2025, Vol. 45
2. 佛山复星禅城医院放疗科，佛山 528000
2. Department of Radiation Oncology, Foshan Fosun Chancheng Hospital, Foshan 528000, China
放射治疗旨在设计和实施更好地控制肿瘤和保护关键器官的技术。常规放疗正常组织的耐受性是治疗肿瘤的重要剂量限制因素[1-3]。巨大肿瘤(短径≥5 cm)往往需要较高的照射剂量，但肿瘤周围受到照射的正常组织会更多，不良反应则会增大。空间分割放射治疗(spatially fractionated radiation therapy, SFRT)是对肿瘤的一部分进行致死剂量照射，而其他部分接受亚致死剂量甚至低剂量的照射，这种不均剂量的照射可能为晚期、巨大体积和具有常规放射抗性的肿瘤提供替代治疗方法[4]。目前认为SFRT对正常组织的保护和肿瘤病灶的局部控制不能只用经典4R放射生物学效应解释，而主要是通过不均匀的峰谷剂量分布引起旁观者效应、免疫反应、血管反应、远隔效应等生物学效应杀伤肿瘤细胞[5]。由于SFRT技术将放射性毒性局限于特定区域，较为有效地保护了周围正常组织[6]。多年来SFRT通过各种技术，对微米到厘米尺度的光束以及二维到三维的光束模式均进行了探索，不同SFRT技术所需的剂量学参数不同，同种SFRT技术剂量参数的细微差别产生的生物学效应可能也不尽相同，临床应用中需要规范调节各种不同的物理及剂量学参数[7-8]。本文对SFRT技术的发展历史、临床应用现状、物理剂量学参数以及潜在的放射生物学效应进行阐述，以期为临床应用提供参考。
一、SFRT的发展历程SFRT技术主要包括以下几种形式：二维格栅放射治疗(grid radiation therapy，GRID)、三维点阵放射治疗(lattice radiation therapy，LRT)、微束放射治疗(microbeam radiation therapy，MRT)和迷你束放射治疗(minibeam radiation therapy，MBRT)[9-12]。目前临床上部分患者接受了GRID和LRT治疗，而MRT和MBRT多处于临床前阶段。
1.GRID技术：1909年Laissue等[13]提出GRID治疗的概念，通过有遮挡区域的网格向肿瘤输送相对较高剂量但非均匀递送的辐射，以此来避免X射线治疗深层肿瘤时产生过高的皮肤剂量。20世纪末，GRID疗法开始采用MV级光子束进行姑息治疗[14]。随着现代直线加速器的发展，基于多叶光栅准直器(multi-leaf collimator, MLC)的GRID治疗能够更灵活地调整网格的孔径、中心间距及剂量大小，也更容易在治疗计划系统内实现准确的剂量测定[15-16]。与传统GRID治疗相比，基于MLC的GRID治疗辐射泄漏降低, 并可产生更高的峰谷剂量比(peak-to-valley dose ratio, PVDR)；且危及器官或其他关键结构处的网格孔可以关闭，可以更好地保护周围正常组织[17]。基于螺旋断层放疗(tomotherapy，TOMO)的GRID治疗也是近些年SFRT技术的重要进展，主要用其来提升剂量一致性[18]。TOMO GRID治疗可以设计孔径的大小形状，不但能够产生更高的峰谷剂量比，而且降低正常组织的等效均匀剂量，因此TOMO GRID能够比MLC GRID更好地应用于三维复杂结构的肿瘤[15, 19]。
