2025, Vol. 45
2. 日照市人民医院放疗科, 日照 276827;
3. 国家癌症中心 国家肿瘤临床医学中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科, 北京 100021
2. Department of Radiation Oncology, Rizhao People's Hospital, Rizhao 276827, China;
3. Department of Radiation Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
近年来，双侧乳腺癌发病率逐年增高，有数据显示，双侧乳腺癌约占所有乳腺癌的2%~11%[1]。与单侧乳腺癌相比，双侧乳腺靶区较大，形状复杂，放疗计划设计难度较大，患者极易出现较大的不良反应。因此，在保证靶区接受足够剂量照射的同时如何进一步降低危及器官的受量，以减轻不良反应成为临床研究的重点。放射治疗是乳腺癌治疗方式之一，具有肿瘤局部控制率高、不良反应小等特点[2]。容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)是目前双侧乳腺癌光子放疗的常规技术之一。随着质子主动式扫描技术的发展，笔形束扫描(pencil beam scanning，PBS)作为目前质子治疗系统较为理想的剂量照射技术，能够获得较为均匀的剂量分布，实现质子调强放疗(intensity-modulated proton therapy，IMPT)[3]。由于特殊的质子束物理特性，可潜在地保护正常器官。
本研究回顾性选取18例双侧乳腺癌保乳患者，同时制定基于临床靶体积(clinical target volume，CTV)理念、使用鲁棒性优化(robust optimization，RO)技术和基于计划靶体积(planning target volume, PTV)理念、不使用RO技术的两种IMPT计划，最后将两种IMPT计划分别与光子VMAT计划进行剂量学比较，为临床应用提供参考。
资料与方法1.临床资料：应用随机数表法回顾性选取2021年1月至2023年12月在河北一洲肿瘤医院接受了早期双侧乳腺癌保乳术后行光子调强放射治疗的18例女性患者的临床资料，年龄25~75岁，中位年龄45岁。所选患者均不照射淋巴引流区和局部加量。研究中所有患者均签署了知情同意书后进行治疗，且个人资料均匿名化处理。
2.体位固定及CT模拟定位：患者均仰卧于全碳纤维乳腺托架(美国Q-fix乳腺托架)，选择合适头枕，双上肢上举固定。在自由呼吸状态下采用大孔径螺旋CT(日本东芝AquilionLB)进行定位扫描，层厚3 mm，扫描范围从乳突水平至肝脏下缘。
3.靶区定义及处方剂量：靶区由一名专业放疗医师参照国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50和62号报告[4]，采用Monaco计划系统勾画双侧乳腺CTV，在CTV基础上外放5 mm，并收至皮下3 mm定义为PTV。处方剂量为50 Gy/25次。
4.危及器官(organ at risk，OAR)勾画：由一名经验丰富的放疗医师勾画双侧肺、心脏、冠状动脉左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、脊髓、正常组织(normal tissue，NT)、皮肤等OAR。其中正常组织为患者体表轮廓减去PTV，皮肤为患者体表内收3 mm的环形结构。
5.计划设计：由一名临床经验丰富的物理师对所有病例均分别设计3种放疗计划，VMAT组为光子容积旋转调强计划，使用医科达直线加速器Versa HD及Monaco(Ver 6.0，瑞典Elekta公司)治疗计划系统，采用每侧乳腺4个100°蝴蝶弧，共8个弧进行优化，右侧靶区采用：280°~20°、260°~0°、240°~340°、220°~320°；左侧靶区采用：320°~60°、340°~80°、0°~100°、20°~120°。旋转弧范围可根据靶区位置进行微调，计划靶区为PTV。RO-IMPT组为使用鲁棒性优化的质子调强计划，使用比利时IBA公司Proteus plus质子治疗系统旋转机架及RayStation(Ver 7.0，瑞典RaySearch公司)治疗计划系统(treatment planning system, TPS)，采用每侧乳腺的两个前侧向射野，共4个射野进行优化，右侧靶区使用300°和330°，左侧靶区采用30°和60°，计划使用靶区为CTV，使用RO技术，设置摆位不确定度各向0.5 cm，射程不确定度3.5%进行鲁棒优化；NonRO-IMPT组为质子NonRO-IMPT计划，使用RayStation治疗计划系统采用4个前侧向射野，角度同RO-IMPT进行优化，计划靶区为PTV，不使用RO技术。计划设计最后统一归一到100%处方剂量覆盖95%的靶区体积。
