2025, Vol. 45
2. 广州医科大学附属第一医院放疗科，广州 510163
2. Department of Radiotherapy, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510163, China
放射治疗虽然可减少乳腺癌根治术后患者的局部复发率，改善患者总生存[1]，然而心脏的放疗不良反应无法避免[2]。为减少患者心脏的照射体积和照射剂量，目前国际上常用深吸气屏气技术(deep inspiration breath hold，DIBH)，多项研究结果证实DIBH技术可以有效的降低乳腺癌术后患者放疗的心脏剂量[3-5]。最近几年多篇剂量学研究发现，通过使用多个分段弧与DIBH进行连用，不仅提高患者舒适度(减少屏气时间)，而且还能够更好地减少心脏和患侧肺的受照剂量[6-8]。然而，由于不同放疗中心的靶区处方剂量差异、根治术后患者的靶区勾画差异和患者深吸气屏气后结构差异等，可能会导致相同分段弧并不适用于所有基于DIBH下左侧乳腺癌根治术后放疗患者[9]。所以，本研究通过比较4种不同拉弧角度计划的剂量差异，以期为DIBH下左侧乳腺癌根治术后患者个体化容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)提供依据。
资料与方法1.病例选择与靶区和危及器官勾画：回顾性选取51例2020年至2022年在广西医科大学第二附属医院放疗科和广州医科大学附属第一医院放疗科行基于DIBH下左侧乳腺癌根治术后放疗患者，患者年龄24~58岁(中位42岁)。所有患者在CT定位前进行呼吸训练宣教，熟悉胸式呼吸方式并了解深吸气屏气的重要性。定位时患者能保证屏气时间>25 s，并能连续重复上述动作5次以上。所有患者使用荷兰飞利浦公司大孔径CT模拟机并结合美国瓦里安公司实时监测定位装置(real-time position management, RPM) 定位扫描，扫描范围上至乳突下至胸廓下缘，CT平扫层厚3~5 mm。将CT定位图像传至美国瓦里安公司Eclipse放疗计划系统(13.6版本)，所有患者的临床靶体积(clinical target volume, CTV)包括胸壁、锁骨上下区(所有患者无内乳淋巴引流区)，CTV外放0.5 cm并去掉与左肺交叠的部分生成计划靶区(planning target volume，PTV)。考虑到上述部分患者(如皮肤侵犯、炎性乳癌、前切缘阳性且未切除等)的实际临床治疗中使用补偿膜的PTV不超过皮肤表面，而其余患者实际临床治疗中未使用补偿膜的PTV不超过皮肤表面下0.3 cm。为统一进行研究(去除补偿膜影响)[10]，本研究对上述PTV统一设置为不超过皮肤表面下0.3 cm。危及器官勾画包括心脏、双肺、对侧乳腺、脊髓、食管等。本研究所有患者的PTV体积平均(567.78±162.70)cm3。
2.计划设计：采用美国瓦里安Vitalbeam加速器6 MV X射线，计划系统为Eclipse 13.6版本，使用Acuros XB剂量计算算法，光子优化算法(photon optimizer，PO)。本研究对相同患者进行4种不同分段弧计划设计，每个计划都包含4个分段弧。第1种前两个分段弧分别为179.9°逆时针至60°，60°逆时针至300°，后面两个分段弧与前面两个互为往返弧，命名为SV120；第2种前两个分段弧分别为179.9°逆时针至80°，40°逆时针至300°，后面两个分段弧与前面两个互为往返弧，命名为SV100；第3种前两个分段弧分别为160°逆时针至80°，20°逆时针至300°，后面两个分段弧与前面两个互为往返弧，命名为SV80；第4种前两个分段弧分别为160°逆时针至100°，0°逆时针至300°，后面两个分段弧与前面两个互为往返弧，命名为SV60。所有分段弧x方向的铅门大小不超过15 cm，准直器角度根据PTV形状进行调整其范围在±5°~±10°之间。
简单随机抽样的40例患者并设计SV120、SV100、SV80和SV60 4种计划。所有计划PTV处方剂量为50 Gy分25次照射。对每例患者的SV120计划作为参考计划(控制点数量最多，调制能力最强)，参考计划的危及器官限制剂量：左肺V5 < 58%，V20 < 28%，V30 < 20%，Dmean < 1 400 cGy；心脏Dmean < 700 cGy；右肺V5 < 15%；右侧乳腺Dmean < 350 cGy；脊髓PRV(外扩3 mm)Dmax < 4 000 cGy；食管Dmax < 5 100 cGy。靶区剂量：PTV的95%处方剂量(即4 750 cGy)体积至少达到95%，107%的处方剂量(5 350 cGy)体积 < 15%。计划优化原则是在满足PTV剂量覆盖情况下(95%处方剂量体积达到98%)尽量降低其他危及器官，计划的剂量归一的标准：在满足上述靶区高量和危及器官剂量限制情况下，保持95%处方剂量不变情况下调整体积比(95%≤VPTV≤98%)。其余3种计划的优化条件、优化过程和PTV剂量归一大小与参考计划相同，共160个计划。