2.LRT技术：LRT技术作为二维GRID技术的三维拓展，在肿瘤体积中创建三维的高剂量顶点，高剂量顶点之间间隔一定距离，形成峰谷剂量分布，从而在大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)内产生高剂量辐射, 这种技术方法被称为LRT治疗。顶点能够可变地放置在肿瘤靶区内，在与正常组织的相邻部位，顶点的特殊放置可减少靶区的边缘剂量[20]。LRT可以通过多种技术方式实现其临床应用，包括容积弧形调强放疗(volumetric-modulated arc therapy，VMAT)、TOMO、核磁共振加速器等[21-22]。与传统的GRID技术相比，LRT技术在靶区优化方面有更大的自由度，较高的自由度使峰谷剂量分布更加适形，可以更好地避开相邻正常组织[23]。对于LRT技术的处理，重要的是最大化空间内顶点的数量并使它们在肿瘤内部按一定分离度排列。Botti等[24]开发了LatticeOpt工具，可以优化顶点在肿瘤内的分布，并能够获得标准化和可重复的结果，使得LatticeOpt工具适用于多中心研究中生成最佳晶格结构。
3.MRT/MBRT技术：1992年，Slatkin等[11]提出MRT治疗的概念，即使用25~50 μm宽的平行微光束，光束间的间隔为200~400 μm。在微光束路径上的峰剂量可高达数百Gy，而在微光束之间谷剂量仅为峰剂量的1%~5%，大大增加了正常组织对数百Gy范围内辐射剂量的耐受性[25]。由于细胞损失局限于微束路径，未破坏成熟的脉管系统，因此，可维持正常组织的持续灌注[26]。临床前数据支持MRT治疗的有效性，MRT使周围正常组织损伤降低，为治疗成人的多形性胶质母细胞瘤和儿童的弥漫性脑桥浸润性胶质瘤的治疗提供了机会[27]。然而，临床上患者的呼吸、心跳等生理活动可能导致MRT的微束产生偏移，使高剂量的峰区辐射到周围正常组织。为克服这些生理活动引起的限制，同时仍然保持较高的治疗指数，Dilmanian等[12]提出了使用MBRT治疗的方法。MBRT技术通常采用宽度在500~700 μm的光束，光束间距通常为光束宽度的两倍，由于MBRT技术中使用的光束较厚，不需要保持MRT技术那样超高的剂量率，有效克服了MRT的不足。因此，MBRT作为MRT的一个有效替代技术，未来更有希望应用于临床[28]。
4.立体定向中央消融放射治疗(stereotactic central/core ablative radiation therapy，SCART)与SBRT-PATHY技术：除改变光束直径大小外，根据高剂量区制定新的SFRT方法, SCART是将SBRT治疗与SFRT治疗结合，用于治疗复发或转移性大块肿瘤，而大体积肿瘤与放射抗性增加和肿瘤内部缺氧相关。不同于GRID与LRT治疗在靶体积内多个散在高剂量点分布，SCART治疗对靶区中心部分实施大剂量辐射，产生更大的高剂量区，同时最大限度地减少对周围健康组织的辐射损伤[29]，计划设计简单，治疗的效率也更高。
乏氧肿瘤细胞的高剂量照射比常氧肿瘤细胞产生更强的远隔效应。通过功能和解剖成像技术评估肿瘤乏氧与代谢活性部位，将不均匀的剂量分布与功能性肿瘤反应的空间相关联，提高大体积肿瘤治愈的机会[30-31]。由此产生了一种新的SFRT治疗方法SBRT-PATHY，将18F-氟代脱氧葡萄糖PET(18F-flurodeoxyglucose PET, 18F-FDG PET)和增强CT结合，针对肿瘤内的缺氧区域进行高剂量照射，利用杀伤缺氧部位肿瘤产生更强的旁观者效应和远隔效应，激活免疫系统杀伤全身肿瘤细胞，目前已成为一种有效的治疗手段[32]。
5.质子与重离子SFRT：相较于光子治疗，质子治疗是另一种可以产生SFRT剂量分布的治疗方式。质子具有在布拉格峰处达到最大剂量，随后剂量急剧下降的特点，肿瘤远端剂量基本消失，这一优势使靶体积外的关键器官受伤害很小。Henry等[33]利用铅笔束以交错交叉的方式发射毫米大小的光束，首先证明了使用质子SFRT治疗的可行性。Halthore等[34]比较了质子GRID治疗与光子GRID治疗的区别，发现质子GRID技术可产生更高的峰值剂量，同时在鲁棒性影响下允许更低的谷剂量和边缘剂量，使正常组织剂量更低，从而体积较大的肿瘤患者得以进一步加大辐射剂量。Yang等[35]分别用顶点为15 Gy的光子、质子和碳离子LRT对10例大块鼻窦腺样囊性癌患者制定治疗计划，发现3种方案PVDR均值比较没有显著差异。但质子LRT与碳离子LRT治疗方案，在危及器官保护方面均优于光子LRT治疗方案。