6.计划评估：通过3组计划等剂量曲线分布及剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)评估各计划的剂量学特点，并根据各组计划的剂量学参数进行统计分析。
靶区剂量评估指标包括近似最大剂量D1%、近似最小剂量D99%、平均剂量Dmean、靶区剂量均匀性指数(homogeneity index，HI)、靶区剂量适形指数(conformity index, CI)。HI=(D2% - D98%)/Dmean，式中，D2%和D98%分别为2%和98%的靶区体积受照剂量，HI越接近0表示靶区内剂量分布越均匀，CI=(VPTVt×VPTVt)/(VPTV×Vt)，式中，VPTVt为处方剂量覆盖靶区的体积；VPTV为靶区体积；Vt为处方剂量覆盖的体积。CI越接近1表示靶区剂量适形度越好[5]。
OAR剂量评估指标包括双肺V5、V10、V20、V30、Dmean；心脏V5、V10、V20、V30、V40、Dmean；脊髓D1%；正常组织Dmean；冠状动脉左前降支以及皮肤D1%、Dmean等。Vx表示接受x Gy剂量的体积百分比，Dx%为x%体积所受到的照射剂量。
7.统计学处理：采用SPSS 27.0软件对各数据进行统计学分析。计量资料符合正态分布者以x±s表示，根据数据正态性采用配对t检验或秩和检验进行两组间比较。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1.等剂量曲线及DVH评估：通过对等剂量曲线评估发现，3组计划均能实现处方剂量对靶区较好的覆盖，两组前侧野照射的IMPT计划在乳腺靶区后端危及器官内几乎无剂量的沉积，对正常组织(NT)的保护体现出较为明显的优势，如图 1所示。对DVH进行评估发现，3组计划100%处方剂量均覆盖95%的靶区体积，两组IMPT计划的靶区均匀性均优于VMAT计划，且对于正常器官的保护，两组IMPT计划显著降低了各危及器官低剂量照射的体积，见图 2。
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注：RO-IMPT. 使用鲁棒性优化的质子调强计划；NonRO-IMPT. 不使用鲁棒性优化的质子调强计划；VMAT. 光子容积旋转调强计划 图 1 1例双侧乳腺癌患者3种计划的同一横截面剂量分布情况对比 A. RO-IMPT计划；B. NonRO-IMPT计划；C. VMAT计划 Figure 1 Comparison of the same cross-sectional dose distribution of the three plans in a case of bilateral breast cancer A. RO-IMPT; B. NonRO-IMPT; C. VMAT |
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注：RO-IMPT. 使用鲁棒性优化的质子调强计划；NonRO-IMPT. 不使用鲁棒性优化的质子调强计划；VMAT. 光子容积旋转调强计划；CTV. 临床靶区；PTV. 计划靶区；LUNG-ALL. 全肺；LAD. 冠状动脉左前降支；Heart. 心脏；Skin-0.3. 皮肤；NT. 正常组织 图 2 1例双侧乳腺癌患者3种计划的DVH图 A. RO-IMPT计划；B. NonRO-IMPT计划；C. VMAT计划 Figure 2 Dose-volume histograms of the three plans in a case of bilateral breast cancer A. RO-IMPT; B. NonRO-IMPT; C. VMAT |
2. 靶区剂量学参数比较：RO-IMPT组CTV靶区D1%、Dmean及HI均低于VMAT组PTV(t=-8.96、-8.21、-8.13，P＜0.05)；D99%高于VMAT组PTV(t=4.96，P＜0.05)。NonRO-IMPT组PTV靶区D1%、Dmean、HI均低于VMAT组PTV(t=-7.75、-6.25、-6.11，P＜0.05)，CI高于VMAT组PTV(t=7.53，P＜0.05，表 1)。
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表 1 RO-IMPT组、NonRO-IMPT组与VMAT组靶区剂量学参数(x±s) Table 1 Dosimetric parameters of target volume in RO-IMPT, NonRO-IMPT and VMAT groups (x±s) |
