空间分割放射治疗(spatially fractionated radiation therapy, SFRT)是一种通过在肿瘤特定区域提供高度不均匀的空间剂量分布来治疗肿瘤的方法，是放射肿瘤学、物理学和放射生物学领域日益关注的一种治疗模式。研究显示，对于巨大的转移性肿瘤或原发性肿瘤上，SFRT可显著提高局部控制率，降低放疗不良反应，与传统的均匀照射相比，能有效地保护肿瘤周围正常组织的功能和完整性，并可产生独特的旁观者效应、微血管变化和免疫调节等，这些作用可能促进免疫反应、提高治疗反应性，为肿瘤治疗带来新的应用前景^[1-4]。

质子治疗是目前最先进的肿瘤放射治疗技术之一，能够在保证疗效的同时降低周围器官剂量。质子空间分割放射治疗(spatially fractionated proton therapy, SFPT)可以结合质子治疗和SFRT的优势，其适用范围不断扩大，治疗能力和个体化程度也在不断提高，在治疗难治性及巨大肿瘤时获得高疗效和低毒性^[5]。2023年12月美国发表了关于SFRT治疗共识和治疗推荐^[6]，进一步推动了该技术的推广和应用。本研究报道了利用质子笔形束扫描(pencil-beam-scanning, PBS)技术实施SFPT治疗巨块型肿瘤患者的单中心初步临床探索结果。

1.研究对象：回顾性收集2024年4—12月于中国科学技术大学附属第一医院离子医学中心(合肥离子医学中心)放疗科所有行SFPT治疗的患者的病例资料。纳入标准如下：①病理明确诊断为恶性肿瘤。②有局部放射治疗适应证。③巨块型肿瘤(肿瘤体积≥50 cm³)。④经多学科讨论确定有SFPT适应证。排除标准：①患者一般情况较差，卡氏(karnofsky performance status，KPS)评分＜70。②存在放射治疗禁忌证者。③无局部放疗适应证。④无法耐受并完成放疗计划。最终收集12例患者完成全部治疗并获取短期随访结果予以纳入本研究，所有患者均签署知情同意书，其中男性9名，女性3名，中位年龄61岁(28~85岁)。66.7%(8/12)的患者联合了全身治疗，其中化疗1例，靶向药物治疗1例，免疫检查点抑制剂4例，免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗1例，免疫检查点抑制剂治疗联合化疗1例(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 质子空间分割放射治疗12例患者的基线情况 Table 1 Baseline characteristics of 12 patients undergoing spatially fractionated proton therapy 项目 例数 构成比(%) 既往化学药物治疗 10 83.0 既往免疫检查点抑制剂治疗 10 83.0 既往靶向药物治疗 6 50.0 既往治疗部位放射治疗 3 25.0 既往治疗部位手术治疗 6 50.0 SFPT联合全身治疗 8 66.6a   化学药物 2 16.6   靶向药物 2 16.6   免疫检查点抑制剂 6 50.0 肿瘤部位   胸部 3 25.0   腹部 6 50.0   盆腔 1 8.3   脊柱/四肢 2 16.6 原发肿瘤   肝癌 6 50.0   肉瘤 3 25.0   肺癌 2 16.6   其他 1 8.3 注：a为免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗1例、免疫检查点抑制剂联合化疗1例。SFPT. 质子空间分割放射治疗

表 1 质子空间分割放射治疗12例患者的基线情况 Table 1 Baseline characteristics of 12 patients undergoing spatially fractionated proton therapy

2.放疗定位：根据临床诊疗需要进行常规放疗定位，常规使用增强扫描，胸腹部等受呼吸运动影响较大的部位肿瘤扫描前进行常规的呼吸训练，采用4D CT扫描，采用深吸气屏气或呼气末屏气等方式进行联合定位，同时获取患者自由呼吸CT扫描定位图像，CT扫描层厚3 mm，呼吸门控模式时一般选取呼吸较平稳3~5个时相。本研究定位CT为SOMATOM Definition AS Open大孔径模拟定位CT(德国Siemens公司)，计划系统为Eclipse16.1系统(美国Varian公司)，使用的质子治疗设备为ProBeam质子放射治疗系统(美国Varian公司)。

