影像组学是一种非侵入性定量图像分析方法，旨在将高通量的定量影像组学特征与临床和生物学终点联系起来^[1]。进行影像组学研究的一个公认前提是医学图像所包含的信息比人眼直接观察到的更丰富，而肿瘤放疗本就是一种利用图像信息的治疗方式。从不同成像设备获取的图像中提取的影像组学特征可以提供肿瘤表型在强度、形状、大小和纹理方面的丰富信息^[2]。目前，提取特征的方式分为两类：手工提取和深度学习提取^[3-4]。手工提取的特征基于形状、灰度及纹理描述感兴趣区的几何属性和强度的空间分布，深度学习算法则提取图像的深度特征。

在临床实践中，由于肿瘤活检提取的样本并不能完全反映肿瘤各部分的异质性，这种分析方法提供的肿瘤特征有限，而影像组学通过提取肿瘤的三维影像信息，可以在治疗过程中的各个阶段全面、多次、无创地评估肿瘤^[5]。因此，通过把机器学习统计方法应用于医学图像中提取的影像组学特征，可以为临床肿瘤放疗提供许多有价值的支持性信息^[6]。此外，个体化放疗是精准放疗的前提，只有根据患者的个体信息，量身定制治疗方案才能达到更好的治疗效果。在放疗领域，基于影像组学进行的研究囊括了许多方面，包括肿瘤检测与亚区分割、预测局部复发和放射损伤、评估转移风险、预测肿瘤运动以及自适应放疗(adaptive radiotherapy，ART)(表 1)^[7-26]，这些研究的预测结果可以为个体化放疗提供更多的辅助信息。近些年来，影像组学是个体化放疗领域的研究热点，但国内相关的综述文章较少，本文对上述应用进行了总结，并就预测结果的进一步应用进行了讨论。

一、影像组学在个体化靶区勾画中的应用

在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的放疗中，由于有些恶性淋巴结在正电子发射计算机体层成像(PET)上尺寸较小或氟代脱氧葡萄糖浓度低，不易从正常淋巴结中识别出来，临床大多采用选择性颈部照射进行治疗，扩大的照射面积会导致额外正常颈部组织的放射损伤。Chen等^[7]收集PET和增强CT图像，使用手工提取的影像组学特征和卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)提取的深度特征分别训练模型用以识别恶性淋巴结，在验证集上用受试者操作特征曲线下面积(area under receiver operating characteristic curve, AUC)评估模型的性能并确定权重因子，把两个模型在测试集上的预测结果加权融合作为最终输出。在该预测模型的指导下，一项基于人工智能影像组学的介入淋巴结放疗研究纳入了67例患者，旨在避免使用选择性颈部照射治疗恶性淋巴结，通过剂量学比较发现，这种基于个体化靶区的治疗方式对正常颈部组织的损伤更小^[27]。在12.8个月的中位随访时间内，接受这种治疗的患者没有淋巴结复发，急性不良反应可接受且生活质量更高^[28]。Khalvati等^[9]提出了一种多尺度影像组学驱动的前列腺癌检测和定位框架，在多参数磁共振图像上从体素尺度和区域尺度分别提取影像组学特征建立模型以定位、识别肿瘤区域。此外，研究发现相对于肿瘤外周区表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)，肿瘤和周围正常组织的相对外周区ADC与肿瘤分级有更好的相关性^[29]。Khalvati等^[9]基于此计算了相对ADC图，利用肿瘤和相对ADC值的关系进一步优化了肿瘤区域的定位。Stoyanova等^[8]基于从多参数磁共振图像上提取的影像组学特征开发了一个前列腺肿瘤栖息地风险评估系统，预测每个体素癌变的可能性，这种逐体素的分类方法有助于个体化的靶区勾画和增量区的定义。

除了区分病灶和恶性淋巴结以鉴别靶区，有些研究使用基于影像组学的聚类算法把整个肿瘤划分成多个具有不同风险等级的亚区，这有助于表征肿瘤异质性。分割结果可以用于剂量雕刻，对高风险区域给予更高的处方剂量以降低复发风险。Li等^[10]使用随机森林作为分类器将多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)患者的大脑多模态磁共振体素划分到非肿瘤区和坏死、水肿、非增强区、增强区4个肿瘤亚区内，并分别提取影像组学特征以表征肿瘤异质性，进而预测GBM患者的总生存期。Bogowicz等^[11]根据复发情况将HNSCC患者增强CT上的原发肿瘤区细分成两部分：受控区和复发区，然后将整个肿瘤划分为8个亚区，分别提取影像组学特征以区分这两种区域。选择8个亚区是为了确保每一部分有足够大的空间以提供充足的图像信息，影像组学模型在每个亚区内执行分类任务，当超过50%的体素被归类于复发区时，这个亚区就被认为是耐辐射区，需要接受更高剂量的照射以改善预后。

