根据世界卫生组织2022年全球癌症统计数据，乳腺癌新发病率高达11.6%，为全球第二大癌症，在女性癌症死亡人数中排名第一^[1]。目前乳腺癌治疗方法为多学科综合治疗模式，不同治疗方式地选择与应用取决于肿瘤分期、肿瘤类型及分子特征，乳腺癌多样的治疗选择反映了当今乳腺癌治疗的复杂性。术前治疗增加了保乳手术的可能性，也为原发肿瘤及转移灶提供早期治疗。术后辅助放疗在乳腺癌患者中的治疗作用及应用效果已通过实践证实^[2]。较之术后辅助放疗，术前放疗自身有独特的优势：手术使得肿瘤周围组织血供减少、乏氧细胞增加，放疗敏感性将会下降^[3]; 放疗后组织纤维化可降低术中种植转移的风险; 术前放疗可通过改变肿瘤微环境激活免疫系统^[4-5]。

近年来随着放疗设备与技术的发展、放疗方案的革新，放射治疗不断实现精准治疗与良好预后并存，其在术前治疗中的应用也得到了越来越多的关注。本文通过总结乳腺癌术前放射治疗的相关文献，归纳术前放射治疗对于提高病理缓解率、辅助手术降级和降低乳房重建并发症等意义并总结其剂量与技术特征，以着重探讨术前放疗应用于乳腺癌治疗的潜在优势。

一、术前放疗优势

1.术前放疗优势概述：术前放疗能做到勾画靶区更准确，提高病理缓解率，探索预测标志物，这些作用是其较于术后放疗的独特优势。并且有报道显示术前放疗具有激活抗肿瘤免疫甚至降低第二原发癌风险的益处^[6]。此外，有学者认为术前放疗的潜在优势包括可降低肿瘤分期使手术美容结局得到改善，识别肿瘤部位和勾画靶体积方面更准确，并可在病理完全缓解的情况下避免过度治疗，达到治疗分层的目的^[7]。

术前放疗在局部晚期乳腺癌及早期乳腺癌患者中的应用均有学者进行探索。一项临床试验通过设置不同顺序治疗组，对比局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的治疗效果，参与试验的733例患者被随机分到3个不同顺序治疗组：化疗—手术—放疗，化疗—放疗—手术，放疗—化疗—手术。随访结果表明术前放化疗在减轻纤维化和疼痛方面具有显著的益处，并且化疗和放疗的顺序对此无显著影响^[8]。荷兰的PAPBI临床试验中，入组的早期低危乳腺癌患者接受术前部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)，6周后行保乳手术。5年随访结果显示约90%的患者照射部位2年后无或轻度纤维化。随着时间延长美容效果可进一步改善，6个月时美容评分优良率为68%，5年时提高到92%^[9]。可见放疗于术前应用对降低乳腺癌治疗的不良反应、改善美容效果有一定优势。

2.术前放疗促进病理完全缓解(pathological complete response，pCR)：达到pCR意味着在完整切除的乳房标本和所有取样的区域淋巴结中没有残留的浸润性肿瘤^[10]。研究显示，获得pCR与良好的预后相关，并且获得pCR的女性无病生存率明显更高^[11]，且在各型乳腺癌中均是如此，被认为是生存期的替代标记^[12]。

(1) 术前放疗提高早期乳腺癌pCR率：多项研究表明，术前放疗在早期乳腺癌中的应用对于提高pCR率有较大助力。Bosma等^[13]分析了66例早期乳腺癌患者接受术前APBI的结果，接受40 Gy/10次和30 Gy/5次治疗的患者，分别有19%(8/43)和30%(7/23)的患者接近pCR。一项前瞻性试验中，低危乳腺癌患者接受单次消融剂量照射治疗6~8个月后进行保乳手术，36例患者中，达pCR者15例^[14]。Civil等^[15]评估低危乳腺癌患者接受术前放疗后的治疗反应，发现患者中pCR比例达42%，并且在放疗和保乳手术之间经过较长间隔(0.5~8个月)后仍有增加。