3.靶区定义及处方剂量：大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV) 定义为影像学可见原发肿瘤，GTVnd为转移淋巴结，临床靶区(clinical target volume, CTV)为包括GTV、GTVnd及受累淋巴引流区的临床靶区，在平扫相CT图像上进行靶区勾画。本中心采用三维晶格放疗(lattice radiation therapy, LRT)模式进行治疗，可以产生更明显的峰谷效应，其在中晚期大肿瘤的姑息治疗上有明显的潜力^{[4, 6]}。一般要求GTV体积≥50 cm³，SFPT靶体积(SFPT target volume, STV)为直径1.0 cm的球体，间距为2.0~3.0 cm，STV距离GTV边缘及周围重要危及器官边缘为1.5~2.5 cm，STV单次剂量为10.0 GyE，根据实际临床需求一般照射2~8次，布置STV需充分考虑肿瘤位置与周围危及器官的位置关系，同时需避开重要血管、神经、肌肉筋膜等(图 1)。峰谷剂量比(peak/valley dose ratio, PVDR)定义为STV与GTV的平均剂量之比，等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)为20%~50%处方剂量，STV/GTV的体积比一般为1.0%~10.0%。所有患者SFPT后都联合使用了常规标准分次的质子治疗(conventional standard fractionation proton therapy, CFPT)，根据实际临床需求一般总剂量为40~60 GyE。危及器官为双肺(减去GTV)、心脏、食管以及脊髓等对应肿瘤位置周围正常组织器官，限量采用美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)常规限量，SFPT不额外增加危及器官的剂量。STV/CTV/GTV接受处方剂量照射的体积≥95%，STV/CTV/GTV接受110%处方剂量的体积＜5%，STV/CTV/GTV内无低于95%处方剂量的冷点，皮肤D_max＜25%处方剂量。所有患者的靶区勾画均交由放疗科医师完成，并由副主任及以上医师进行审核。

注：GTV. 大体肿瘤体积；STV. 空间分割放射治疗靶区；GTV体积≥50 cm3；STV为直径1.0 cm的球体；d为STV与GTV边缘的距离，1.5~2.5 cm；D为STV之间的距离，2.0~3.0 cm；STV/GTV的体积比一般为1.0%~10.0%；灰色的网格线宽度为2.0 cm 图 1 质子空间分割放射治疗的肺癌患者胸部病灶靶区设计示意图 Figure 1 Schematic diagram showing the target volume design for thoracic lesions in a lung cancer patient treated with proton SFRT

4.放疗计划设计：将靶区及危及器官的CT图像经DICOM RT传输至Eclipse治疗计划系统设计治疗计划，相对生物学效应值为1.1。采用质子笔形束扫描(pencil beam scanning，PBS)技术下的多野优化，一般采用2~3个照射野，射野方向根据肿瘤和危及器官位置进行选择，尽量不额外增加危及器官的剂量。以STV/CTV为基础为每个照射野鲁棒性的要求生成RTV范围并进行手动修正，减少束斑对正常组织的影响。选择所有STV共同优化并优化后的STV覆盖进行检查并进行手动修正。优化参数选择能量层间距设置为可变的2倍Sigma，束斑间距设置为1倍sigma，以STV/CTV为基础，设置摆位各向不确定度0.3~0.5 cm，射程不确定度3.5%进行鲁棒性优化。计算网格精度设置为0.25 cm，最终剂量计算采用质子卷积叠加算法。优化算法采用Eclipse治疗计划系统自带的非线性均匀质子优化器(nonlinear universal proton optimizer, NUPO)算法，剂量算法采用笔形束卷积叠加(pencil-beam convolution superposition，PCS)算法。