目前质子LRT技术临床报导有限，质子LRT的实现需要两个或多个质子射野，由于质子射程和患者摆位的不确定性，从多个方向将微小射束精准汇聚于同一顶点可能具有挑战性。为解决多个射野点阵计划的稳健性下降问题，Mossahebi等[36]提出了一种质子晶格治疗方法，采用67%的主束和33%的互补束耦合，可以产生更高的顶点数量和更高的PVDR，降低患者靶区运动、摆位误差、质子束射程不确定性等因素造成的布拉格峰与设定晶格点的位置偏差，同时能降低主束方向上的皮肤受量，比目前临床实施的光子LRT技术有更好的剂量分布。质子微束放射治疗(proton minibeam radiation therapy，pMBRT)把质子具有的布拉格峰剂量沉积特性和微束对正常组织保护的特性进行了整合。pMBRT在肿瘤靶区前已形成了非均匀剂量的沉积模式，即低剂量和高剂量区域交替出现，但由于质子束自身存在散射特性，在组织中经过多重库仑散射后微束逐渐增宽，当微束到达肿瘤靶区时，交替出现的低剂量和高剂量区域融合形成相对均匀的剂量分布模式，但窄束仍然使皮肤受量较高，这是目前质子SFRT较大的研究挑战[37]。
与质子SFRT治疗相比，重离子SFRT治疗的横向散射更小。碳离子具有良好的物理和生物学效应，即使在氧含量较低的情况下，碳离子也可以直接在多个位点切割双链DNA，有效治疗辐射抗性肿瘤。放射生物学研究结果表明，极重离子束，如硅和氩，可有效破坏乏氧肿瘤。氦离子是重离子微束放射治疗的另一个选择。与质子相比，在相同的微束间距下，氦离子产生显著改善的布拉格峰入口剂量比和更高的PVDR，同时较少出现重离子核碎裂的缺点[38-40]。
SFRT应结合多种治疗方法达到协同治疗的效果，目前临床上SFRT和常规放疗或者SBRT的配合使用，以及SFRT的反复使用等治疗策略均需要继续探索和优化。消融剂量与低剂量辐射的联合治疗可能导致免疫抑制性肿瘤微环境的重编程，使其更具免疫原性，协同增强抗肿瘤反应。超高剂量率(ultra-high dose rate，UHDR或FLASH)放疗可显著降低正常组织不良反应，激活免疫反应，然而FLASH放疗依赖于氧气水平，在超高剂量率照射后氧分子迅速消耗，导致细胞辐射抗性增强。未来SFRT治疗和FLASH放疗的联合使用也是进一步研究的方向。
二、放射生物学效应SFRT显著的肿瘤杀伤效应包括多种生物学作用机制，如剂量体积效应与辐射导致的DNA损伤, 这种损伤会在细胞核内造成无法修复的碱基对错配，损伤方式包括直接损伤与间接损伤，活性氧阻止DNA损伤修复，在辐射损伤中起固化作用。此外，由于SFRT不均匀的剂量分布，还可能产生血管反应、免疫反应、旁观者效应和远隔效应等生物学效应[5]。
1.免疫反应：免疫反应是SFRT治疗主要的放射生物学效应。常规放射治疗杀死受到辐照的效应免疫细胞，上调肿瘤微环境中的免疫抑制分子，往往产生免疫抑制作用[41]。单次高消融剂量和随后的低剂量联合使用，可将免疫抑制微环境转化为更具免疫原性的微环境，同时增加免疫效应细胞的浸润和下调调节性T细胞的表达，这表明剂量的不均匀性能够促进免疫反应[42]。与常规放疗相比，SFRT诱导了更多的免疫调节基因表达[43]。SFRT技术在峰区的剂量辐射能够增加肿瘤相关抗原(tumor associated antigens, TAAs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)的释放，产生更强的免疫反应，使免疫抑制微环境向免疫促进微环境转化[44-45]。释放的肿瘤抗原物质被周围抗原呈递细胞吸收，启动效应T细胞，其中T细胞中的组织常驻记忆T细胞(tissue resident memory T cells，TRM)作为抗肿瘤的关键T细胞，比循环/淋巴组织T细胞更耐辐射[46]。未经治疗的肿瘤细胞可以通过释放免疫抑制分子和招募免疫抑制细胞来抑制TRM细胞的活性。用高剂量辐射整体消灭肿瘤，不仅使癌细胞和免疫抑制细胞死亡，而且使TRM的绝对数量减少。