硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种结合含硼药物与中子照射的二元放射治疗技术，利用¹⁰B(n, α)⁷Li反应释放高线性能量粒子杀灭肿瘤细胞，具有高生物效应和分子靶向特点，可在少次照射中实现良好的肿瘤控制^[1-3]。BNCT早期依托反应堆设备，但因体积庞大、造价高、维护复杂，难以在医院广泛应用^[4-5]。随着加速器技术进步，基于加速器的BNCT(accelerator-based boron neutron capture therapy，AB-BNCT)的研究与临床应用逐渐增多，已有多国获批开展相关临床试验，特别是在头颈部及脑部肿瘤领域取得初步疗效^[6-8]。然而，BNCT治疗时不仅会激发含硼药物中的¹⁰B发生核反应，也可活化人体内其他元素和植入物，产生一定程度的残余放射性，进而对家属和医护人员造成潜在辐射风险^[9-10]。以往基于反应堆BNCT的研究显示，患者治疗后周围剂量当量率可达数十至数百μSv/h^[11-16]，仍需针对加速器装置开展系统评估。基于此，本研究依托国内首台AB-BNCT装置，对21例头颈部及脑部肿瘤患者在治疗后的活化核素分布及环境剂量水平进行测量与分析，为BNCT临床辐射防护规范提供客观依据。

1.病例资料：研究基于硼中子俘获疗法(BNCT)治疗晚期难治性恶性肿瘤的安全性和有效性的单中心、单臂临床试验(伦理号：HAXM-MEC-20220901-005-02)和硼中子俘获治疗(BNCT)复发性头颈部肿瘤和脑原发恶性肿瘤的安全性和有效性的临床试验(伦理号：HAXM-MEC-20230829-031-02)，临床试验针对头颈部恶性肿瘤或脑原发恶性肿瘤患者实施BNCT，旨在评估患者治疗后的安全性及治疗后90 d内的客观缓解率等。

目前，该研究已完成21例患者的29次BNCT。本研究选取2022年10月至2024年4月于厦门弘爱医院行BNCT的头颈部肿瘤患者与脑部肿瘤患者21例，年龄19 ~79岁，中位年龄48岁，其中女性7例，男性14例。其中4例患者实施了2次BNCT，2例患者实施了3次BNCT，其余15例均只治疗了1次。

2.治疗设备：BNCT[极锋刀NeuPex AB-BNCT系统，中硼(厦门)医疗器械有限公司]前，给患者持续静脉注射浓度为500 mg/kg的含硼药物NBB-001[硼(¹⁰B)法仑，厦门中硼生物医药有限公司]。借助电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS 7900ICP-MS，美国安捷伦公司)测量得到患者治疗前血硼浓度为18.736~33.178 μg/ml，中位血硼浓度为27.761 μg/ml。根据患者肿瘤大小及深度，治疗采用的准直器尺寸为8、10和12 cm。治疗时准直器出口面的平均累计中子通量为1.02×10¹² ~ 2.45×10¹² n/cm²，中位值为1.58×10¹² n/cm²。患者每次BNCT治疗结束后，采用相关设备测量其周围环境中γ射线剂量当量率及患者体内活化核素能谱，分析能谱得到放射性核素相关信息。

3.BNCT治疗流程：患者BNCT治疗的流程主要包括预摆位、CT定位、治疗预计划设计、摆位验证、治疗计划确认、模拟摆位、治疗实施及治疗后患者周围环境剂量监测等。其中治疗后患者周围剂量监测具体操作流程是：患者治疗结束静待10 min后，工作人员进入治疗室将患者移至治疗监控室; 观察5 min后将患者转移至恢复室，让患者平躺在床上，用相应设备进行周围剂量当量率测量及活化能谱采集。