5.计划评估及治疗：根据剂量体积直方图和等剂量曲线获得相关剂量学参数进行计划评估，由副主任及以上医师审核通过后交由物理师进行剂量及位置质量控制验证，验证通过后开始治疗。严格的校准和验证对于SFPT剂量模式的计划至关重要^[7]，使用MatrixxOne平板矩阵电离室(比利时IBA公司)进行面剂量验证和蒙特卡罗模拟的三维剂量验证。计划评估指标包括峰谷剂量比(peak-valley dose ratio, PVDR)、等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)、STV球体直径、STV体积、STV个数、STV间距、STV与GTV边缘距离、是否避开重要结构(血管、神经、胆管等)、以及CFPT和SFPT的处方剂量等。最后每日治疗前常规进行锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)图像引导，肿瘤的分次内及分次间运动对质子治疗影响较大^[8]，SFPT多采用深吸气屏气或呼气末屏气方式勾画STV及后续治疗，CFPT多采用呼吸门控技术或深吸气屏气或呼气末屏气技术进行治疗。

6.统计学处理：使用SPSS 26.0软件进行分析，定量资料以中位数M(范围)表示，定性资料用例数(%)表示。使用不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)5.0版本对患者的急性不良反应进行评估，使用实体瘤治疗疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版本对患者的疗效进行评估，主要观察指标为肿瘤相关症状缓解率，次要观察指标为局部肿瘤控制率。

1.治疗计划参数：纳入的12例患者的GTV、STV及PVDR等参数见表 2。STV单次剂量均为10 GyE，总剂量为30~80 GyE，中位照射次数为6次(3~8次)。所有患者都联合了CFPT，总剂量为50 GyE(40~60 GyE)，中位次数为25次(8~30次)，CFRT每周治疗5次，SFPT为2次/周，治疗开始后2~3周完成。58.3%(7/12)的患者在治疗过程中因肿瘤缩小需要修改靶区，7例患者中联合了免疫检查点抑制剂治疗的患者有85.7% (6/7)，7例患者中胸部肿瘤4例，腹部肿瘤2例(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 质子空间分割放射治疗12例患者的靶区治疗计划参数情况 Table 2 Treatment planning parameters for target volumes in 12 patients undergoing spatially fractionated proton therapy 参数 数值 构成比(%) GTV体积(cm3) 429.63(120.60~2 053.30) STV个数 8(3~20) 单个STV对应GTV体积(cm3) 52.91(30.25~159.82) STV占GTV体积比(%) 2.09(0.62~3.30) PVDR 3.37(2.29~7.60) SFPT射野数量   2 4 33.3   3 7 58.3   4 1 8.3 CFPT射野数量   2 3 25.0   3 5 41.6   4 4 33.3 SFPT剂量(单次10 GyE)   60 8 66.6   50 1 8.3   40 1 8.3   其他 2 16.6 CFPT剂量(GyE EQD2)   50~60 8 66.6   ≥60 3 25.0 注：GTV.大体肿瘤靶区；STV.空间分割放射治疗靶区；PVDR.峰谷剂量比；CFRT.常规分割质子治疗；EQD2.单次2 Gy等效剂量

表 2 质子空间分割放射治疗12例患者的靶区治疗计划参数情况 Table 2 Treatment planning parameters for target volumes in 12 patients undergoing spatially fractionated proton therapy

2.疗效及症状缓解率：末次随访时间为2025年3月31日，中位随访174 d(133~235 d)，肿瘤相关症状缓解率为75%，包括疼痛、肿胀、胸闷、咳嗽、体重持续下降、纳差及恶液质等。局部肿瘤控制率为100%，治疗区域疗效评估疾病稳定患者4例(33.3%)，疗效评估为局部缓解患者8例(66.6%)，同时肿瘤退缩＞50%体积患者有3例(25%)。值得一提的是，治疗期间肿瘤缩小≥30%的有5例(41.6%)。图 2为1例腹部原发性巨块型肝癌病例。1例胰腺癌腹膜后巨大淋巴结转移患者在SFPT治疗结束后1个月随访，局部肿瘤缩小≥30%，肿瘤相关症状明显缓解(疼痛、纳差)，但出现了新发的颈部淋巴结及肝脏转移。