基于TRM对辐射的相对抗性，可考虑高峰谷剂量比的处理，如可选择性地增加谷区TRM的比例，为外周T细胞迁移到肿瘤提供相对安全的储存区[47]，随后CD8+ T细胞为主的淋巴细胞通过低剂量区域进入肿瘤组织[48]。此外，照射后通过辐射诱导的DNA损伤激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白信号通路(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes signaling pathway，cGAS-STING signaling pathway)通路产生更多的干扰素γ杀死癌细胞[49]。其他细胞因子如白介素6(interleukin-6，IL-6)、白介素8(interleukin-8，IL-8)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、活性氧等介质在这些免疫反应途径中也发挥了重要作用[50]。
2.旁观者效应：辐射诱导的旁观者效应指未受辐照的细胞由于细胞通讯和从附近受辐照细胞接收到分泌的可溶性分子而表现出损伤的现象，这些损伤包括DNA损伤、染色体不稳定、突变和细胞凋亡等[51]。不均匀剂量辐照比均匀辐射能够产生更多的活性氧(ROS)，在有氧呼吸中，线粒体中的电子传递链复合物将电子传递给氧气，一部分O2被还原，包括超氧化物与过氧化氢，细胞外超氧化物会引发邻近细胞的凋亡，引起显著的旁观者效应。过氧化氢和超氧化物均与应激相关途径的激活有关，这些途径会进一步导致接受亚致死辐射剂量的细胞受到损伤[52]。Zhou等[53]研究发现，在接受辐射的正常人肺成纤维细胞中加入COX-2活性的特异性抑制剂，使旁观者突变体的比例减少5/6，磷酸化激活细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated protein kinase, ERK)是COX-2表达前的关键上游事件，辐射后观察到旁观者细胞中ERK水平上调，因此认为介导细胞炎症反应的COX-2相关通路是旁观者现象的关键信号通路之一。
3.远隔效应：肿瘤免疫原性是癌细胞诱导适应性免疫反应的能力，辐射诱导的远隔效应与肿瘤免疫原性呈正相关[54]。SFRT治疗通过高剂量辐射诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)，增加了CD8+ T细胞的浸润，降低了肿瘤微环境中髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)的百分比，为提高免疫原性肿瘤的远隔效应创造条件[55]。临床前研究显示SFRT治疗能够抑制转移灶处的肿瘤生长。Kanagavelu等[56]通过接受单次20 Gy 5组不同体积照射的LLC1荷瘤小鼠发现，相比于对原发灶肿瘤进行全部靶体积照射，使用50%体积顶点照射与两个10%体积顶点照射能够调节肿瘤免疫微环境，激活宿主免疫系统，更好地延缓未经照射的远处肿瘤细胞生长。Johnsrud等[57]在GRID治疗乳腺原发肿瘤的小鼠模型中，观察到小鼠转移灶明显的生长延迟，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的激活量显著增加，肿瘤原发灶在GRID治疗后通过上调干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)水平促进了肿瘤转移灶的程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达；但在GRID联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗组，转移灶体积消退程度未达预期，造成这一现象的原因可能是免疫治疗后该模型中非照射区域的肿瘤迅速生长，这种迅速生长掩盖了可能产生的治疗效果[58]。该实验结果需引起临床重视，对部分原发肿瘤进行放射治疗，结合ICIs后对继发病变的放射治疗该如何进行选择，如何能够更好地调节原发性和继发性肿瘤的微环境(tumor microenvironment, TME)，提高抗肿瘤免疫应答，这是需要进一步探索的问题。
