2025, Vol. 45
肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，位居癌症相关死亡率的首位[1]。因为其隐匿性，超过一半的肺癌患者在初次诊断时已发生转移，5年生存率不到20%[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型，占所有患者的80%~85%[3]。近年来随着影像技术的发展和肺癌筛查意识的提高，寡转移NSCLC患者日益增多。寡转移(oligometastases)最早在1995年由Hellman和Weichselbaum提出[4]，指肿瘤介于早期和广泛转移之间的疾病状态，被认为是肿瘤在全身转移前适用更积极局部治疗的窗口期。在寡转移状态下，放疗作为局部治疗能够协助增强系统治疗的抗肿瘤效果，明显改善患者的生存预后。在过去十年中，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为代表的免疫治疗在多项临床试验中展现出鼓舞人心的生存获益，逐渐成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗[5-7]。如何通过联合治疗增强免疫治疗的抗肿瘤效果成为研究重点，大量临床前研究数据让放疗和免疫的协同效应走入视野[8-9]。另外，对转移性NSCLC失败模式分析显示，肺实质、淋巴结等胸内病灶是免疫治疗后最常见的进展部位[10-11]，这提示胸部放疗的加入或可与免疫治疗协同，改善患者生存预后。本研究收集真实世界中一线接受免疫治疗的同时性寡转移驱动基因阴性NSCLC患者资料，探究胸部放疗的加入对患者预后和安全性的影响。
资料与方法1.临床资料：回顾性收集2017年1月至2022年3月期间55例在北京大学肿瘤医院放疗科接受一线免疫检查点抑制剂联合放疗的同时性寡转移性NSCLC患者临床资料。根据是否接受胸部放疗(定义为针对原发灶、受累局部区域淋巴结±肺转移灶的放疗)，患者被分为两组：胸部放疗组(27例)和非胸部放疗组(28例)。
纳入标准：①年龄≥18岁。②东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤2分。③经组织学确诊为NSCLC，且根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版诊断为Ⅳ期，符合同时性寡转移定义(远处转移病灶数≤5处，远处转移器官数≤3个，初次诊断且既往无抗肿瘤治疗史)[12]。④接受至少2个周期的一线ICIs治疗。⑤在一线治疗期间接受放疗。
排除标准：①未完成放疗计划。②存在其他原发肿瘤或其他自身免疫性疾病。③携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感基因突变/间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合/c-ros癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)基因融合。④既往接受过胸部放疗。
本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，由于本研究为回顾性研究，经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准，可免除受试者知情同意。
2.系统治疗：一线系统治疗为现行指南推荐包含ICIs的标准方案，根据患者病理类型和身体状况进行个体化考虑。化疗主要采用含铂方案，包括培美曲塞或紫杉醇类联合铂类等。免疫治疗药物包括帕博利珠单抗(21例)、信迪利单抗(16例)、卡瑞利珠单抗(6例)等。免疫治疗和化疗每21天给药1个周期，如无进展，在完成4~6个周期后继续接受ICIs维持治疗，直至出现疾病进展或不可耐受不良反应。
3.放疗：在一线治疗期间，患者接受针对任何部位病变的放疗以缓解症状或降低肿瘤负荷。胸部放疗组患者接受常规分割容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT，总剂量45~60 Gy/15~30次)和体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT，总剂量40~60 Gy/5~10次)。骨转移灶接受调强放疗，剂量方案为30~45 Gy/9~20次；脑转移灶接受调强放疗或立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)，剂量方案分别为30 Gy/10次或15~33 Gy/1~3次。治疗频率均为每周5 d，每天1次。确切的剂量分割方案由放疗医生根据肿瘤位置、大小、邻近器官风险、正常组织耐受性和患者整体状况确定。危及器官限量：肺部接受≥20 Gy(V20)和≥5 Gy(V5)的体积分别为≤28%和≤60%，平均肺剂量≤15 Gy。采用标准化生物等效剂量(biologically effective dose，BED)进行剂量评估，取α/β=10 Gy。