3.计划评价和良好计划剂量参数：靶区剂量评估参数包括D98%、V107%、均匀性(homogeneity index, HI)和适形度(conformity index, CI)。HI=(D2%-D98%)/Dmedian，式中，D2%为2%的PTV体积对应的剂量，D98%为98%的PTV体积对应的剂量，Dmedian为50%体积靶区接受剂量，HI值越小表示剂量均匀性越好。CI=(TVRI/TV)×(TVRI/VRI)，式中，TVRI为95%等剂量线包绕靶区体积；TV为PTV体积；VRI为95%等剂量线包绕所有体积，CI值为0~1，越靠近1表示适形度越好。危及器官评估参数包括左肺V5、V20和Dmean，心脏Dmean，右肺V5，右侧乳腺Dmean。治疗效率参数为单个弧的平均出束时间。导出每个患者的4个计划DVH数据(txt格式)，利用Python 3.6对导出的文件进行分析并建立脚本。
乳腺癌患者放疗后可能存在的正常组织并发症，包括缺血性心脏病、放射性肺炎以及右侧乳腺继发性癌症[2, 11-12]。为降低上述并发症发生概率，本研究根据相关指南[13] 和本科室对靶区和危及器官剂量满足以下要求即为良好计划：PTV V95%= 98%，PTV V107% < 15%，左肺V5 < 55%，左肺V20 < 26%，左肺Dmean < 1 350 cGy，右肺V5 < 10%，心脏Dmean < 400 cGy，右乳Dmean < 200 cGy。
4.解剖结构的建立：一些研究显示相比较连续弧，切线弧能减少低剂量照射区域[14]，继而减少继发性癌症发生概率。同时本研究发现，相比较其他3种方式，SV60的单个分段弧平均出束时间最低。在满足计划达到良好时，使用SV60拉弧方式是最合适的，所以笔者仅研究解剖结构是否对SV60生成的计划产生影响。
本研究仅对左肺、心脏和右乳这3种危及器官的解剖结构进行建立。勾画的区域以CT图像上左侧锁骨下缘首次显影横断面作为分界，以此横断面作为分界是考虑到乳腺癌根治术后放疗的胸壁靶区和锁骨上下靶区结构存在差异。所有勾画的横断面包含3种危及器官，未包含上述3种危及器官的PTV层面则不进行处理。对于分界横断面以下的区域(即胸壁方向)，对PTV两内侧进行连接，连接的斜线以及其延长线(尽量延长，使得外扩时能覆盖右乳)不与PTV内部相交；对于分界横断面(包含)以上的区域(即左侧锁骨上界方向)，通过平移140°射野斜线使其刚好与PTV左侧边缘相交，斜线及其延长线(需超过肺区域)不与PTV内部相交。上述140°是考虑SV60方式的两个分段弧的中间角度分别为330°和130°，当把330°方向逆时针180°变为150°后，130°和150°之间的角度即为140°。然后对上述的所有横断面连接的斜线进行勾画并形成相应的结构命名为XJ_PTV，XJ_PTV通过均匀外扩1 cm形成的新结构(XJ_PTV+1 cm)与左肺的相交部分定义为左肺与PTV相交体积，命名为VLungl_PTV，其比例为PLungl=Vlungl_PTV/VLungl。XJ_PTV通过均匀外扩2 cm形成的新结构(XJ_PTV+2 cm)与心脏和右乳的相交部分定义为心脏和右乳与PTV相交体积，命名为VHeart_PTV和VBreast_PTV，其比例分别为PHeart=VHeart_PTV/VHeart和PBreast=VBreast_PTV/VBreast。PHeart、PLungl、PBreast这3个比例值即为患者的左肺、心脏和右乳的解剖结构。上述两个区域的左肺、心脏和右乳危及器官相交体积示意图见图 1。
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注：绿色结构为靶区，紫色三角形结构为XJ_PTV，粉色结构为VLungl_PTV，蓝色结构为VHeart_PTV，青色结构为VBreast_PTV 图 1 左侧乳腺癌根治术后放疗患者以横断面为分界的3种危及器官相交体积示意图 A. 分界以下区域的某一横断面; B. 分界(包含)以上区域的某一横断面 Figure 1 Schematic diagrams showing intersecting volumes of three organs at risk with an across-section as the boundary for patients treated with postmastectomy radiotherapy for left-sided breast cancer A. A transversal section below the boundary; B. A transversal section at or above the boundary |