早期的三阴性和HER2阳性乳腺癌在接受术前放疗时也呈现出较好的治疗反应。O′Halloran等^[16]的前瞻性研究中接受术前放化疗的患者中三阴性乳腺癌患者达pCR的比例大于50%。一项针对早期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，患者在系统地接受以放疗为主的术前治疗后，21例三阴性乳腺癌患者中有15例(71%)实现病理完全缓解，11例HER2阳性且激素受体阴性患者中9例(81%)达到pCR^[17]。Shiao等^[18]的临床试验中，早期乳腺癌患者接受术前放疗联合免疫等治疗，最后通过手术评价治疗反应。在34例患者中，pCR率为50%，高于术前抗PD-1单药治疗的20%pCR率。

(2) 术前放疗的加入提高局部晚期乳腺癌pCR：对分期较晚的乳腺癌应用术前放疗的研究并不少见，并且其改善患者pCR的效果也同样值得关注。一项Ⅲ期临床试验对比术前放化疗与术前单纯放疗疗效，参与实验的271例临床分期为Ⅱ_B或Ⅲ_A的乳腺癌患者被随机分到放化疗组(137例)和单独放疗组(134例)，5年无病生存率分别为81.0%和71.6%，放化疗组的完全缓解率为35.0%，高于单独放疗组的27.6%^[19]。Riet等^[20]的一项关于术前放疗的前瞻性研究中，187例T_2-4期的患者25年无病生存率和总生存率均为30%。18例患者实现了病理完全缓解，参与试验的三阴性乳腺癌患者pCR率为26%。Haussmann等^[21]的研究中，高危乳腺癌患者术前接受放化疗，结果显示356例患者中有31.1%实现了pCR，并与OS显著改善相关。

将放疗作为单一术前治疗在乳腺癌中应用尚少，不过已有的研究多表明术前放疗对于乳腺癌患者是有效的。在术前治疗中加入放疗可实现对肿瘤的局部治疗及全身治疗两者兼顾，通常能更好的控制肿瘤病变，以利于后续治疗实施甚至减免治疗，为患者带来更多益处。目前文献报道表明，放化疗联合应用有着较好的疗效，可帮助患者实现pCR，而高pCR率几乎等同于更好的长期生存结局和更低的复发率。

3.术前放疗助力乳腺手术降级治疗

(1) 术前放疗助力局部晚期乳腺癌手术降级：近年研究表明，术前放化疗较单独应用化疗更能提高局部晚期乳腺癌尤其是激素受体阴性及三阴性乳腺癌患者的pCR率，为无法直接进行手术的局部晚期乳腺癌患者提供了手术机会。有学者发现，术前放化疗的应用在帮助患者达到实施保乳手术条件的同时，患者选择保乳手术的意愿也有提高^[22]。研究指出，术前治疗后肿瘤的收缩及淋巴结疾病的根除允许实现手术降级^[23]。另外，Sousa等^[24]认为，术前治疗中放疗的应用能帮助新辅助化疗难治性乳腺癌患者实施有效手术或是达成保乳手术条件。这些都意味着放疗的加入可以通过更有效实现肿瘤降期从而增加局部晚期乳腺癌患者实施保乳手术的机会，以改善患者生活质量及远期生存。

(2) 术前放疗助力早期乳腺癌手术降级：Heil等^[25]研究发现，对术前全身治疗有明显反应的早期乳腺癌患者复发概率并不高，乳腺癌患者实现pCR后豁免手术是可行的。有学者对早期三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌术前治疗后达pCR的患者进行真空辅助活检(vacuum-assisted core biopsy，VACB)，发现在随访时间内未出现同侧复发，表明对这部分患者省略手术是潜在可行的^[26]。MD Anderson开展的研究纳入早期三阴性或HER2阳性的乳腺癌患者，入组的患者肿瘤 < 5cm，超声评估 < 4枚异常淋巴结，经过以放疗为主的术前治疗后达到pCR者豁免手术。入组的31例患者经过最长39.6个月的随访，期间无一例患者出现局部复发^[17]。并且在之后的患者报告结局(patient-reported outcomes, PRO)分析中显示出试验参与者的总体积极体验，决策舒适度和总体生活质量随时间纵向改善^[27]。近来，Tasoulis等^[28]报道越来越多的研究者正在积极开展乳腺癌豁免手术的临床研究。