4.研究指标：寡转移定义为远处转移病灶不超过5处，远处转移器官不超过3个。寡进展定义为进展病灶不超过5处，进展器官不超过3个[12]。根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版评估肿瘤反应，客观缓解率(objective response rate，ORR)定义为达到完全缓解或部分缓解的患者比例。总生存定义为从免疫治疗开始到死亡或随访结束的时间。无进展生存定义为从免疫治疗开始到疾病进展、死亡或随访结束的时间。无局部区域进展生存(locoregional progression-free survival，LRPFS)定义为从免疫治疗开始到出现局部或者区域进展、死亡或随访结束的时间。无远处转移生存(distant metastasis free survival，DMFS)定义为从免疫治疗开始到出现远处转移、死亡或随访结束的时间。治疗相关不良反应根据不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版进行评估。
5.统计学处理：采用SPSS 29.0和R 4.4.1软件进行分析。分类变量以数字和百分比表示，采用Fisher精确检验或卡方检验进行分析。连续变量以中位数和范围表示，两组间采用Mann-Whitney U检验进行分析。总生存和无进展生存通过Kaplan-Meier曲线展示，并采用Log-rank检验进行比较。考虑不朽时间偏倚的存在，为总生存和无进展生存分别设定Landmark分析，从免疫治疗开始，以3个月为时间点，并排除此节点前发生死亡或疾病进展的患者。Cox回归分析用于生存预后影响因素的分析，单因素分析中P＜0.10及具有临床预后价值的因素被纳入多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1.基线特征：共55例接受一线免疫治疗的同时性寡转移NSCLC患者被纳入研究，其中联合胸部放疗的有27例(49.1%)。患者总体中位年龄为64岁(40~77岁)，其中48例(87.3%)为男性，43例(78.2%)有吸烟史。患者总体接受的中位免疫治疗周期为10个(2~54个)，其中胸部放疗组为9(2~54)个，非胸部放疗组为10.5(2~35)个(P = 0.572)。两组基线特征均衡可比(P＞0.05)，见表 1。
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表 1 接受一线免疫检查点抑制剂治疗的同时性寡转移非小细胞肺癌患者联合或不联合胸部放疗的临床基线特征比较 Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics of patients with synchronous oligometastatic NSCLC in the thoracic radiotherapy group and the non-thoracic radiotherapy group |
胸部放疗组和非胸部放疗组患者分别在4(0~58)和2(0~20)个周期免疫治疗后接受放疗。非胸部放疗组患者接受骨转移灶放疗者16例(57.1%)、脑转移灶放疗者5例(17.9%)、远处淋巴结转移灶放疗者4例(14.3%)、肾上腺转移灶放疗者3例(10.7%)。患者的放疗具体信息列于表 2。
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表 2 接受一线免疫检查点抑制剂的55例同时性寡转移非小细胞肺癌患者放疗信息 Table 2 Radiotherapy information of 55 patients with synchronous oligometastatic NSCLC receiving first-line ICIs |
2.疗效与生存：研究随访截至2025年1月，总体中位随访时间为37.0(2.2~76.7)个月，中位总生存和中位无进展生存分别为27.8(95% CI：16.7~38.9)和11.3个月(95% CI：9.1~13.5)(图 1)。胸部放疗组患者的中位总生存较非胸部放疗组改善(53.4 vs. 20.7个月，χ2=6.02，P=0.014；1年总生存率：92.1% vs. 74.5%；2年总生存率：74.4% vs. 43.3%；图 2A)。同样，胸部放疗组患者的中位无进展生存优于非胸部放疗组，差异有统计学意义(13.6 vs. 8.3个月，χ2=4.11，P=0.043；1年无进展生存率，59.1% vs. 28.9%；2年无进展生存率，27.3% vs. 8.3%；图 2B)。Landmark分析结果显示，在免疫治疗开始的3个月后，胸部放疗组的总生存(HR=0.35，95% CI：0.15~0.81，P=0.011)和无进展生存(HR=0.41，95% CI：0.20~0.82，P=0.009)均优于非胸部放疗组。胸部放疗组6周时的ORR和最佳ORR分别为25.9%和74.1%，非胸部放疗组分别为42.9%和82.1%，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。胸部放疗组的中位LRPFS较非胸部放疗组改善(18.4 vs. 11.8个月，P=0.049)，两组间的中位DMFS差异无统计学意义(14.6 vs. 10.7个月，P=0.195)。
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图 1 接受一线免疫检查点抑制剂的55例同时性寡转移非小细胞肺癌患者总生存曲线(A)和无进展生存曲线(B) Figure 1 OS (A) and PFS (B) of 55 patients with synchronous oligometastatic non-small cell lung cancer treated with ICIs as first-line treatment |
