头颈部肿瘤(head and neck cancer，HNC)位列全球癌症发病率的第7位，早期患者推荐手术或放射治疗，局部晚期可手术的患者推荐术后辅以放疗或顺铂为基础的放化疗(concurrent chemo-radiotherapy，CCRT)。CCRT是不可手术HNC患者的重要根治手段^[1]。与单纯放疗相比，CCRT将肿瘤的局部控制率进一步提高了12.5%，5年总生存绝对获益6.5%^[2]。顺铂药物和头颈部放疗都会导致耳毒性，且联合治疗耳毒性的发生率明显增加^[3]。感音神经性听力损失(sensorineural hearing loss，SNHL)是耳毒性中最严重的并发症。由于其具有迟发性、进行性的特点，且目前尚无有效的治疗药物和预防策略，因此SNHL对患者生活质量的影响不容忽视^[4]。随着放疗技术发展，患者的生存得到了改善且正常组织也得到了更好地保护。然而，调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)后仍有约1/3的患者出现SNHL^[5]。本文就SNHL的研究现状，对诊断、鉴别诊断与临床表现、评价标准、发生机制、相关因素和防治策略等进行概述，希望能为临床诊疗及预防提供研究思路。

一、SNHL的诊断、鉴别诊断与临床表现

SNHL是指病变位于内耳、听神经或听觉系统中枢，对声音的感受及神经冲动的传导产生障碍所引起的听力下降^[4]。其临床诊断通过纯音测听(pure tone audiometry，PTA)检测，它是一种主观的、行为性的听力阈值测量结果，依赖于患者对纯音刺激的反应。世界卫生组织(WHO)标准中SNHL表现为患者在0.5、1、2、4 kHz频率下的骨导阈值场超出正常范围且气骨导阈值差 < 10 dB。SNHL需与传导性听力损伤(conductive hearing loss，CHL)相鉴别。CHL是指声音在外耳和中耳传导上出现的结构与功能障碍，导致进入内耳的声能减弱所造成的听力损伤。其临床诊断也是通过PTA检测，表现为患者的骨导阈值正常，而气骨导阈值差>10 dB。临床上CHL常见的病因包括耵聍栓塞、外耳道炎症、中耳炎、外耳道闭锁或塌陷等，CHL可通过手术或药物治疗获得满意疗效，而SNHL仍无法实现临床治愈，故SNHL更受研究者的关注。有研究表示SNHL也能表现为短暂的突发性耳聋, 少数的病例存在可逆性^[6]。但是SNHL大多表现为迟发性听力下降，具有进行性和不可逆性，通常发生于治疗后6~24个月，并在数周或数月后发展为完全性耳聋^[7]。Zhu等^[8]回顾性分析了70例鼻咽癌患者(117只耳)治疗后5年的听力情况，结果表明低频SNHL发生率为7.69%，高频SNHL(≥4 KHz)发生率35.9%。患者往往先出现高频骨导阈值升高，并逐渐向低频进展。SNHL会降低患者对声音信息的感知能力，导致患者与他人沟通困难，进一步出现认知障碍影响患者的身心健康，增加患者抑郁及焦虑的风险^[9]。然而，临床上对肿瘤患者治疗后SNHL的关注度远远不够。

二、SNHL的评价标准

当前研究评价SNHL的标准不一致，放疗和化疗对SNHL的相对贡献仍不清楚。放射治疗肿瘤组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)将患者的主观听觉减退作为不良反应，不要求区分CHL和SNHL。欧洲癌症治疗标准(European Organization for Treatment of Cancer，EORTC)未将“耳朵”损伤纳入到晚期不良反应的范畴^[10]。由此可见上述标准主要关注患者治疗的急性耳毒性。虽然简便快捷，但不能评价是否发生SNHL并准确分级。美国国家癌症研究所不良事件通用标准(Common Terminology for Criteria for Adverse Events，CTCAE)建议通过PTA的量化检测对听力损伤进行分级，将PTA下骨导或气导阈值升高15~25 dB视为1级听力损伤，阈值升高＞25 dB则为2级听力损伤。然而，各个研究中用于诊断SNHL的PTA下骨导阈值升高限值不一，在10~30 dB之间，较大的阈值升高限值可能会低估SNHL的实际发生率。此外，目前研究的样本量较小且存在选择偏倚；研究对象不一致，一部分以每个患者为对象，另一部分以每只耳朵为对象；这导致各个研究之间存在较大异质性。故迫切需要建立统一的SNHL评价标准，并通过设计高质量的临床研究明确SNHL发生率及放疗或放化疗对SNHL的影响。