3.危及器官剂量学参数比较：两组IMPT计划全肺V5~V30、Dmean，心脏V5~V40、Dmean，冠状动脉左前降支D1%、Dmean，脊髓D1%，正常组织Dmean和皮肤Dmean均低于VMAT组(t=-28.47~-3.25, P＜0.05)。其中，差异最明显的是心脏剂量，RO-IMPT组心脏V5相较于VMAT组降低了97.55%，心脏V10降低了97.21%，NonRO-IMPT组心脏V5相较于VMAT组降低了96.62%，心脏V10降低了96.19%。其余评估指标间差异均无统计学意义(P>0.05)，RO-IMPT组中皮肤D1%略低于VMAT组，NonRO-IMPT组皮肤D1%略高于VMAT组，详见表 2。
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表 2 RO-IMPT组、NonRO-IMPT组与VMAT组危及器官剂量学参数(x±s) Table 2 Dosimetric parameters of organs at risk in RO-IMPT, NonRO-IMPT and VMAT groups (x±s) |
讨论
计划的归一会影响治疗计划的剂量学比较结果，将3组治疗计划保持相同的归一显得至关重要[6]。本研究中将3组计划统一归一到100%处方剂量覆盖95%的靶区体积。
双侧乳腺癌患者是非常少见的，目前仍存在治疗技术的挑战，特别是当需要全面的淋巴结照射时，VMAT技术虽然可以提高靶区覆盖率，但也会导致肺和心脏受到较高剂量的照射[7]。本研究发现，在达到相当的靶区剂量分布时，质子IMPT以其独特的物理特性实现了对靶区后端器官的较好保护，尤其在低剂量区域体现出更加明显的剂量学优势。以心脏为例，RO-IMPT组及NonRO-IMPT组V5、V10相较于VMAT组大幅降低。这种低剂量百分体积的大幅度降低势必为双侧乳腺癌患者减轻不良反应带来最大可能的治疗获益。近几年尽管随着光子放疗技术的发展，心脏剂量显著减少[8]，但辐射诱导的心脏病仍然是放射治疗后长期乳腺癌幸存者死亡的主要原因。Darby等[9]发现在接受过放疗的乳癌患者中心脏平均剂量每增加1 Gy，死于心脏相关事件的概率就会增加约7%。van Velzen等[10]的研究也得出了类似的结论。并且多项研究表明，肺癌或者乳腺癌在放疗后可能出现放射性肺炎的风险与V5、V10、V20、V30和Dmean密切相关[11-12]，V20已被证明是肺癌患者放射性肺炎的独立预测因子[13]。本研究对双肺的上述指标均进行评价，结果显示两组IMPT计划与VMAT计划相比，双肺的各项指标均有明显降低。另外，两组IMPT计划与VMAT计划相比，显著地减少了正常组织的剂量。有研究表明这些剂量的减少将有可能降低放疗后继发性恶性肿瘤的发生率[14]。IMPT计划降低了危及器官的受照剂量，特别是对心脏和肺，但需要长期随访来确认IMPT相对于VMAT对晚期不良反应和继发性肿瘤的获益。
本研究统计了双侧乳腺癌IMPT计划相对于VMAT计划的剂量学优势，但值得一提的是计划设计的复杂程度也完全不同，IMPT计划采用4个照射野，利用质子束的物理特性，能够很容易得到一个满意的计算结果，而VMAT计划采用了8个100°蝴蝶弧且需要不断地调整靶区和危及器官之间权重关系，相比之下，IMPT明显地提高了计划设计的工作效率。
光子治疗除了VMAT，螺旋断层放射治疗(HT)也是治疗双侧乳腺癌的手段之一。有研究表明HT可以产生与VMAT相当的计划。与VMAT相比，HT对肺部的低剂量溢出有更好的控制，从而减少肺部的受量，而VMAT比HT具有更好的均匀性和更高的治疗效率[15]。Sun等[16]发现，不同的现代放疗技术均可以提供良好的靶区覆盖率，而IMPT计划则可以在双侧乳腺癌放疗中提供最佳的靶区覆盖率并且能够更好地保护危及器官。
研究认为VMAT和HT可以被认为是双侧乳腺癌的次优技术，因为质子治疗目前还不是常用的技术，而且治疗费用较为昂贵。质子治疗的成本大约是光子放疗的1.7~2.4倍[17]。质子治疗的更大成本在临床上是否值得是一个成本效益的问题。对于存在较高心血管疾病风险的乳腺癌患者，质子治疗具有较高的成本效益，虽然在初期投资较高，但其在减少治疗副作用和提高肿瘤控制率方面的价值使得从长期来看，对于某些乳腺癌患者是经济有效的[18]。不过，是否适合质子治疗，还需要根据患者的具体情况和医生的建议来决定。