注：GTV. 大体肿瘤靶区；STV. 空间分割放射治疗靶区 图 2 巨块型原发性肝癌质子空间分割放射治疗病例  A~C. 横断面、冠状面及矢状面50%等剂量曲线；D. 横断面100%等剂量曲线；E. 剂量-体积直方图 Figure 2 A case of primary bulky hepatocellular carcinoma treated with spatially fractionated proton therapy A-C. Transversal, frontal, sagittal 50% isodose line; D. Transversal 100% isodose line; E. Dose-volume histogram

3.安全性评估：12例患者治疗过程顺利并完成所有SFRT及CFPT计划，治疗耐受性良好，无任何1例发生3级及以上不良反应。有4例患者发生1~2级不良反应，其中2级放射性肝损伤1例，2级放射性肺炎1例，1级放射性皮肤反应1例，1级直肠反应合并1级放射性皮肤反应1例，对症治疗后快速恢复。2级放射性肝炎患者系1例肝内胆管细胞癌患者，既往有肝门部病灶及转移淋巴结伽马刀治疗病史(35 Gy/5次)，且该患者治疗后出现3~4级胃肠道反应。此次SFPT处方剂量STV为10 GyE×6次，之后的CFRT为2 GyE × 25次，该患者治疗20次时出现上述反应，经积极对症治疗后3 d症状得到明显好转，胆红素恢复正常。2级放射性肺炎患者系1例右肺中央型鳞癌伴阻塞性肺炎，SFPT前行3程免疫治疗联合化疗，SFPT处方剂量STV为10 GyE × 6次，之后的CFRT为2 GyE × 25次，治疗21次时出现咳嗽不适，复查提示存在2级放射性肺炎，予以对症治疗后顺利全部质子治疗，且治疗过程中肿瘤退缩明显，放疗后1月复查提示肿瘤疗效评估为局部缓解，并继续予以辅助免疫治疗联合化疗。放射性皮肤反应患者2例，1例为下肢巨大软组织肉瘤，肿瘤膨胀性生长，靶区紧邻皮肤；另外1例患者系评估为不可再次手术骶尾部脊索瘤术后复发，肿瘤靶区紧邻皮肤及肠道，该患者STV为10 GyE × 4次，同步常规分割治疗CFRT为2 GyE × 30次，患者除1级直肠反应及放射性皮肤反应，无其他不适，治疗后1和3个月复查疗效为疾病稳定。

本研究对12例SFPT患者进行了中位174 d的短期随访，临床症状明显缓解且不良反应可接受，局部肿瘤控制率达100%，提示使用SFPT治疗巨块型肿瘤有着很好的应用前景。SFRT技术已开展近百年^[2-4]，主要用于转移性或复发性肿瘤的姑息性治疗，但研究重点正在向以治愈为目的的局部晚期或原发性肿瘤转变，特别是在大体积和抗辐射的肿瘤中^{[1, 9-11]}，最多的肿瘤类型为头颈部肿瘤、肺癌、肉瘤、妇科肿瘤，转移性肿瘤最多为淋巴结转移瘤、腹部/腹腔内转移瘤、肺转移瘤。多数采用的为单次15~18 Gy或更高的单次剂量(＞20 Gy)，也有患者采用3次分割的方式(多数应用于妇科肿瘤中)，但不论是何种情况仅给予单次10 Gy的剂量均很少使用^[12]。本研究采用分次SFPT模式，单次剂量10 GyE，3~8次分割模式进行治疗，针对每种癌症类型制定STV，包括原发性及转移性肿瘤，以最大限度地提高PVDR，同时最大限度地保护重要器官。

