恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。2022年全球有近2 000万新发肿瘤病例，970多万肿瘤相关死亡病例^[1]。放射治疗在肿瘤治疗领域占据着重要的地位，是肿瘤三大主要治疗手段之一，被广泛应用于恶性肿瘤的不同阶段。65%~75%的肿瘤患者在其病程的不同阶段需要接受放疗。传统的放射治疗模式，通常是为整个肿瘤靶区提供覆盖完整且较均匀的处方剂量照射^[2]。随着肿瘤体积的增大，通过放射治疗来控制肿瘤的难度增大，并且危及器官的毒性也相对更高。以非小细胞肺癌为例，对于体积较小的肿瘤，Chang等^[3]采用立体定向消融放射治疗的方式，取得了较为理想的治疗效果，3年和5年总生存(overall survival，OS)率分别达到了91%和87%，且未发生4级以上不良反应，3级呼吸困难、2级肺炎和2级肺纤维化的发生率均为1%。然而，对于局部晚期非小细胞肺癌，治疗情况就不这么乐观。在一项真实世界研究中，对328名Ⅲ_A期和461名Ⅲ_B期患者实施了根治性放射治疗。结果显示，患者的2年和5年OS率分别为59.8%和28.8%，3级以上急性和慢性放射性肺炎的发生率分别为7.6%和11%^[4]。

为了有效提高较大体积肿瘤的控制率，同时最大程度地降低危及器官的不良反应，放射肿瘤学家积极探索新的治疗方法。其中，空间分割放射治疗(spatially fractionated radiation therapy，SFRT)成为备受关注的研究方向。SFRT的治疗原理是通过多个窄的射束对肿瘤进行照射，从而在肿瘤内部形成空间上高低交替的剂量分布。SFRT使用高度不均匀的剂量分布，与常规放疗模式截然不同，实现了对传统放疗模式的突破。在动物实验和临床患者治疗中，均有研究报告显示，SFRT能够显著提高肿瘤的控制率，同时有效减小对正常组织不良反应的影响^[5-7]。

SFRT在发展历程中不断演进，经历了从物理网格^[7-9]、基于多叶准直器(multi-leaf colimator，MLC)的网格^[10-11]、虚拟螺旋断层放疗系统(helical tomotherapy，HT)网格^[12]到三维高剂量晶格^[13-14]等变革性的发展。本文的目的是综述SFRT作为姑息性放疗的应用进展，为SFRT的开展提供一定的参考。

一、SFRT的发展历史与相关技术

1.SFRT的起源与网格疗法：SFRT的概念并非近期才发展起来的，事实上，它拥有100多年的历史，其最早可以追溯到1909年。当时，Alban Köhler提出了物理网格疗法，这一疗法就是SFRT概念的早期形式^[6]。在物理网格疗法中，通过在皮肤上方放置一个钢丝网来照射肿瘤，进而得到一个不均匀的辐射剂量分布。这种钢丝网被称作网格，允许射线从大约2 mm的网孔中射出，而网孔以外的部分则会被1 mm厚的钢丝遮挡。网格用于形成类似于笔形束阵列的射束排列。这种网格疗法最初是采用kV级X射线来治疗深部的晚期大肿块肿瘤^[15]。它并不像传统放疗那样照射整个肿瘤，部分皮肤和皮下组织被网格遮挡，从而可以有效避免其产生严重不良反应; 而网格剂量分布随深度增加而逐渐失焦，这使得它不会影响较深部位肿瘤中的剂量分布。因此，相比于覆盖整个肿瘤的传统照射技术，皮肤和皮下组织对这种网格疗法的耐受性更高。然而，随着放射治疗的不断进步，MV级X射线开始应用于临床治疗。相比于kV级X射线，MV级X射线由于具有建成效应(入射表面并不立即产生最大剂量，最大剂量在一定深度处)，对皮肤和皮下组织的保护更好。在这种情况下，这种网格疗法渐渐被人们所舍弃。