4.测量仪器及校准

(1) 周围剂量当量率测量：采用X(γ)剂量率巡检仪测量相应γ射线最大剂量率。测量用巡检仪由美国FLUKE公司生产，型号为451P。该仪器测量前已经中国计量科学研究院检定合格。相应的γ射线空气比释动能率校准因子为1.03。

(2) 放射性核素测量：利用便携式高纯锗γ谱仪测量分析患者BNCT治疗结束后体内中子活化产生的放射性核素。便携式高纯锗γ谱仪由美国ORTEC公司生产，型号为Trans-SPECT-DX-100T，该谱仪的相对探测效率>40%，能量分辨率在1 332 keV处为2.3 keV，其制冷方式采用电制冷，该仪器在每次测量前利用自带的⁶⁰Co和¹³⁷Cs放射源进行能量刻度。

5.测量方法

(1) 周围剂量当量率测量：BNCT患者治疗后周围环境剂量当量率的测量从患者治疗结束后10 min开始，之后以10 min为间隔测量，直至首次测量后1 d结束。用X(γ)剂量率巡检仪分别测量患侧及对侧距肿瘤体表 0、0.5、1.0和2.0 m处的周围剂量当量率，同时在患侧膝盖及肚脐处也进行了测量。每次正式测量前先测量场所的本底周围剂量当量率，每次测量时间均为30 s。

(2) 放射性核素测量：放射性核素测量时高纯锗γ谱仪放置在中子束照射同侧头颈部，患者皮肤到高纯锗探测器探头的测量距离为0.5 m。每次测量时间为10 min，每个患者治疗前均用同一谱仪测量恢复室的本底能谱。

6.患者体内活化放射性核素评估：利用测量得到的能谱，扣除相应本底谱，可得到净能谱; 分析净能谱中各全能峰对应的能量值，参照国际原子能机构(IAEA)相关核素数据库分析获取对应的核素种类^[17]。根据相应的能谱分析，BNCT治疗后患者体内因中子活化生成的放射性核素在距离照射位置0.5 m处可被检测到。

1.周围剂量当量率测量结果：恢复室内的本底辐射为(0.20 ± 0.03)μSv/h。不同位置不同时间间隔测量的周围剂量当量率结果列于表 1，不同患者治疗后同一位置处的剂量当量率数值存在很大差异。其中10例患者的12次测量结果如表 1所示。从表中可看出，治疗结束后30 min，照射部位体表的周围剂量当量率≤ 33 μSv/h; 距照射位置1.0 m处的周围剂量当量率可降至1.6 μSv/h以下。为探究不同患者BNCT治疗后体内放射性核素衰变的有效半衰期，本研究对照射位置体表的周围剂量当量率随时间的变化曲线进行了指数拟合。考虑到不同放射性核素的半衰期差异及剂量率变化特征，采用5 h为分界点，分别拟合0~5及5~24 h两个时间段的半衰期。分析结果显示，治疗结束后5 h内，患者照射位置体表处的周围剂量当量率平均半衰期为1.51 ~ 4.20 h。其中，5例患者的半衰期为1.51~2.29 h，另有5例患者的半衰期为2.6~3.98 h，仅有2例半衰期较长，为4.1~4.2 h。照后5~24 h，剂量衰减速率明显降低，此时患者的周围剂量当量率平均半衰期为4.56 ~ 15.75 h。其中，4例患者的半衰期为4.56~5.68 h，3例为7.29~8.06 h，另有3例为9.63~9.9 h，2例半衰期较长，达到10.34~15.75 h。

表 1(Table 1)