4.血管反应：肿瘤血管内皮细胞在形态结构上并不成熟，其血管网络常常受到辐射的影响[59]。一项酸性鞘磷脂酶(S-SMase)野生型MCA/129纤维肉瘤和B16F1黑色素瘤小鼠暴露于单次高剂量15~20 Gy的研究显示，在照射数小时内内皮细胞凋亡增加，肿瘤生长被抑制，高剂量辐射造成了潜在致命损伤的环境，使细胞进一步对辐射剂量敏感，尤其是肿瘤的血管内皮细胞[60]。Sathishkumar等[61]对11例患者予以单次15 Gy GRID治疗随后进行常规放疗，在GRID治疗后收集患者血清，检测血清神经酰胺及血清分泌S-SMase水平，8例完全或部分缓解的患者中，63%(5/8)的患者血液S-SMase升高2~20倍，7/8例患者进行了神经酰胺检测，其中71%(5/7)的患者神经酰胺显著升高，研究表明S-SMase活性和神经酰胺水平增加与良好的预后相关。高剂量辐射诱导TNF-α分泌，体外实验表明TNF-α刺激主动脉内皮细胞使S-SMase活性升高。由于神经酰胺的生物合成始于内皮细胞膜外小叶上的酸性鞘磷脂酶对鞘磷脂的水解，因此S-SMase活性升高促进神经酰胺水平升高，进一步激活凋亡途径，导致的肿瘤内微环境缺氧和营养剥夺引发肿瘤细胞继发性死亡。相较于肿瘤血管内皮细胞，成熟的正常组织血管具有一定的抗辐射能力，成熟的正常组织血管在峰谷间距较短时可能受到损伤，但会通过谷区未损伤边缘的新生血管而迅速修复或通过祖细胞向内皮细胞的分化而再生[62]。当施加100~150 Gy的峰值剂量时，MRT治疗可能不会永久性地破坏血管系统，而是创造了一个短暂的血管通透性窗口，利于将化疗药物和/或纳米颗粒输送到肿瘤部位发挥协同治疗作用[63]。
三、SFRT的物理及剂量参数SFRT因其辐射剂量异质性，需要额外的剂量参数来表征治疗计划。目前应用于临床的SFRT技术主要包括GRID与LRT两种技术，在GRID治疗中，常见的剂量学指标包括：峰剂量、谷剂量、峰宽、谷宽、等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)、PVDR、体积剂量比D10/D90等。除上述指标外，LRT治疗剂量学指标还包括晶格体积、顶点的大小、顶点的分布、顶点的剂量、顶点数量等[4]。峰剂量指的是辐射通过准直器未被挡住部分形成的剂量，谷剂量则是屏蔽区域由辐射漏射和散射形成的剂量。对于峰谷剂量的影响，McGarrigle等[64]在MRT/MBRT技术的临床前研究中发现，如果光束宽度足够窄，峰值剂量对正常组织反应的影响最小，关键参数是谷区接受的剂量和谷区覆盖的面积。随着波束宽度的增大，波峰所接受的剂量对正常组织的保护作用开始显著，此时峰剂量成为关键参数。SFRT通过峰宽和谷宽两个几何参数描述空间剂量分布[6, 8, 65]。峰宽定义为50%峰值剂量之间的距离，谷宽定义为10%或15%峰值剂量之间的间隔。PVDR定义为GTV开放区域剂量与屏蔽区域剂量的比值。不同研究方法对PVDR的定义不同，但其核心概念始终一致，即峰值剂量与谷值剂量之比[66]。值得注意的是，在峰宽中单点的峰值和谷宽中单点谷值的剂量存在不确定性，以单点剂量计算的PVDR值可能无法显示SFRT计划中真实空间剂量分布，因此，推荐使用体积剂量比(volume dose ratio, VDR)进行描述，VDR定义为D10/D90，指覆盖10%靶体积的剂量与覆盖90%靶体积的剂量之间的比值，使用VDR描述空间剂量分布可以显著提高参数的准确性[4]。Murphy等[67]在研究中直接将PVDR定义为D10/D90，以评估乳腺癌进行MLC GRID治疗的可行性。Niemierko[68]引入了等效均匀剂量EUD评估常规放射治疗中非均匀剂量分布的生物疗效，随后这一概念逐渐扩展到SFRT剂量评估。