2.MV级X射线的网格疗法：经过几十年的沉寂之后，基于MV级X射线的网格疗法被应用于治疗既往有放疗史的大肿瘤或复发肿瘤患者^[7-8]。由于MV级X射线的半价层远远高于kV级X射线，这使得基于MV级X射线的网格准直器与kV级X射线时的网格相比，在结构和性能上都发生了显著的变化。以Mohiuddin等^[7]所设计的网格准直器为例，该准直器是由7 cm厚的低熔点合金制成，具有与原射线方向相同的发散小孔，在一个边长为16 cm的正方形中有256个孔，开放与封闭的面积比为1∶1。这种网格准直器被安装在加速器机头上，能够在等中心处以1.8 cm的中心距投射出峰值半高宽为1 cm的射束。他们针对71名晚期大肿块(>8 cm)患者开展了相关研究，这些患者接受了6 MV X射线的单次网格疗法，最大剂量处10~20 Gy(中位数15 Gy)，大部分患者额外接受了常规分割的传统外照射放射治疗。研究结果显示，缓解疼痛、止血和改善呼吸困难等方面的客观缓解率为60%~100%，未观察到3级以上晚期皮肤、皮下组织、黏膜、胃肠道或中枢神经系统并发症。

3.基于MLC的网格疗法：Ha等^[10]运用多个MLC野生成了边长为5或10 mm的类似物理网格疗法的照射野。为了表征其剂量学特性，研究人员在固体水模体中的不同深度处采用胶片测量了沉积剂量，并将结果与具有相似孔尺寸和孔间距的低熔点合金网格准直器的沉积剂量进行比较。结果表明，基于MLC的网格疗法的剂量学特性不劣于低熔点合金物理网格块。Neuner等^[16]开展的临床对比研究也表明，基于MLC的网格疗法与采用低熔点合金网格准直器的网格疗法具有可比的和令人鼓舞的临床客观缓解率。此外，Pokhrel等^[11]利用MATLAB程序在大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)中生成了中心距为2 cm，直径为1 cm的圆柱体结构，并在各个机架角度上形成长条形格栅野。采用容积弧形调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)方式，在机架连续旋转过程中不同的机架角度连续变换不同的MLC射野，也可以形成多个分离的圆柱形高剂量分布^[17]。在这些情况下，照射野形状与网格的联系不再紧密，逐渐向靶区内不均匀剂量分布模式转变。

4.虚拟HT网格：由于HT具有二元气动MLC和螺旋断层治疗模式，使得在HT中实现网格治疗具有独特性。为此，Zhang等^[12]在GTV内构建了圆柱形网格靶区和网格回避区，这一方法被称为虚拟HT网格方法。通过改变网格靶区的直径和网格靶区之间的中心距来设置患者个体化的虚拟HT网格。在制定治疗计划时，对射野宽度、螺距值和调制因子进行优化，网格靶区用于靶区的剂量约束，网格回避区用于正常组织的剂量约束。与基于加速器的网格疗法相比，尽管在剂量学参数上各有优势，但它提供了一个额外的选择，尤其适合深部肿瘤或GTV与危及器官之间有复杂解剖关系的病例。

5.晶格SFRT：由于网格疗法实施中，通常会不可避免地导致靶区外的高辐射剂量。为了克服这一难题，晶格SFRT的概念应运而生，其原理是在GTV内创建多个局部高剂量的小球结构^{[14, 18-19]}。这些小球被称为顶点，顶点之间是分离的。为了减少对周围正常组织的照射，顶点与靶区边缘有一定间隔。虽然晶格SFRT的处方剂量各异，目前尚未达成共识。然而，一项调查研究结果显示，无论是出于挽救性治疗目的还是根治性治疗目的，最常使用的处方剂量是15 Gy/次，依次是18 Gy/次^[20]。对于剂量学参数对局部控制的影响，在晶格SFRT中，处方剂量、联合传统外照射的剂量、顶点小球数量、SFRT分次数和峰值剂量是被受调查者选择最多的选项。这些参数可能在很大程度上影响着治疗的局部控制效果，值得深入研究和关注。

此外，质子和重粒子射线具有固有的布拉格峰，当其进入人体组织后，在其初始阶段，能量损失相对较小，剂量分布较为平缓，随着粒子在组织中不断穿行，能量逐渐消耗，当接近其射程末端时，粒子会迅速释放出大量能量，形成一个尖锐的剂量高峰，这个高峰就被称为布拉格峰。通过精确控制质子或重粒子射线的能量或射程，可使布拉格峰正好落在SFRT的高剂量顶点处，因此质子和重粒子射线也具备实施晶格SFRT的可行性，并且有望在未来的临床实践中发挥更大的作用^[21-22]。