表 1 患者硼中子俘获治疗后不同位置处不同时间间隔的周围剂量当量率测量结果 Table 1 Ambient dose equivalent rate of patients at different positions and different time intervals after BNCT 测量位置 照射完成后时间间隔(min) 周围剂量当量率 (μSv/h) 测量位置 照射完成后时间间隔(min) 周围剂量当量率 (μSv/h) 距照射部位0 m 20 8.50~35.00 照射对侧0.5 m 20 0.88~3.00 30 7.80~33.00 30 0.72~2.50 40 6.60~28.00 40 0.45~2.10 距照射部位0.5 m 20 1.45~8.00 照射对侧1.0 m 20 0.40~1.56 30 0.90~5.20 30 0.28~1.24 40 0.85~2.50 40 0.23~1.04 距照射部位1.0 m 20 0.50~1.80 照射对侧2.0 m 20 0.20~0.53 30 0.42~1.58 30 0.20~0.45 40 0.30~1.26 40 0.20~0.34 距照射部位2.0 m 20 0.25~0.91 患侧膝盖 20 0.90~4.90 30 0.20~0.85 30 0.75~4.50 40 0.20~0.69 40 0.51~4.00 照射对侧0 m 20 6.00~20.00 肚脐 20 2.20~10.00 30 5.20~18.50 30 1.45~8.30 40 4.50~17.40 40 1.35~6.80

表 1 患者硼中子俘获治疗后不同位置处不同时间间隔的周围剂量当量率测量结果 Table 1 Ambient dose equivalent rate of patients at different positions and different time intervals after BNCT

2.患者体内活化放射性核素评估：对19例患者进行了23次测量，每个患者均测量距离照射部位0.5 m处的能谱及其本底能谱，总共得到46个能谱。测量结果显示，在所有患者的能谱中均检测到²⁴Na、³⁸Cl和 ⁴⁰K。其中，²⁴Na和 ³⁸Cl由人体内天然存在的钠(Na-23)和氯(Cl-37)经中子活化生成，而⁴⁰K为人体和环境本底的一部分，在本研究中被视为背景辐射，不作为BNCT活化产物。此外，大部分患者体内还检测到⁴²K和 ⁴⁹Ca，其中17例患者体内检测到⁴²K，21例患者体内检测到⁴⁹Ca，表明这两种核素在BNCT治疗后较为常见。与之相比，⁵⁶Mn和 ¹²⁸I仅在5例和2例患者体内检测到，出现频率较低，可能与患者个体的体内微量元素分布或补充剂摄入相关。

本研究发现，在患者的每个能谱中都能识别出3种放射性核素，分别是²⁴Na、³⁸Cl和⁴⁰K。除了01号患者第一次治疗未探测到放射性核素⁴⁹Ca外，其余能谱中均探测到了⁴⁹Ca。这是由于01号患者第一次治疗核素测量时核素⁴⁹Ca的γ射线全能峰没有覆盖在测量能谱的能量范围内。多个能谱中还发现了核素⁵⁶Mn(由⁵⁵Mn活化产生)，可能来自患者服用的膳食补充剂。

本研究活化核素分析得到的主要放射性核素种类与Wittig等^[18]和Huang等^[19]测量结果一致。此外，由于患者间的个体差异性，部分患者体内存在的核素⁵⁶Mn是Wittig等^[18]的研究结果中不存在的。他们的结果中，部分患者的能谱中还识别出了核素¹⁹⁸Au和¹¹⁶In^m，这两种核素主要存在于人工植入物中，本研究在治疗前均已将患者照射部位附近的人工植入物取出，故在测量能谱中未识别到这两种核素。

本研究的测量结果显示不同患者照射部位体表处的周围剂量当量率数值相差很大，主要原因在于治疗患者的肿瘤位置及大小存在差异，且不同患者治疗时血硼浓度也不同，治疗时所需中子剂量不同。因患者照射位置离其肚脐及患侧膝盖的距离不同，导致照射部位剂量率较高而其他部位测量值较低。本研究显示，不同测量位置处的周围剂量当量率不仅随时间降低，且在前5 h内呈陡降趋势。5 h后，剂量下降趋势明显变弱。核素⁴⁹Ca、³⁸Cl和²⁴Na的半衰期分别为8.72 min、37.24 min和15 h，根据半衰期大小，刚开始剂量下降的原因主要是核素⁴⁹Ca的衰变，随时间推移，核素³⁸Cl的影响逐渐变大; 核素³⁸Cl经过几个半衰期后，其贡献可忽略不计; 后续剂量当量率的降低主要是核素²⁴Na的衰变影响。进一步分析发现，不同患者之间并不存在固定不变的有效半衰期; 且并不是照射部位剂量率越高的患者，在其他测量位置处的剂量率也一定较高。这可能与患者个体差异(如血硼浓度、肿瘤位置及大小、中子剂量等)有关。此外，考虑到放射性衰变的时间规律，建议在BNCT治疗后的前5 h加强对患者的放射防护管理，以减少不必要的辐射暴露。

