4 Gy照射，未比较不同剂量或分次照射下的效应，也未评估照射后肿瘤细胞内源性瘦素水平及脂肪细胞共培养体系下的作用。未来研究可结合多剂量照射、动物模型及脂肪细胞共培养，系统评估内源性瘦素动态变化及其对TNBC放射敏感性的影响，并利用铁死亡或凋亡抑制剂、基因编辑或小分子干预明确瘦素对放射抵抗的相对贡献。同时，可进一步探索肥胖或代谢状态与TNBC放射敏感性的临床联系，为精准治疗提供依据。
综上所述，本研究揭示了瘦素能够促进TNBC细胞增殖并抑制凋亡，同时降低MDA和ROS水平，上调LCN2、SLC7A11及GPX4表达，从而抑制照射诱导的铁死亡介导TNBC细胞的放疗抵抗，同时为通过靶向瘦素/LCN2/SLC7A11/GPX4信号通路，改善TNBC放疗效果提供了新的潜在策略，具有临床应用前景。
利益冲突 无
作者贡献声明 刘笑笑负责实验操作和论文撰写；王玉琛、耿尚怡负责采集数据；党永泽、李霞负责分析数据；郭伟、柯悦、潘书沛协助统计分析和论文修改；曲敬琨、马红兵、赵茜茜指导研究和论文修改
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