EUD通过对靶区所有近均匀照射子体积的存活分数进行加权平均，以此计算靶区(肿瘤)细胞的总体存活分数。NRG肿瘤学和美国医学物理学家协会工作组的剂量学指标报告指出：GRID技术的物理参数主要包括网格的孔直径和两孔中心的距离，网格孔的最佳直径范围应在1 ~2 cm之间，孔间距为2或4 cm。对于LRT技术，顶点在肿瘤内的分布往往影响肿瘤附近危及器官及峰谷剂量比，因此相邻顶点之间的间隔为2 ~5 cm，顶点的直径为0.5 ~3 cm，顶点总体积范围为整体GTV的1%~10%，常见值为2%，峰值剂量在10~20 Gy范围内。GRID的PVDR与VDR的范围为3~7；LRT的PVDR与VDR的范围为2~5[4]。微束的孔径间距、束宽、微束形状及剂量率对MRT/MBRT治疗均有重要影响，目前仍处于临床前研究，尚无最佳标准[64]。
四、临床应用SFRT技术在治疗晚期体积较大的肿瘤时反应率高，毒性风险低。GRID治疗是目前临床上使用最多的SFRT治疗方式之一，常见的适应证包括头颈部肿瘤、软组织肉瘤和其他大体积肿瘤的姑息性治疗[17]。Mohiuddin等[14]首次报道了接受GRID姑息治疗的安全性与有效性，这些常规治疗无效的晚期肉瘤患者均接受单次10 ~15 Gy GRID姑息治疗，其中14例患者随后进行外照射治疗，治疗后的总体缓解率为91%(20/22例)，14%(3/22例)的患者出现轻度急性放射不良反应，9%(2/22例)的患者出现严重的呕吐和腹泻。一项GRID治疗头颈部大块肿瘤的回顾性研究显示[69]，21例患者接受单次15或20 Gy的GRID治疗，随后进行常规外照射治疗(9例根治放疗，12例姑息放疗)，其中12例患者同步化疗，在11例可评估临床疗效的患者中有6例出现一定程度的症状改善，在接受根治性治疗的9名患者中，44.4%的患者达到了临床完全缓解。患者治疗后放射不良反应明显，Mohiuddin等[70]的研究还显示，有5例患者出现3级及以上皮肤不良反应，其中4例为4级不良反应，并有2例患者因出血需要住院治疗。GRID治疗在新辅助治疗中也进行了尝试，8例头颈肿瘤患者接受了新辅助GRID联合常规放疗，其中5例(62.5%)临床完全缓解，4例(50%)病理完全缓解, 对于计划进行颈清扫术的患者，GRID治疗可以提高病理学完全缓解率。
LRT治疗的临床适应证包括宫颈鳞癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等大体积肿瘤。Amendola等[71]报道10例非小细胞肺癌患者，在接受单次LRT治疗和常规分割放射治疗，顶点剂量18 Gy, 中位随访时间6个月，观察到肿瘤体积平均减少42%。未发现明显的急性或慢性不良反应，总生存期从4 ~86个月(中位数16个月)。Amendola等[72]在7例未发生远处转移的晚期大体积宫颈鳞癌患者中观察到，接受LRT治疗联合常规分割放疗后肿瘤获得良好的局部控制，而发生远处转移的3例患者死于疾病进展，所有患者均未出现短期或长期治疗相关的≥3级并发症。Duriseti等[73]采用VMAT进行LRT治疗20例晚期大体积肿瘤患者，治疗4.5个月后观察发现肿瘤均持续减小，中位减少47.4%，仅1例患者出现≥3级的不良反应。目前越来越多的临床研究将LRT治疗纳入免疫与放射治疗的联合治疗方案，一项非小细胞肺癌广泛转移的病例报告指出，在一个转移灶处予以20 Gy高剂量LRT治疗，联合PD1抗体免疫治疗，最终局部照射病灶完全缓解，其他病灶也达到了部分缓解[74]。
目前有关质子SFRT治疗的临床研究较少。2018年，Gao等[75]发表了关于质子GRID治疗的第一份报告，2例患者接受质子笔形束扫描的GRID治疗，单次剂量15 Gy，结果显示对于浅层目标，质子GRID治疗的谷峰剂量比与光子网格的峰谷剂量比相似，而对于深层目标，质子GRID治疗的峰谷比相对较高，所有患者均未观察到皮肤不良反应。Mohiuddin等[76]对10例临床上需要GRID但由于邻近关键器官而无法使用光子治疗的患者进行15~20 Gy的质子GRID治疗，其中8例患者随后进行常规放射治疗，所有患者的肿瘤消退/局部症状改善率为80%，50%的患者仅出现≤3级的急性不良反应，具有良好的耐受性。