二、SFRT的放射生物学基础

在肿瘤姑息性放疗领域，SFRT备受关注。临床研究数据表明，SFRT在实现良好肿瘤局部控制的同时，可显著降低正常组织放射性损伤^{[14, 19-20, 23-27]}，其机制根植于放射生物学特性。

在辐射诱导的免疫调节方面，近年研究揭示了多维度的作用机制。Lu等^[28]通过综述指出，SFRT可通过多种机制调节肿瘤微环境，如诱导肿瘤细胞释放抗原、促进免疫细胞浸润和激活，还能触发协同旁观者效应和远隔效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

在小鼠移植瘤模型中，Kanagavelu等^[29]对比了全肿瘤照射与SFRT的部分肿瘤照射方式。结果发现，相较于全肿瘤照射，SFRT可以诱导产生更稳定的干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)和TH1反应，同时伴随CD3+细胞数量的增加以及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的增多，共同对肿瘤的生长起到了抑制作用。值得注意的是，IFNγ是抗肿瘤免疫的核心介质，其信号通路的激活可增强免疫细胞对肿瘤的识别与杀伤^[30]，而TH1主导的免疫反应已被证实与良好的临床预后相关^[31]。这一研究从动物实验层面为SFRT诱导的免疫反应提供了临床前证据。

基于临床标本的研究进一步证实了SFRT的免疫诱导机制。Bekker等^[32]通过4例口咽癌组织，探究了SFRT和全肿瘤照射对肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，SFRT在肿瘤内部兼有高剂量与低剂量区域，高剂量区通过诱导免疫原性细胞死亡杀灭肿瘤，低剂量区则保留部分免疫微环境作为免疫储存库，有效促进抗肿瘤免疫细胞的累积与激活。Bertho等^[33]也支持低剂量区域有保留肿瘤内免疫细胞作用这一论调。他们认为，SFRT可通过异质性的剂量分布影响肿瘤微环境：其高剂量区域诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原刺激抗原呈递细胞; 低剂量区域则保留肿瘤内免疫细胞，促进抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润。

Sathishkumar等^[34]研究揭示，SFRT会显著诱导肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的产生。在接受SFRT辐射后24~72 h，部分患者的血清中能检测到TNF-α的升高。并且发现肿瘤完全缓解与血清中TNF-α水平的诱导密切相关。这意味着TNF-α很可能在SFRT发挥抗肿瘤作用的过程中扮演着重要角色。

关于组织保护效应，Fukunaga^[35]提出干细胞迁移假说。研究发现，在睾丸辐射模型中，非均匀辐射下未受照射的精原干细胞迁移、再增殖可维持功能。同时，指出辐射诱导的旁效应、微血管改变和免疫调节也可能参与其中。

综合目前的研究成果，SFRT的放射生物学机制主要涉及3个关键方面：辐射诱导的免疫反应; 旁观者效应和远隔效应; 血管损伤和血管生成反应 ^[36-38]。

三、SFRT作为姑息性放疗的临床应用

SFRT在姑息性放疗的临床实践中已广泛应用于多种肿瘤的治疗，大量研究展示出其在不同肿瘤类型中的疗效与安全性。

1.头颈部肿瘤：Mohiuddin等^[7]将低熔点合金网格准直器安装在加速器上，采用SFRT联合常规分割传统放疗方案，对17例头颈部肿瘤患者进行了治疗，完全缓解率为23.3%，部分缓解率为60%，客观缓解率达83.3%。展示了两例患者在15 Gy的SFRT联合60 Gy的常规分割传统外照射治疗后的对比影像。其中一例为原发于口咽癌的巨大淋巴结转移患者的电子计算机体层成像(computed tomography，CT)表现为完全缓解，另一例腮腺平滑肌肉瘤获得了病理证实的完全消退。Xu等^[39]报道了连续19例局部晚期大肿块(GTV中位体积为208 cm³，范围：48~701 cm³)头颈部肿瘤患者实施单纯晶格SFRT的治疗结果。SFRT采用基于MLC的VMAT技术，单次剂量为12 Gy，共2~3个分次，84.2%的患者达到客观缓解，其中3名患者肿瘤消退超过75%，没有观察到3级及以上不良事件。