5.基于SV60拉弧方式下计划良好的模型建立和3种解剖结构的最佳截止阈值：为了提高模型的准确性，本研究51例患者中抽取40例患者行SV120、SV100、SV80和SV60 4种拉弧计划，剩余的11例患者仅进行SV60计划优化，因此，总计获得了51个SV60计划。把每个计划的PLungl、PHeart和PBreast这3个参数值作为自变量，把上述计划是否达到良好作为因变量。使用多因素逻辑回归模型将上述特自变量和因变量进行拟合，按照训练集(45例)和测试集(6例)划分，为防止模型过度拟合使用10折交叉验证。模型的表达式为: P(SV60)=1/[1+exp(B0-B1×PLungl-B2×PHeart-B3×PBreast)]，式中，B0为截距，B1至B3为各自变量的系数。本研究选取的阈值为0.5，当P(SV60) < 0.5即被认为SV60计划良好，否则认为SV60计划达不到良好。利用准确率、精确率、召回率、F1分数值、受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积值(area under the curve, AUC)对模型进行评估，准确率=(TP+TN)/(TP+TN+FP+FN)，精确率=TP/(TP+FP)，召回率=TP/(TP+ FN)，F1=(准确率×召回率)/(准确率+召回率)× 2，其中TP是模型正确预测为良好的样本数，TN是模型正确预测为非良好的样本数，FP是模型错误地预测为良好的样本数(实际为非良好)，FN是模型错误地预测为不良好的样本数(实际为良好)。
为得到3种解剖结构的最佳截止阈值，本研究在进行SV60方式优化时，即只对靶区和其对应的危及器官进行优化，而不增加其他优化条件。当计划不满足上述3种良好计划所对应的相关危及器官剂量限制和靶区剂量要求时，则认为相对应的解剖结构不能满足SV60拉弧方式下良好计划的最低要求(即不考虑其他危及器官剂量限制是否符合良好计划要求)。每种解剖结构计划为51个，优化过程同上述2中一样，总计153个。利用ROC曲线得出上述3种解剖结构的AUC，同时得到各解剖结构的最大约登系数(最佳截止阈值)。计算公式如下：约登系数=敏感性+特异性-1。
6.统计学处理：使用python3.6软件对结果进行统计学处理。在进行4种拉弧方式下的不同剂量学参数和单个弧平均出束时间比较时，为了比较多组间在相同指标上的差异性，本研究采用Friedman检验。同时为了对相同指标进行两两比较，本研究采用Wilcoxon符号秩检验，考虑到多重比较带来的第一类错误率，使用Holm-博恩费罗尼(Holm-Bonferroni)校正方法调整显著性水平，调整后的P值与对应的显著性水平α进行比较，如果P值小于调整后的显著性水平，则认为两组之间的差异具有统计学意义；否则，认为差异不具有统计学意义。利用python3.6中sklearn库进行上述多因素逻辑回归模型建立，并得到模型的准确率、精确率、召回率、F1分数值、AUC值，各特征变量系数的P值、标准差、95%CI和t值，3种解剖结构的AUC值以及最佳截止阈值。P＜0.05为差异有统计学意义，AUC值>0.7表示模型具有较好的分类能力。为了简化处理，结果中的患者代表基于DIBH下左侧乳腺癌根治术后放疗患者，SV120计划代表基于SV120拉弧方式下的计划(其他拉弧方式同上)。
结果1.4种计划参数比较：40例患者的4种拉弧方式的(SV120、SV100、SV80、SV60)计划良好率分别50%(20例)、45%(18例)、35%(14例)、30%(12例)。表 1为40例和28例(排除12例基于SV60方式下良好计划患者)患者的4不同拉弧方式计划靶区和危及器官剂量参数。靶区剂量指标方面，40例患者的4种计划的PTV D98%差异均无统计学意义(P>0.05)，SV120计划的PTV V107%(6.86%)、HI(0.13)和CI(0.81)的值都优于其他3种计划且差异具有统计学意义(W=0~64, P < 0.001)。危及器官剂量指标方面，40例患者SV60计划的右乳平均量(198.97 cGy)、心脏(440.36 cGy)和右肺V5(0.27%)都小于其他3种计划，其中右肺和右乳的差异有统计学意义(W=0~157, P < 0.001)；SV120计划的右肺V5(9.74%)大于其他3种计划(W=0，P < 0.001, ), 而其左肺平均剂量(1 330.97 cGy)小于其他3种计划(W=1~99, P < 0.001)。SV60计划的单个分段弧的平均出束时间(14.4 s)小于其他3种方式，其差异有统计学意义(W=0~6, P < 0.001)。同时对28例患者的PTV V107%发现只有SV120计划的平均值(9.61%)在靶区高剂量限制范围内(< 15%)，其余3种方式都超过了靶区高剂量限制。