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图 2 接受一线免疫检查点抑制剂的同时性寡转移非小细胞肺癌患者联合或不联合胸部放疗的总生存曲线(A) 和无进展生存曲线(B) Figure 2 OS (A) and PFS (B) curves of patients in the thoracic radiotherapy group and the non-thoracic radiotherapy group |
3.失败模式分析：随访期间，共有42例(76.4%)患者发生疾病进展，胸部放疗组19例，非胸部放疗组23例。对于患者总体，一线治疗后首次进展多数为寡进展(29/42，69.0%)，超半数患者存在局部区域进展(26/42，61.9%)。两组间患者失败模式差异无统计学意义(表 3，P＞0.05)。
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表 3 同时性寡转移非小细胞肺癌患者一线免疫检查点抑制剂治疗联合或不联合胸部放疗失败模式比较 Table 3 Comparison of treatment failure patterns of patients in the thoracic radiotherapy group and the non-thoracic radiotherapy group |
4.预后因素分析：Cox回归单因素分析显示，ECOG评分0分、1~2处转移灶、接受胸部放疗是对总生存有保护倾向的因素(P＜0.10，表 4)。多因素Cox回归显示，接受胸部放疗是总生存的独立预后因素，较非胸部放疗患者死亡风险下降61%(HR=0.39，95% CI：0.17~0.90，P=0.027)。同样，Cox回归分析显示，胸部放疗也是无进展生存的保护因素(HR=0.53，95% CI：0.28~0.99，P=0.046，表 5)。
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表 4 接受一线免疫检查点抑制剂治疗的55例同时性寡转移非小细胞肺癌患者总生存的单因素和多因素Cox分析 Table 4 Univariate and multivariate Cox regression analyses of OS in 55 patients with synchronous oligometastatic NSCLC treated with ICIs as first-line treatment |
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表 5 接受一线免疫检查点抑制剂治疗的55例同时性寡转移非小细胞肺癌患者无进展生存的单因素和多因素Cox分析 Table 5 Univariate and multivariate Cox regression analyses of PFS in 55 patients with synchronous oligometastatic NSCLC treated with ICIs as first-line treatment |
5.安全性分析：共有13例患者(23.6%)发生3~4级治疗相关不良反应，其中最常见的为骨髓抑制(8例)，大多与化疗药物应用相关(表 6)。两组间3~4级各项不良反应的发生率均无明显差异(P>0.05)，其中包括治疗相关肺炎的发生。胸部放疗仅增加了1~2级治疗相关肺炎发生率(33.3% vs. 10.7%，χ2=4.12，P=0.042)。2~4级治疗相关肺炎在接受激素治疗后均治愈。
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表 6 接受一线免疫检查点抑制剂治疗的同时性寡转移非小细胞肺癌患者联合或不联合胸部放疗的治疗相关不良反应对比 Table 6 Comparison of treatment-related adverse events in patients with synchronous oligometastatic NSCLC in the thoracic radiotherapy group and the non-thoracic radiotherapy group |
在所有患者中观察到1例(1.8%)可能与抗肿瘤治疗相关的5级不良反应。非胸部放疗组中1例患者在接受13周期帕博利珠单抗维持治疗后，出现急性下肢肌无力和呼吸困难，尽管在患者入院后给予大剂量激素冲击治疗和对症支持治疗，但最终该患者多脏器衰竭死亡，未进行尸检，考虑死因可能是ICI相关性肌炎。
讨论本研究在同时性寡转移驱动基因阴性NSCLC患者中评估胸部放疗联合一线免疫检查点抑制剂治疗的疗效与安全性。结果显示，胸部放疗的加入明显改善寡转移患者生存，且并未增加严重治疗相关肺炎的发生风险。虽然两组间短期疗效及失败模式的差异均无统计学意义，但胸部放疗组的无局部区域进展生存优于非胸部放疗组，提示胸部放疗或许通过延缓局部复发改善患者的长期预后。目前，多数评估免疫治疗联合放疗的前瞻性研究都纳入多种实体瘤患者、诱导后寡转移患者或是经过多线治疗的患者，在不可切除局部晚期NSCLC患者中分析胸部放疗与免疫联合疗效的研究较多，但目前文献结果难以准确评估放疗免疫联合在初治寡转移NSCLC患者中的疗效。本研究纳入初治寡转移NSCLC患者，提供胸部放疗联合一线免疫治疗在真实世界中的疗效和安全性证据。