2.肺癌：Mohiuddin等^[7]采用基于低熔点合金网格的SFRT联合常规分割传统放射治疗方法，对18例肺癌患者进行了治疗。结果显示，以肺癌为主的胸部肿瘤得到了60%的部分缓解。Amendola等^[24]报道了一例肺鳞状细胞癌患者的成功治疗案例，该患者采用晶格SFRT后获得了长达6年的基于正电子发射体层成像-CT(positron emission tomography-CT，PET-CT)的无复发生存。该患者肿物位于左上叶和左肺门，GTV为218 cm³(相当于直径7.5 cm的球)，SFRT给予晶格顶点剂量为18 Gy，计划靶体积(PTV)周围剂量为3 Gy，随后给予58 Gy/29次的传统放射治疗。在治疗期间，锥形束CT(cone beam CT，CBCT)监测发现，到15次时GTV体积减小了50%以上，在最后一次治疗的CBCT中显示肿物已完全消退。在治疗完成后的6年连续随访中，PET-CT结果均显示无异常高摄取，并且CT影像显示仅有轻微的放射性改变，肿物完全消退。Amendola等^[40]报道了10例非小细胞肺癌患者采用晶格SFRT联合传统放射治疗的结果。SFRT中，晶格顶点剂量为18 Gy，周围剂量为3 Gy; 传统放射治疗为25~29次，单次剂量为1.8 ~2 Gy。经过中位随访时间为6个月(1~71个月)的观察，肿瘤体积平均减少42%，中位OS期为16个月(4~86个月，平均22个月)。在整个治疗过程中，没有与SFRT相关的死亡，也未发现明显的急性或慢性毒性。2023年，Sait等^[27]报道了一例肺鳞状细胞癌伴肺门淋巴结转移患者采用晶格SFRT联合常规分割传统放射治疗的病例。SFRT中晶格顶点剂量为15 Gy，周围剂量为2 Gy; 常规分割放疗为29次，单次剂量为2 Gy。在12个月的随访期间，患者肿瘤体积显著减少，未发生明显不良反应。Kinj等^[26]报道了一例肺癌患者的治疗情况，该患者在常规分割放化疗中仍然进展，在增加挽救性晶格SFRT治疗后，肿瘤得到迅速控制。在SFRT中，共设置了7个晶格顶点，剂量为12 Gy，谷值剂量为2 Gy。放射治疗疗程结束后1个月，PET-CT影像显示患者达到了非常好的部分缓解状态。

3.腹部肿瘤：Sait等^[27]报道了一例左侧肾上腺肿物患者采用晶格SFRT的病例。在SFRT中，设置了两个直径为1 cm的晶格顶点。SFRT共5次，晶格顶点总剂量为60 Gy，GTV总剂量为50 Gy，PTV总剂量为40 Gy。在12个月的随访期间，患者肿瘤体积显著缩小，没有观察到疾病进展迹象，PET-CT显示仅轻度摄取，未发生明显不良反应。Blanco Suarez等^[23]报道了一例采用晶格SFRT治疗卵巢癌肉瘤巨大转移灶的优异结果。在晶格SFRT治疗前，CT显示盆腔内肿瘤大小超过14 cm，体积达1 495 cm³。SFRT计划为3个分次，共设置了12个顶点，顶点总剂量为27 Gy，周围总剂量为9 Gy。该患者随后又依次进行了5次传统放射治疗(共9 Gy)、5次不均匀照射(中心高剂量区为25 Gy，周围低剂量为10 Gy)、5次传统放射治疗(共9 Gy)、以及5次网格SFRT(中心高剂量格栅区为25 Gy，周围低剂量为10 Gy)。后续，该患者因为肝转移和腹壁转移进行了立体定向放射治疗和大分割传统放射治疗，均得到有效控制。在SFRT治疗后3年的随访CT检查显示，肿瘤体积减小了70%，患者病情平稳，卡诺夫斯基功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分90，并且生活质量良好。Grams等^[18]通过病例展示的方式，讲解了基于VMAT的晶格SFRT治疗计划的设计。其中一个典型病例为腹部大肿瘤患者，GTV高达3 680 cm³，在SFRT中设置了32个高剂量顶点，顶点单次剂量为18 Gy，谷值剂量为顶点剂量的40%。在SFRT后，该患者还接受了额外的30 Gy/15次的常规分割传统放射治疗，放疗完成后3.5个月的随访CT影像显示肿瘤明显消退。