二、影像组学在预测局部复发和放射损伤中的应用

完善的个体化放疗策略离不开对患者个体特征的全面把握，除了定义个体化的靶区还需要建立患者对辐射的剂量反应关系，以及预估可能出现的并发症，再基于这些信息对放疗方案进行调整以达到最优的治疗效果。

有许多研究使用影像组学方法对放疗患者的治疗结果进行了预测，基于预测结果可以制定个体化的治疗方案。Wang等^[19]和Vallères等^[20]从PET和CT图像上提取影像组学特征，使用不同的分类器对HNSCC患者的局部复发进行了预测，AUC分别达到了0.69和0.77，其中Vallères等^[20]还将其模型性能与其他预后因素进行了比较，分析表明影像组学有能力为头颈部肿瘤的局部复发提供重要预后信息。此外，有研究表明，将治疗过程中采集的图像，如锥形束CT(CBCT)，纳入特征提取，有助于提高对局部复发的预测准确度^[30]。这种在治疗过程中对特征及其变化的纵向研究被称为Delta影像组学，通过监测治疗过程中图像特征的变化，可以大规模地研究肿瘤对总剂量、分次数和分次剂量的反应^[31]。此外，在随访影像中鉴别肿瘤复发与放射引起的良性病变也是肿瘤放疗的一个重要环节，Dammak等^[26]发现，基于影像组学的分类模型在识别由立体定向放疗(SBRT)导致的良性放射性肺损伤和肿瘤复发任务上展现出较高的准确度。除了局部复发，对患者的个体化放疗还要考虑到正常组织的辐射损伤。Desideri等^[21]总结了基于影像组学预测放射损伤的应用，包括前列腺放疗中辐射导致的下消化道损伤、胸部放疗中的肺损伤、乳腺放疗中的心脏损伤以及头颈部放疗中的腮腺损伤，结果表明影像组学方法在预测常见正常组织放射损伤方面展现出较高的潜能。其中，在放疗导致的口干症预测任务上，有更多的综合数据可用于影像组学研究。

三、影像组学在预测肿瘤远处转移和肿瘤运动中的应用

远处转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，影像组学可以描述肿瘤的组织学和基因足迹，这些特征与肿瘤的侵袭性有关，因此可以基于影像组学构建模型来预测肿瘤远处转移的风险，从而进行预防性照射或其他治疗来改善患者的预后^[32-33]。Visonà等^[23]和Oikonomou等^[24]分别从PET和CT上提取影像组学特征训练模型，回顾性分析非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的远处转移。其中，Visonà等^[23]的模型并没有取得理想的结果，原因在于较小的样本量以及图像数据异质性(从6种不同的扫描仪获取图像，并且扫描参数不一致)，这意味着不充分的影像组学特征提取以及鲁棒性不足，但结果仍表明预测模型正在学习临床特征与肿瘤转移之间的相关性。Leng等^[22]开发了一种基于增强CT影像组学特征和临床特征的联合模型，用以评估上皮性卵巢癌的转移风险，在测试集上的AUC达到了0.909，为了便于临床使用，他们将患者的临床特征与影像组学结果相结合绘制了列线图，以便为患者制定个性化的治疗方案。有研究假定更具侵袭性的肿瘤在其周围空间可能具有不同的形态模式，通过分析癌旁空间可以评估远处转移的风险，Hao等^[25]基于此假定使用NSCLC和宫颈癌患者治疗前的PET图像构建了由肿瘤边界外部体素组成的“壳特征”，使用支持向量机作为分类器，与常规的基于强度、纹理的特征进行比较，发现在预测NSCLC和宫颈癌远处转移任务上，“壳特征”表现出更好的性能。

在NSCLC患者的SBRT中，为确保靶区接受完整处方剂量照射并最小化正常组织受照射体积，呼吸运动管理是必不可少的。目前，基于模板的匹配算法被用于肺部肿瘤的无标记运动跟踪，峰值旁瓣比(peak-to-sidelobe ratio，PSR)则被作为评价跟踪精度的指标。Nguyen等^[16]证明了若干个与PSR呈正相关的影像组学特征，基于PSR值与影像组学特征之间的预测关系，可以利用患者的CT图像确定患者是否适合进行无标记运动跟踪的SBRT。

四、影像组学在自适应放疗中的应用

Yan等^[34]在20世纪90年代提出了ART的概念。ART指的是在治疗过程中系统地监测患者的解剖结构改变、器官变形和生物学变化，并根据这些新信息及时调整放疗方案。ART比常规放疗更加耗费时间，需要重新勾画靶区并计算新的放疗计划。此外，并不是每个患者都能通过ART获得更好的治疗效果。因此，使用影像组学来识别哪些患者能够从ART中获益，就可以更高效合理地安排治疗。