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表 1 左侧乳腺癌根治术后放疗患者不同拉弧方式计划的剂量参数和单个分段弧平均出束时间(x±s) Table 1 Comparison of dose parameters and average beam-on times for individual arcs among postmastectomy radiotherapy plans with different arc angles for patients with left-sided breast cancer (x±s) |
2.SV60良好计划模型表达式和评估指标：在本研究中，51个SV60计划中有16个为良好计划。3种解剖结构PLungl、PHeart和PBreast的平均值(95%CI)分别为31.85(30.11~33.59)、21.42(18.90~23.95)和16.23(13.54~18.91)。多因素逻辑回归分析显示，PLungl、PHeart和PBreast对SV60计划为良好的预测具有统计学意义(t =-64.84、-28.20、-24.45，P =0.000)。模型的系数分别为B1=-0.902±0.014、B2=-0.573±0.020、B3=-0.409±0.017；95%CI分别为-0.929~-0.875、-0.612~-0.533和-0.442~-0.376。3个系数大小都为负值代表随着他们增加，SV60计划为良好的概率降低。其中B1和其t值的绝对值最大，说明左肺与PTV相交体积比例与计划是否为良好相关性最显著。表 2为模型的评估指标，模型在整个样本的准确率和精确率分别为94.12%和93.33%。式(1)为多因素逻辑回归模型表达式：
| $\begin{gathered} P(\text { SV60 })=1 /[1+\exp (41.038-0.902 \times \\ \left.\left.P_{\text {Lungl }}-0.573 \times P_{\text {Heart }}-0.409 \times P_{\text {Breast }}\right)\right] \end{gathered} $ | (1) |
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表 2 51例左侧乳腺癌根治术后放疗患者SV60良好计划的模型评估指标 Table 2 Model evaluation metrics for SV60 optimal plans in 51 postmastectomy radiotherapy patients with left-sided breast cancer |
3.3种解剖结构最佳阈值：基于SV60方式下左肺、心脏和右乳良好计划的PLungl、PHeart、PBreast的最佳截止阈值分别为33.21、22.94和29.46，其AUC值分别为0.96、1和1。
讨论DIBH技术可以增加心脏与左侧乳腺癌靶区之间的距离以及增加肺的总体积(相比较自由呼吸状态下)，VMAT技术减少了治疗时间且靶区剂量适形度高，许多文献表明，DIBH联合VMAT技术不仅提高了患者的舒适度(减少治疗时间)，同时也降低了左侧乳腺癌患者的危及器官受照剂量。一些文献中报道的剂量差异大部分是基于不同放疗技术之间的比较(例如IMRT和VMAT，3D-CRT和VMAT)[14-15]，然而很少有文献报道不同拉弧角度(都是VMAT技术)的计划是否有剂量差异，值得探讨。由于术后患者的靶区(手术切缘、淋巴结转移风险、术后解剖结构的改变)、体重和年龄等差异，经过深吸气屏气训练的患者靶区与危及器官的距离也会有差异[16-17]。对于基于DIBH下左侧乳腺癌放疗患者VMAT计划，其拉弧角度可以从179.9°至300°(考虑体重较大患者，防止撞手臂)或者相反。考虑到患者屏气时间以及重复性，这些患者常常会采用分段弧进行计划设计。分段弧度越大，其调制能力越强但治疗时间增加；分段弧度越小，其调制能力越弱但治疗时间减少。对于相同患者，分段弧度大的计划与分段弧度小的计划之间剂量可能存在差异。对于不同患者，可能并不都需要调制能力强的计划。基于上述问题，本研究对40例基于DIBH患者4种分段拉弧角度计划的靶区和危及器官剂量参数进行研究。