4.其他部位肿瘤：Mohiuddin等^[7]采用基于低熔点合金网格的SFRT联合常规分割传统放射治疗，对10例肉瘤患者进行了治疗，完全缓解率为11%。分析认为，这可能是由于入组患者大部分为弥漫性的Ⅳ期，肿瘤大于20 cm。因此肿瘤负荷可能对临床缓解产生了一定的影响。Grams等^[18]报道了一例大纵膈肿瘤患者的SFRT联合常规分割传统放疗的病例。在该患者的GTV中被设置了24个高剂量晶格顶点，处方剂量为20 Gy，谷值剂量为处方剂量的40%。在晶格SFRT治疗后1周，患者接受了额外的20 Gy/5次传统放射治疗。放疗完成后约5.5个月时的随访CT影像显示，肿瘤明显消退。Ferini等^[41]报道了10例不能手术的大肿瘤乳腺癌患者，接受晶格SFRT联合大分割传统放疗治疗的结果。这些患者的中位GTV为239 cm³(20.6~986.6 cm³)，SFRT中位剂量为15 Gy，大分割中位剂量为30 Gy/10次。6个月时局部控制(local control，LC)、肿瘤特异性生存(cancer specific survival，CSS)和OS的精算率分别为75%、89%和61%;1年时LC、CSS和OS分别为50%、89%和61%。其中有两例患者在3个月时肿瘤完全消退。

5.多部位的综合研究：Studer等^[42]的前瞻性队列研究对45例姑息治疗患者的56个>7 cm的肿瘤病灶进行SFRT治疗。结果显示，近90%有症状患者主观症状快速缓解，80%评估病灶肿瘤缩小≥10%，平均缓解持续时间超6个月，且治疗耐受性良好。Iori等^[43]的回顾性研究分析20例大体积实体颅外肿瘤患者接受姑息性SFRT的情况，采用5次分割方案。结果显示，3个月客观缓解率达79%，肿瘤体积显著缩小，疼痛缓解迅速，且无≥3级急性和晚期不良反应。Owen等^[44]回顾性分析176例接受SFRT患者的资料，多数患者采用VMAT技术的SFRT联合传统外照射。结果显示，1年局部控制率81%，SFRT剂量学参数，如D_10%、D_90%、等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)、平均剂量等，与局部控制显著相关，虽不良反应情况复杂，但该技术对大体积、难治性肿瘤有较好局部控制效果，不过仍需前瞻性研究进一步评估。该研究中涉及的肿瘤部位分布广泛，涵盖胸部、腹部、头颈部、骨盆和四肢等多个区域。胸部是最主要的治疗部位之一，有70例(37.6%); 腹部次之，49例(26.3%); 头颈部20例(10.8%); 盆腔部38例(20.4%); 四肢相对较少，9例(4.8%)。这些肿瘤部位的多样性反映了SFRT在不同解剖位置肿瘤治疗中的应用尝试，为评估该疗法对不同部位肿瘤的疗效和安全性提供了多维度的数据支持。

四、总结与展望

SFRT经历了一系列技术变革和发展，现已发展为晚期或大肿块肿瘤放射治疗的临床实践模式之一，在肿瘤姑息性放疗领域占据着重要地位^[45]。从作用机制来看，SFRT极有可能激发肿瘤免疫效应，进一步增强对肿瘤的杀伤作用，为肿瘤治疗带来新的希望。在临床应用方面，SFRT通常与常规分割传统外照射联合使用。值得注意的是，SFRT与传统外照射的顺序是可变的，同时，常规外照射剂量也是可变的。临床实践表明，对于头颈部肿瘤、局部晚期肺癌以及各系统肿瘤，采用SFRT治疗具有良好的症状缓解率和客观缓解率，甚至部分患者达到了长期生存目标，且不良反应有限，极大地保障了患者的生存质量。然而，尽管SFRT在肿瘤姑息性放疗中展现出诸多优势，但目前在该领域仍存在一系列亟待解决的问题。关于SFRT的具体适应证、剂量规范以及与其他治疗方式的协同应用方面等，是当前研究的重点和难点。展望未来，期待能够开展更多前瞻性多中心临床研究，对比常规外照射以及与免疫治疗的联合，真正揭开SFRT神秘的面纱，推动肿瘤姑息性放疗领域的进一步发展。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李菲负责查阅文献和论文撰写; 赵红福指导论文修改