既往研究结果显示，放疗和免疫治疗的联合能够改善晚期非小细胞肺癌患者预后[13]。PEMBRO-RT研究发现，对于化疗后进展的患者，放疗免疫联合组与单纯免疫治疗组相比，中位无进展生存从1.9个月提高到6.6个月，中位总生存从7.6个月提高到15.9个月[14]。MDACC研究同样显示，对于化疗后进展或初治NSCLC患者，放疗联合帕博利珠单抗对比单纯帕博利珠单抗在中位无进展生存上有数值的改善(9.1 vs. 5.1个月，P=0.52)[15]。值得注意的是，这两项研究中的大多数放疗部位集中在胸部，包括原发病灶、胸腔内淋巴结和肺转移(58/76例)。尽管上述两项研究均未达到预设的研究终点，但对它们的合并分析显示，免疫治疗与放疗的联合能显著提高远隔效应发生率并改善生存预后(中位总生存：19.2 vs. 8.7个月，P=0.000 4；中位无进展生存：9.0 vs. 4.4个月，P=0.045)[16]。而Chai等[17]分析晚期NSCLC患者接受免疫治疗后的失败模式，发现进展主要发生在旧有病变(58%)，最常见的部位为肺(49/91，53.8%)和淋巴结(18/91，19.8%)。这似乎提示胸部放疗在接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有改善预后、延长生存的重要作用。
事实上，胸部放疗联合免疫治疗具有理论基础。首先，放疗具有正向免疫激活效应，与免疫治疗联合可协同性抗肿瘤。放疗通过增加肿瘤新抗原的释放增强免疫检查点抑制剂的肿瘤反应[18]。近期研究结果表明，放疗通过上调肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达，增加CD8+及CD4+T淋巴细胞浸润及其对肿瘤细胞的抗原识别，以提高宿主免疫系统对于肿瘤细胞的识别杀伤能力[19-20]。其次，不同转移器官之间存在免疫异质性，影响免疫治疗的疗效。有证据表明，肺部的免疫原性更强，更容易诱发远隔效应[21]。在真实世界情境中，多数寡转移患者常因个人意愿或身体虚弱无法达成对所有残留病灶的根治，此时优先照射肺部更可能促进放疗和免疫治疗的协同作用。此外，研究表明，对于不适合手术的晚期患者，胸部放疗可能缓解原发病灶引起的免疫抑制，从而增强免疫治疗的效果[22-23]。
目前，尚且缺乏在寡转移NSCLC患者中探究胸部放疗与免疫治疗联合的随机前瞻性证据。一篇包含21项研究、924例同时性寡转移恶性肿瘤患者的Meta分析结果显示，根治性胸部放疗明显改善无进展生存(HR=0.42，P＜0.001)及总生存(HR=0.44，P＜0.001)[24]。SINDAS研究结果显示，在EGFR突变的同时性寡转移患者中，对包括原发灶在内的所有病灶进行大分割局部放疗联合一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)较单纯TKI相比，明显改善患者的中位无进展生存(20.2 vs. 12.5个月，P＜0.001)和中位总生存(25.5 vs. 17.4个月，P＜0.001)[25]。最近，Sun等[26]证明，同步胸部放疗与一线EGFR-TKI治疗联合显著改善EGFR突变的寡转移NSCLC患者预后(总生存：HR 0.62，P=0.029；无进展生存：HR 0.57，P=0.004)，与本研究结果相符。多因素Cox回归显示，胸部放疗是总生存的独立预后因素，提示胸腔内病变的放疗在寡转移患者中或能改善远期生存，与免疫治疗的协同作用需要在后续更大规模的随机前瞻试验中进一步探究。受限于样本量，研究并未对胸部放疗的最佳剂量方案进行深入分析。Farooqi等[27]的研究结果显示，原发灶接受BED≥75 Gy巩固放疗的Ⅳ期NSCLC患者生存预后更好(中位总生存，27.5 vs. 22.9个月，P=0.02；中位无进展生存，12.8 vs. 8.5个月，P＜0.001)。在胸部放疗联合免疫治疗时，对剂量方案的选择更需要考虑治疗相关性肺炎的发生，这也需要后续大样本前瞻性研究的进一步证据。
治疗相关不良事件方面，免疫治疗联合胸部放疗总体显示出较好的安全性。一项包含38项研究的Meta分析结果显示，在接受免疫治疗联合放疗的晚期NSCLC患者中，3~5级肺炎的发生率为3.3%~8.3%[28]。本研究中，3~4级肺炎发生率与上述研究结果相似，且两组间差异并无统计学意义。本研究表明，胸部放疗的加入并未增加接受一线免疫治疗的寡转移性NSCLC患者发生严重肺炎的风险，但仍需后续前瞻性研究的进一步证据。
本研究有以下局限性。首先，回顾性研究可能导致潜在的混杂因素和选择偏倚。其次，样本量的限制使得研究难以讨论胸部放疗的最佳介入时机、放疗模式、放疗剂量分割方案及V20/V5等其他放疗具体剂量学参数。同样受限于小样本量，本研究进行多因素Cox回归分析预后因素时，阳性结果的可靠性需要谨慎考虑，关于ECOG评分、转移病灶数等协变量的阴性结果也需慎重解读。最后，由于现实世界中的经济因素，仍有部分患者的基因突变状态和PD-L1表达水平未知。因此，需要后续大规模随机前瞻性试验进一步证实胸部放疗联合免疫治疗在寡转移NSCLC患者中的疗效，并进一步探究联合方案的具体细节。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 杜喆、赵雨婷负责研究实施、数据收集、数据分析、论文撰写；石安辉、于会明负责数据来源和论文修改；余荣、王维虎指导研究设计与论文修改
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