Yang等[29]进行SCART的一期临床爬坡临床试验(中央部分接受15 Gy×3次, 18 Gy×3次, 21 Gy×3次, 24 Gy × 3次，肿瘤边缘剂量限制在5 Gy×3次)也有很好的临床结果。全部18例患者21个巨大肿瘤顺利完成SCART治疗，中位随访时间15个月，患者治疗后67% PR，10% CR，10% SD，肿瘤局部控制率95%，患者2.5年OS率为50%，没有出现3级及以上不良反应。
Tubin等[32]研究发现对肿瘤乏氧部位实施辐照在诱导旁观者效应与远隔效应方面显示出优异的效果。23例晚期大体积肿瘤患者接受SBRT-PATHY治疗，缺氧部位剂量为10~12 Gy × 1~3次，中位随访时间为9.4个月(4~20个月)，总生存率和无进展生存率分别为70%(16/23)和87%(20/23)。旁观者效应和远隔效应反应率分别为96%和52%，患者未出现任何级别的急性或慢性不良反应。后续Tubin等[77]将60例不可切除的ⅢB/Ⅳ期大体积非小细胞肺癌患者分为3组，分别为SBRT-PATHY治疗组、化疗组和姑息放疗组，中位随访时间为13个月，3组1年癌症特异性生存率分别为90%、60%和20%(P= 0.049)。SBRT-PATHY的肿瘤控制率为95%，展现出良好的治疗效果，而其他两组的肿瘤控制率仅为20%。
Grams等[78]首次将MBRT技术应用于临床，通过3D打印准直器支架减轻患者运动对剂量的影响，对1例晚期Merkel细胞癌患者与1例晚期耳前鳞状细胞癌患者在免疫治疗后进行MBRT治疗，患者治疗后症状均迅速改善。其中梅克尔细胞癌患者在MBRT治疗(在1 cm深度处的峰值剂量为1 500 cGy/min，每次照射时间为11.5 min，共接受两次治疗)后接受常规放射治疗，原发灶及转移灶均出现临床完全缓解。根据目前临床SFRT治疗的相关研究来看，临床上SFRT技术通常并非作为一种单独的治疗方法，而是作为一种“启动”治疗，通过其免疫反应及血管反应，显著地改变肿瘤微环境，使肿瘤对后续放射治疗或免疫治疗更加敏感。
五、小结与展望SFRT通过不均匀的剂量递送，在不超过正常组织耐受的情况下实现高剂量辐射，其中GRID治疗与LRT治疗已经应用于临床，通过产生的旁观者效应、免疫反应，血管反应及远隔效应等一系列生物学效应，在大体积肿瘤及姑息性治疗中疗效显著，已经得到广泛的关注。然而，SFRT治疗尚无统一剂量学指标，已使用的剂量学指标也无最佳标准值，目前任何剂量学参数均不能完整地反映SFRT的生物效应。迄今为止，很少有光子及质子临床试验对SFRT进行前瞻性研究，而关于SFRT与常规放射治疗、免疫治疗的治疗顺序及治疗间隔时间也无统一定论。
随着新兴SFRT技术的兴起, 使SFRT治疗在未来放射治疗领域中扮演更重要的角色。目前的SFRT临床前研究有望进一步提高SFRT的治疗效果，MBRT治疗克服了生理运动造成的辐射泄漏，对周围正常组织展现出极佳的保护作用，具有良好的临床应用前景；质子治疗具有布拉格峰之后剂量急剧下降的特点，将质子治疗与MBRT治疗结合能够将正常组织的辐射风险降低。SCART技术保护了周围正常组织的同时，简化了高剂量照射的靶区设计，且增加了肿瘤中央受到高剂量照射的体积。SBRT-PATHY技术通过18F-FDG PET与增强CT靶向肿瘤缺氧部位能使SFRT治疗产生更好的生物学效应，新型分子探针PET/CT具有比18F-FDG PET更为准确的显像效果，未来通过使用新型分子探针PET/CT技术精准靶向肿瘤乏氧部位，有望进一步发挥SFRT治疗的精准性和有效性。
利益冲突 无
作者贡献声明 王晨阳负责文献搜集整理与论文撰写；王烁部分文献的搜集与整理，协助论文撰写；杨军、王军导论文修改
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