术前治疗后pCR率的提升同样给腋窝的降级处理提供了机会。一篇荟萃分析的结果发现：接受术前治疗达到pCR的情况下，腋窝淋巴结阳性的概率约2.6%^[29]。这一荟萃分析跟之前文献报道的阳性率为2%~3%相一致^[30]。欧洲癌症外科试验研究协会已经开始对cT_1-2N₀的乳腺癌患者在术前达到pCR后免除前哨淋巴结活检^[31]。

乳腺外科手术的发展以缩小切除范围，减少手术损伤区域为趋势，越来越多的研究也表明，对于术前治疗效果良好即达到pCR的早期低危乳腺癌患者有望实现手术降级，帮助患者实施保留乳房的手术治疗，甚至使早期低危患者实现豁免手术治疗，这不仅符合外科手术的发展目标，也是各学科综合治疗的共同期望，且对患者而言，能实现较好治疗结局的非有创治疗方式无疑从各方面减轻了就医负担。

4.术前放疗在乳房重建中的作用：即刻乳房重建(immediate breast reconstruction，IBR)有诸多优势，包括改善美容效果、缩短治疗时间和提高生活质量等。而传统的术后放疗再行重建的方式存在增加术后并发症的现象，包括皮瓣挛缩和体积损失、美容效果差和脂肪坏死增加等。并且术前放疗能做到定位更精确，从而降低放疗相关毒性的风险及改善美容效果。因此，有研究者尝试在手术前进行放疗以减少术后并发症，并开展了一系列试验。

PRADA研究的最新结果表明术前放疗后重建的队列美容效果、患者满意度优于术后放疗队列^[32]。有研究评价了术前放疗后接受IBR治疗，这种治疗顺序允许一次性实施乳房切除术和即刻乳房重建的可能性，其好处是不辐射新的健康皮瓣，有助于辐射损伤的愈合并改善长期美容^[33]。Nava等^[34]报道，接受乳房切除术和IBR的女性将放疗提前到术前阶段可使原发病灶的范围及边界确认相对容易，有利于提高治疗的精准性。

过去的治疗为减少手术并发症，延迟乳房重建通常是乳房重建选用率较高的方式。有研究报道，术前放疗的应用可在不增加术后并发症的前提下促进IBR的实施^[35]。这不仅可以减少总体治疗时间，同时具有降低乳腺肿瘤分期及减少放射性损伤的潜在益处。

然而，临床工作中对于需要乳房重建的患者，大多数方案仍是依照手术—术后放疗—乳房重建术的传统序列进行，术前放疗后行IBR的治疗策略未广泛普及，是由于该方式仍有待验证及推广，需要更多术前放疗方面的大型临床试验来提供更成熟的长期随访结果以确保此种方式的安全性及可行性，并明确更具体可靠的临床方案。

5.术前放疗技术和剂量方面的探索：术前放疗暂未成为乳腺癌的标准治疗方法，关于其技术的选择、分割方案和剂量的确定仍缺少统一标准，有不少学者正在进行这方面的探索。Bondiau等^[36]为确定术前化疗联合立体定向放疗的耐受剂量进行了一项Ⅰ期研究，参与研究的25例患者被分为5组接受不同剂量照射，研究结果显示25.5 Gy连续3次照射剂量水平的治疗结局最好。荷兰的ABLATIVE研究中，术前行单次剂量APBI，在放疗后6个月进行手术以评估病理学完全缓解^[37]。

一项前瞻性Ⅱ期临床试验评估术前应用3D适形APBI的可行性。患者接受总剂量38.5 Gy，3.85 Gy/次，2次/d。27例患者接受放疗21 d后进行手术，并评估治疗效果^[38]。一项Ⅰ期剂量递增试验对32例患者分组给予15、18或21 Gy的剂量以探索单剂量术前部分乳腺照射的可行性^[39]。Tiberi等^[40]的研究中对乳腺肿瘤区域给予单次20 Gy剂量，3个月后进行保乳手术，结果完成治疗的10例患者均获得成功。

目前乳腺癌术前放疗相关研究中，放疗方案以单次及低分割放疗居多，技术上选择3D适形放疗、调强放疗者较多，但在放疗总剂量方面不同学者的选择差异较大，这一方面可能是由于患者的肿瘤分型和分期不同，另一方面也反映了乳腺癌术前放疗仍缺乏标准指导。后续试验需要继续增加，以确定术前放疗在乳腺癌治疗中的安全可行方案。