为探究患者治疗后特定时间周围剂量当量率的变化，分析了治疗后1和2 h的相关结果。本研究发现，BNCT治疗后1 h，所有患者照射部位体表处的周围剂量当量率均 < 25 μSv/h，与Wittig等^[18]的测量结果一致。治疗后2 h，距离照射部位1.0 m处的周围剂量当量率在0.4 ~ 0.8 μSv/h之间，Huang等^[19]测出来的数值均低于0.5 μSv/h。他们的数据均是来源于头颈癌患者，而本研究不仅测量了头颈癌患者，还有部分脑胶质瘤患者。与头颈癌患者相比，本研究入组的胶质瘤患者肿瘤靠近皮肤，摆位源皮距远小于头颈癌患者; 因此胶质瘤患者治疗后测量的周围剂量当量率更高。此外，本研究测得治疗结束20 min时，患者照射部位体表处的周围剂量当量率在8.5 ~ 35 μSv/h之间; Huang等^[19]测得治疗后几分钟照射部位体表的剂量在15 ~ 90 μSv/h之间，与本研究结果类似。

根据国家职业卫生标准中《核医学放射防护要求》(GBZ 120—2020)^[20]规定，接受¹³¹I治疗的患者，应在其体内的放射性活度降至400 MBq或距离患者体表 1.0 m处的周围剂量当量率≤25 μSv/h方可出院，以控制该患者家庭与公众成员可能受到的照射。目前已完成治疗的29次BNCT治疗，患者治疗结束20 min，距离患者照射部位体表 1.0 m处的γ射线剂量率不到2.5 μSv/h，远低于核医学放射防护中¹³¹I的解控要求。此外，本研究中所有患者在BNCT治疗结束24 h时，距离照射部位0、0.5和1.0 m处的周围剂量当量率值分别低于2.5、1.0和0.25 μSv/h; 肚脐及患侧膝盖处分别低于1.0和0.5 μSv/h。根据本研究测量结果，BNCT治疗后，患者周围环境辐射剂量处于辐射防护安全范围内。但根据可合理达到尽可能低(ALARA)的原则，为尽量减少医务人员及患者家属不必要的辐射暴露，建议患者治疗结束24 h内，将患者安置在独立病房内，患者家属及其他公众人员与患者保持1.0 m以上距离。

综上所述，本研究表明BNCT患者治疗后其周围环境辐射剂量处于辐射防护安全范围内。但根据ALARA原则，BNCT患者治疗结束24 h内，建议工作人员及患者家属尽量与患者保持1.0 m以上距离，尽可能地减少自身受照剂量。本研究的不足之处在于样本量较少及测量时间点偏少。此外，考虑到不同患者之间测量剂量的差异，后续工作可从肿瘤深度、大小及源皮距等方面深入研究，探讨这些因素与患者BNCT治疗后产生的光子周围剂量当量率之间的关系。

利益冲突  无

作者贡献声明  曹叶负责研究设计、数据分析和论文撰写; 舒迪昀负责方案修改和论文修改; 肖宇峰负责数据收集; 赖友群负责论文审校; 程金生、郑森兴、袁继龙、缪晓华负责论文数据的分析及论文修改; 潘建基、刘渊豪负责总体研究方案设计