本研究分析发现随着拉弧角度递减，其对靶区和同侧肺的优化能力都会减弱(相同剂量归一下，PTV V107%和左肺平均量逐渐增大)，这与Boman等[14] 研究结果相似。所以SV120计划在靶区剂量的适形度、均匀性、高剂量体积以及在左肺的保护方面都优于其他3种拉弧方式。这是因为相比较其他3种拉弧方式，SV120的弧度数最大，其调制能力越强，它可以通过更多的控制点对靶区进行调制从而使得靶区和危及器官容易满足剂量要求，但同时由于调制的控制点数增加导致射线也会更多的穿过对侧危及器官(例如右肺)，所以随着弧度数增大右肺的V5也随之增大。而其他拉弧方式由于控制点数目逐渐下降，当遇到难度较大靶区时不能同时满足靶区和危及器官剂量要求时(与SV120计划相比较)，事必会使得某一方面劣于SV120计划。所以对于这些难度较大靶区时，其他3种拉弧方式为满足靶区覆盖(本研究对4种拉弧方式进行相同剂量归一)从而使得整体等剂量线向外扩展(相比较剂量未归一时)，导致靶区适形度、均匀性、高剂量体积以及在左肺(平均量)都劣于SV120拉弧方式。同时本研究也发现SV60计划的心脏(差异无统计学意义)和右乳平均量(差异有统计学意义)也低于其他3种拉弧方式计划，而其他3种拉弧方式计划之间均无差异。本研究从拉弧角度大小差异发现SV60与其他方式的区别在于少了0°到20°(20°到0°)和80°到100°(100°到80°)这两个弧度，由于这两个弧度特别是80°到100°(100°到80°)这个弧度基本垂直照射危及器官，其散射到右乳和心脏的剂量最多，这可能解释了SV60计划优势的原因。
通过比较上述4种方式的计划剂量指标，研究发现SV60计划不仅能减少右肺、右乳以及心脏受照体积，而且也发现SV60计划的单个分段弧平均出束时间最短，从而减少了患者屏气时间，提高了患者的舒适度和重复性(特别在治疗中后期，对于基于光学体表追踪技术指导患者深吸气屏气)。但是本研究发现部分患者使用SV60计划优化后，进行与SV120计划相同处方归一时，其靶区PTV V107%远远超出规定范围(15%)最大达到了68%，这表明SV60计划对这些患者不适用。所以在保证靶区相同覆盖和危及器官剂量限制要求前提下，选择合适的患者使用SV60计划是效率最高的，所以笔者仅研究解剖结构是否对SV60生成的计划产生影响。
本研究通过多因素逻辑回归模型发现左肺、心脏和右乳3个解剖结构与SV60拉弧方式计划是否为良好呈负相关性(P < 0.001)，模型在训练集上的准确率为93.33%，精确率为92.86%；在测试集中，模型准确率和精确率均达到了100%。同时本研究发现基于SV60方式下良好计划的PLungl、PHeart、PBreast的最佳截止阈值分别为33.21、22.94和29.46。所以当患者的3种解剖结构满足P(SV60) < 0.5，本研究建议使用SV60拉弧方式；而当患者的解剖结构满足PLungl>33.24%，PHeart>22.94%，PBreast>29.46%，P(SV60)>0.5上述4种情况之一时，即不适合SV60拉弧方式，建议使用SV120拉弧方式，这是因为相比SV100和SV80这两种拉弧方式，SV120拉弧方式使靶区和左侧肺得到更好的覆盖和保护，虽然增加了右肺V5和患者屏气时间，但是整体都是在指南(< 20%)[13]和患者屏气时间范围(>25 s)内。
通过相关指标评估了基于SV60方式下良好计划的3种解剖结构最佳截止阈值和模型性能，其结果均显示具有较高的区分能力。然而本研究存在着一些局限性，一是本研究是以良好计划作为目标变量，而良好计划的各剂量参数是笔者根据相关文献、指南以及结合本科室要求，然而不同科室对于良好计划的定义可能不同。二是本研究的PTV是缩到皮肤下3 mm的，然而实际治疗中部分根治术后患者PTV是缩到皮肤下(加补偿膜)，之后还需对这部分患者进行研究。三是本研究没有用外部数据进行验证，还需进行更多中心验证。四是本研究使用的解剖结构需要手动逐层勾画(勾画1例患者大概花费14 min)，能否自动绘制或者找到一种更加简便的方法有待进一步研究。
综上所述，基于DIBH下左侧乳腺癌术后放疗患者根据其解剖信息去选择合适拉弧方式是可行性的，这种判断方式可以减少因患者解剖结构差异而导致计划设计者在选择合适拉弧方式上花费更多时间，为DIBH下左侧乳腺癌术后患者个体化容积旋转调强放疗提供了依据。
利益冲突 无
作者贡献声明 朱志鹏负责论文撰写和数据处理；蓝茂英提供病例；欧雪、黎桂华审核论文；郑莲容负责论文修改
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