鼻咽癌患者在放疗过程中会因为解剖结构的变化导致剂量学误差。Yu等^[14]从治疗前的磁共振图像上提取影像组学特征并建模以确定肿瘤生物标记物，预测鼻咽癌患者的ART资格，在测试集上的AUC达到了0.852。早期肿瘤消退是放疗期间的常见现象，这种快速的辐射导致的肿瘤消退会导致靶区的变化，需要对放疗计划进行调整。Tanaka等^[15]使用在自然图像上预训练的CNN，通过迁移学习提取CT图像上GTV范围内的深度特征训练模型，并与手工提取的传统影像组学特征相比较，用以预测头颈部肿瘤患者是否会出现辐射导致的早期消退，结果表明由CNN提取的深度特征所训练的模型表现更出色。如果能事先对患者加以区别，就能有针对地安排ART，改善预后并节约治疗资源。

五、影像组学在多组学分析中的应用

有研究认为影像组学有潜能为其他生物标记物添加有用的信息^[35]。将影像组学特征与其他数据(如患者的临床数据、实验室数据)相结合是十分必要的，这将推动影像组学的进一步发展，提高其结果的精度与认可度，达到临床实践可接受的水平^[36]。

Tseng等^[12]使用临床特征、基因特征、剂量学特征和PET影像组学特征开发了一个深度强化学习模型，用来为NSCLC患者做自动剂量适应。这种方法以真实的临床决策为基准，并达到了与基准相似的结果。Nasief等^[17]把CT影像组学特征与肿瘤标志物CA19-9相结合，检测胰腺癌患者的早期治疗反应，结果表明这两类特征的联合使用提高了对早期治疗反应的预测能力。Luo等^[18]用多目标贝叶斯网络识别重要特征(PET影像组学、剂量、细胞因子等)，对NSCLC患者进行局部复发和放射损伤的联合预测，从而为个体化的反应适应性放疗提供决策支持。患者遗传和生理上的细微差异可能会改变放疗的治疗反应。Niraula等^[13]基于多组学信息开发了一个量子深度强化学习框架，考虑患者包括生物、物理、临床、遗传、剂量学和PET影像组学特征在内的多种因素，评估患者在治疗过程中的剂量反应，并建议最优的剂量调整策略。

六、总结

许多基于影像组学的研究并没有达到临床应用水平，一个主要的问题在于影像组学提取的特征与医学意义的联系十分脆弱。影像组学提取的传统特征基于形状、灰度、纹理等信息进行计算，许多特征不是为医学图像设计的，再加上手工提取的特征数量有限，也有很多研究采用CNN来提取深度特征，虽然CNN提取到的深度特征没有传统特征的上述问题，但深度学习模型的“黑盒子”本质阻碍了其可解释性，即无法知道模型提取特征的标准，也无法解释特征的含义。另一方面，在图像获取、重建过程中会采集到许多的噪声，这为影像组学结果引入了许多的不确定度，使其可信度有限。有研究表明，影像组学特征对成像协议和重建算法很敏感^[37]，患者体内植入物产生的伪影和呼吸运动也会对结果产生影响^{[35, 38]}，这都阻碍了影像组学模型在多中心、多研究间的迁移和泛化。此外，大多数关于影像组学的文献都集中在回顾性分析上，缺乏加速影像组学转化为临床实践所需的前瞻性研究^[39]。

虽然有上述不足，但仍有许多证据表明影像组学在个体化放疗领域具有潜能。有研究表明，影像组学分析有可能从宏观上解码许多生理病理结构的表型，并在理论上解决从表型推断基因型的逆问题，提供有价值的诊断、预后或预测信息^[36]。比如肝癌患者的影像组学特征与基因表达模式之间存在显著关联，通过比较特征间的差异可以定性分析不同的基因表达模式^[40]。此外，通过分析肿瘤及癌旁空间的影像组学特征，可以评估肿瘤的侵袭性、变化趋势和微环境状态，进而判断肿瘤治疗效果^[41-42]。也有文献表明，肿瘤增殖、DNA损伤反应以及免疫反应与影像组学表型显著相关，证明影像组学特征与生物学终点之间存在联系，影像组学方法能够为肿瘤放疗提供指导^[43]。

目前，也有许多针对影像组学研究的倡议，包括标准化图像采集、重建、预处理以及特征提取、筛选等过程，希望能最小化研究中的不确定性，提高结果的认可度和可重复性，以实现多中心的影像组学模型应用^[44]。对于影像组学特征，有研究认为可以设计一些生物学相关的特征，以加强其临床可解释性，或与其他组学特征结合起来，以优化多组学模型的预测性能^[45]。此外，随着人工智能的发展，深度学习算法将能提取更高层次的图像特征，进一步改善后续分类和预测任务的表现，从而对临床决策制定提供更多辅助。最后，影像组学基于患者的个体影像数据进行特征提取，反映患者的个体信息，而个体化放疗正需要充分评估患者以制定最佳治疗方案，相信随着研究流程的规范化、标准化，影像组学会为精准化、个体化的放疗提供更多的助力。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  刘高杰负责文献查找和论文撰写；孙晓南、李永武、周琼指导论文修改