质子的束流射程可根据能量进行控制，布拉格峰远端剂量急剧下降，改善剂量分布，相较于光子放疗更易满足SFRT的处方剂量要求及顶点位置、大小、数量等的布置，减少剩余肿瘤体积照射以及显著保护危及器官。此外质子治疗的PBS技术可以对质子束斑的位置、重量和能量进行优化，可以在没有准直器的情况下获得所需的剂量分布，并且在设置STV时具有更大的空间自由度^[13-14]。美国芝加哥质子中心对10例巨大抵抗型肿瘤性使用了单次剂量15~20 GyE的质子二维GRID SFRT结果显示，经中位5.9个月的随访，治疗有效率达80%，生存率100%，不良反应均较轻^[5]。SFRT的成功实施依赖于技术的进步，尤其是调制能力的增强推动二维GRID向三维LRT的转变^[15]。近期美国梅奥诊所使用光子VMAT技术对176例体积较大且具有放射抗性的肿瘤患者的186个部位进行了单次20 Gy剂量的LRT，并都接受了后续的全肿瘤放疗。中位随访时间为322 d，1年总生存率为37%，1年局部控制率为81%，9例患者出现了3级不良反应，实现良好的局部控制及可接受的不良反应^[16]。而基于物理学优势，质子治疗可能是更适合LRT的一种治疗方式，其可采用多野鲁棒性优化质子治疗实现临床治疗计划的处方，与光子治疗计划相比，STV的数量增加了30%，STV的体积增加了49%，单个STV对应GTV的体积更低(38.1 cm³ vs. 54.6 cm³)，并且实现了更高的PVDR[(10.5±4.8)vs. (2.5±0.9)，P＜0. 05)]，且质子治疗计划的适形剂量更好，低剂量区域更少(V_30%：60.9%±7.2% vs.81.6%±13.9%；V_10%：88.3%±4.5% vs.98.6%±3.6%，P＜0.01)^[17]。但目前关于SFPT的研究较少，本研究使用的LRT模式SFPT以及后续CFPT均采用PBS多野鲁棒性优化进行物理计划制作，使用蒙特卡罗剂量模型对多个球体(高剂量区域)的剂量进行优化计算，因此获得了明显提高的PVDR及稳健的治疗计划，从而提高了肿瘤治疗的安全性、降低整体毒性、改善患者的生活质量，为质子LRT提供了参考。

本研究发现，在治疗中7例肿瘤退缩需要修改靶区的患者中有6例(85.7%)都联合使用了免疫检查点抑制剂治疗，提示SFPT可能与免疫治疗联合应用可以提高疗效。SFPT可以安全地向部分肿瘤体积给予高剂量放疗促进旁观者和远隔效应，通过免疫调节实现以改善肿瘤的局部控制和全身治疗效果^[18]。STV峰区高剂量照射后免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原并刺激肿瘤微环境中强烈的免疫反应，利用免疫系统攻击剩余的癌症细胞，特别是针对深部、大体积、具有放射抵抗的肿瘤。之后的标准分次放疗旨在加强肿瘤放射增敏，并保持相应的肿瘤控制产生持续抗肿瘤能力，使化疗或均匀放疗等后续治疗更易管理^[19-23]。因此，SFPT与CFPT的分阶段方法可最大限度地提高免疫调节和肿瘤控制，同时降低不良反应，此外与化学药物、靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗等联合使用来提高疗效^[23]。

SFPT也有一定的局限性，如射程的不确定性，摆位的不确定性，治疗分次间解剖结构的变化，器官运动的分次内、分次间的变化，射程末端(靶区内)相对生物学效应增加等^[24]，均会对剂量分布、PVDR值、危及器官剂量以及临床治疗产生影响。本研究SFPT采用PBS多野优化的LRT模式，其可降低皮肤/入口的剂量，布置布拉格峰提高了STV的相对生物学效应，同时可生成一个稳健的治疗计划。同时，对患者进行4D-CT定位、呼吸门控、每日CBCT图像引导、自适应重新计划、射束角度选择、STV优化布置等进一步降低其影响。此外，SFPT的最佳PVDR界定，最佳处方剂量大小，最佳参数及空间分布模式，计划的制作与优化以及相关生物标志物等值得进一步的临床试验去探索^[25]。

综上，本研究报道了SFPT在巨块型肿瘤的治疗中具有良好的控制率和耐受性。SFPT联合CFPT及全身治疗的模式可能进一步提高疗效，未来需要进一步探索SFRT的应用场景并深入开展相关研究。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘磊负责研究实施、数据收集和论文撰写；马涛负责物理计划制作与优化；卢晓明指导质子治疗计划；张红雁、周涛审核靶区及治疗计划；袁双虎提出研究思路，指导论文修改