尽管IMPT在剂量学上有优势，但本研究还存在局限性。首先，样本数量较少，研究中少数研究参与者不足以进一步明确质子计划之间可能存在的剂量学差异，比如患者之间的整体鲁棒性，危及器官所受剂量的有意义差异或可重复性等问题。其次是本研究中，RO-IMPT与VMAT的比较，忽略了靶区体积的影响，NonRO-IMPT与VMAT的比较则是忽略了质子射程的鲁棒性。
质子实际治疗靶区通常基于CTV理念，当前质子与光子间剂量学的比较研究主要基于PTV理念且不使用鲁棒性优化(RO)的方法，而质子束对放疗过程中各种不确定性因素十分敏感，因此在质子实际治疗计划设计中需要使用RO技术减少射程不确定度及摆位误差引起的靶区剂量扰动。有研究表明，基于PTV的剂量优化仅对光子的鲁棒性有效，而基于最差情况优化法对于光子和质子都是稳健的，且对质子的鲁棒性更强[19]。
鲁棒性优化现在已被集成到大多数质子治疗计划系统中，并越来越多地集成到光子治疗计划系统中。鲁棒性优化通过将不确定性纳入计划设计目标，最大限度地减少了与计划剂量分布的偏差。尽管存在不确定性，CTV仍能接受整个处方剂量以及危及器官仍能满足限制要求。一些研究表明，特别是运动靶区，执行鲁棒性优化，可以达到更好的靶区覆盖，更好地保护危及器官。对于质子治疗而言，光子静态剂量云近似的基本假设是无效的。与光子不同，质子射程对治疗和剂量计算的不确定性更为敏感[20]。
呼吸运动是影响胸部肿瘤治疗精度的重要因素之一。呼吸运动管理在光子放疗领域起着至关重要的作用。许多文献研究发现，与自由呼吸相比，使用深吸气屏气(deep inspiration breath hold，DIBH)技术的左乳房放射治疗减少了心脏和肺的受量[21-25]。与光子治疗相比，DIBH技术对IMPT在剂量学上的优势有限[26]，但可以增加IMPT的鲁棒性。对于IMPT，患者呼吸运动可能会破坏质子计划的均匀性和适形度[27]。靶区运动与带电粒子扫描射束动态照射过程的相互作用会导致靶区剂量严重的变形，进而导致靶区剂量不足或过量以及周围正常组织的过量照射。但也有研究表明，乳腺癌的质子计划是足够稳健的，呼吸运动对其影响较小(主要呼吸运动方向与射束方向基本垂直)，没有太大临床意义[28-29]。除了呼吸运动，由于定位CT影像CT值-质子阻止本领转换误差[30]、CT扫描伪影、治疗分次间体位的改变以及肿瘤和组织器官的变化运动[31]等不确定因素的存在，均使质子束在人体组织中的射程会发生改变，进而造成肿瘤靶区的剂量不足以及危及器官的辐射剂量增加。正是由于布拉格峰后沿剂量下降的高梯度特点，质子治疗中的不确定因素造成的后果要比光子治疗严重得多。
鲁棒性优化是缓解这些不确定因素的重要手段之一。本研究中采用的鲁棒性优化参数均设置为摆位不确定度各方向0.5 cm，射程不确定度3.5%，但在实际治疗中应充分评估患者摆位的配合情况，以及呼吸运动幅度等情况，适当调整鲁棒性优化参数，以提高计划稳健性。另外，对于呼吸幅度大，呼吸运动不规律的患者，本研究建议采用DIBH技术，对于无法采用DIBH技术的患者还可以考虑利用质子重复扫描技术，尽可能地减少不确定因素对治疗计划的影响。质子重复扫描技术已经被证明能够有效地管理运动导致的剂量不确定性；但是，质子重复扫描技术也存在一个潜在的缺陷，会使总治疗时间显著地增加[32-34]。
虽然临床应用中会通过治疗计划鲁棒性优化以及DIBH技术等手段尽可能地保证肿瘤靶区的剂量覆盖，但在实际患者治疗实施过程中体内真实的剂量累积情况仍是临床应该予以重点关注的问题[35]。
本研究在计划完成后对18例RO-IMPT计划引入了22组由密度扰动和等中心x、y、z方向地偏移组成的不确定因素进行靶区覆盖率的评估，结果显示CTV处方剂量的覆盖率为79.35%~95.63%，95%处方剂量的覆盖率为97.49%~99.94%。
许多研究结果表明，质子治疗的皮肤最大剂量要高于光子治疗[36]。本研究发现在相同计划靶区PTV优化情况下，IMPT计划的皮肤剂量是略高的，这与其他学者的发现类似[37]，但在RO-IMPT计划中，由于计划靶区体积的差异，IMPT计划的皮肤最大剂量却比VMAT略低，但不甚明显，仍需注意对皮肤的保护。另外，有研究发现增加质子计划的射野数量，可有效地降低皮肤剂量[38]。
综上所述，IMPT技术和VMAT技术均能实现较好的靶区剂量分布，在正常器官保护上，IMPT技术相较于VMAT技术具有较为明显的优势。而对于IMPT在计划实施中的剂量不确定度应该在临床应用中予以关注。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 蒋中凯负责计划设计，对结果进行处理和统计分析，撰写论文；方春锋、王子申负责设计实验，指导论文的撰写和修改；李芦芦、李玉梅负责数据收集；徐寿平指导论文修改
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