二、术前放疗局限性概述

尽管术前放疗有着自己独特的优势，但其潜在的局限性不容忽视，关于术前放疗局限性的相关文献报道较少，主要有以下研究内容。

1.术前放疗不良反应：术前放疗可能会引起血管损伤、微循环障碍导致组织细胞变性坏死，最终造成乳腺纤维化及皮肤损伤。同时乳腺纤维化、皮肤损伤将会导致手术时间延长、手术难度增加。Matuschek等^[41]的研究中，乳腺癌患者行新辅助放疗/新辅助放化疗后接受保乳手术或乳房切除术，经过长达17年的中位随访期后，结果显示行新辅助放疗或新辅助放化疗未增加3级或4级皮肤组织纤维化等不良反应的发生率。尽管该结果并未显示出术前放疗的明显不良反应，但研究本身存在随访实施时间距离治疗时间过久且失访率过高等问题。Riet等^[20]的研究中接受新辅助单纯放疗的乳腺癌患者行根治术的术后并发症总发生率19%，2级以上手术切口裂开占4%，3级皮肤坏死占4%，淋巴水肿占5%。该研究术后并发症总发生率为19%，与PAPBI研究报道16%的发生率相近。

此外还需考虑的是，同其余胸部放疗相似，乳腺癌术前放疗也存在造成放射性心脏损伤、放射性肺炎等不良反应的可能性。其造成的心肺损伤不仅可能影响手术的实施，也存在阻碍后续系列治疗实施的可能性。另外，术前放疗联合全身治疗亦增加了不良反应，临床应用时需严格考虑患者耐受程度、权衡治疗利弊并监测患者的治疗反应。

2.适宜人群未明确：术前放疗在某些情况下可能提高pCR率并助力手术降级治疗，但并非所有患者都能从中受益，且其长期疗效及预后和安全性仍需进一步验证。作为对乳腺癌传统放疗模式的挑战，目前术前放疗相关的临床实验尚少，真正能从中获益的人群有待进一步明确，术前放疗适宜患者有待细化至不同分期及分型乃至基因检测结果。早期和局部晚期乳腺癌临床应用术前放疗的目的不同，对于不同的患者也需要应用个体化放疗方案。正在进行中的临床试验或许能提供更多证据进一步细化术前放疗适宜人群及明确不同患者的放疗方案以促进精准放疗的实现。

三、结语

术前放疗作为乳腺癌的治疗方式之一，凭借自身独特优势，正渐渐成为研究热点。与全身治疗联合进行术前治疗的应用愈加广泛，并且对于肿瘤的全身及局部控制更有效。其在乳腺癌中的应用有助于提高pCR率并利于乳房和腋窝手术的范围进一步缩小，帮助更多乳腺癌患者从最初需要乳房切除转变为实施保乳手术。将放射治疗与乳房重建整合和优化，有利于乳房重建的实施，能够更大程度地使患者在美容与生活质量方面获益。

由于术前放疗尚未成为乳腺癌的标准治疗方法，而技术发展已带来更多可选择的方式，关于术前放疗方式的选择、分割方案和照射范围及剂量的确定需要更多的探索和验证以达成统一标准。术前放疗的临床应用最具潜力的方面是能提高pCR率，有望实现乳腺癌治疗降级，并且对于适合的患者不仅能考虑外科治疗的降级甚至手术豁免; 同样地，对于低风险患者也不排除放疗的降级可能。低风险患者的放射治疗降级，包括减少治疗次数、靶体积，以及降低剂量和缩短治疗持续时间等^[42]。不过需要尤其注意的是降级治疗必须保证复发风险和潜在不良反应在可接受范围之内^[43]，并且所有降级措施都要在临床试验中进行测试。需要注意的是，术前放疗仍有需要克服的局限性。术前放疗/术前放化疗的不良反应对手术及后续治疗的影响有待关注。其适宜人群尚需进一步明确，且其长期疗效及预后和安全性仍需观察。术前放疗应用中的不确定性亟待后续大型临床实验进一步验证。

利益声明  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  姬倩颖参与选题、文献检索和论文撰写; 庞青松、王静负责选题、论文修改