三、SNHL的发生机制

放疗或基于顺铂的放化疗诱发SNHL的机制尚不明确，目前研究认为SNHL可能和耳蜗毛细胞损伤、血管纹变性、螺旋神经节细胞以及耳蜗神经萎缩有关。

1. 放疗致SNHL的发生机制：放疗可直接或间接损伤脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)，导致DNA单链或双链断裂。其中约2/3的DNA损伤来源于水分子辐射电离产生的自由基介导的间接损伤。过量的自由基引发氧化应激、炎症及免疫反应，诱导生成氧化活性产物活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)^[11]。耳蜗毛细胞损伤是放疗引发SNHL的主要原因。放疗诱导产生的过量ROS/RNS促进耳蜗毛细胞中细胞色素C释放、线粒体膜电位降低、氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase，JNK)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)激活，导致细胞周期停滞和细胞死亡^[12]。另外，辐射诱导的血管纹和周围结缔组织损伤可加重耳蜗缺氧，促进耳蜗毛细胞生成ROS/RNS^[13]。近年来，辐射性旁效应(radiation-induced bystander effect，RIBE)备受关注。RIBE是指ROS/RNS由受照射的细胞产生并传递给周围细胞，使周围细胞损伤或死亡，其效应类似于直接照射的细胞。RIBE表明在HNC放疗中，即使没有直接照射，耳蜗细胞也会受到损伤。这提示通过保护周围细胞或组织以遏制RIBE，而不仅仅针对保护耳蜗，也可能减少SNHL的发生。综上，产生过量的ROS/RNS是放疗致SNHL的关键环节。

2. 化疗致SNHL的机制：顺铂经静脉注射到达全身组织和器官，一般可在数天或数周内被机体清除。由于内耳存在血-迷路屏障(blood-labyrinth barrier，BLB)，它是体循环和耳蜗之间的理化屏障，与血脑屏障相似。故顺铂经BLB进入内耳耳蜗可蓄积数月甚至数年^[14]。其内耳蓄积性影响内耳淋巴液稳态、毛细胞代谢并促进氧化应激。顺铂通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX)在内耳组织中产生过量ROS/RNS，促进脂质过氧化和耳蜗毛细胞损伤的一系列级联反应^[15]，最终导致SNHL的发生。上述研究提示顺铂导致SNHL的机制同样与耳蜗毛细胞损伤及产生过量ROS/RNS密切相关。

四、导致SNHL发生的相关因素

内耳及其亚结构的辐射剂量、顺铂化疗、放疗技术、年龄、随访时间、治疗前患分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)均可导致SNHL的发生，但部分因素的影响尚未得出一致的结论。

1. 内耳及其亚结构的辐射剂量：Peuker等^[16]发现内耳的平均辐射剂量从65 Gy降低至44 Gy时，鼻咽癌患者放疗后的SNHL发生率从50%降至25%。内耳亚结构主要包括耳蜗、前庭和内听道。既往基础研究发现放疗和顺铂化疗导致SNHL的关键部位在耳蜗。耳蜗的结构包括基底膜、毛细胞、带状突触、血管纹、螺旋神经节、前庭阶、蜗管和鼓阶等。耳蜗带状突触(ribbon synapse，RS)是位于耳蜗毛细胞与螺旋神经节神经元之间的特化突触结构，负责将声音信号传递到中枢神经系统。Liu等^[17]给予小鼠10 Gy照射发现RS明显损伤。血管纹(stria vascularis，SVs)是耳蜗蜗管外壁的一种高度血管化组织，负责维持耳蜗稳态。Gao等^[18]给予15 Gy照射发现小鼠SVs首先出现功能障碍，表现为耳蜗内淋巴液电位降低、通透性增加和SVs萎缩，继而出现耳蜗毛细胞损伤及缺失。这提示与毛细胞相比，SVs可能对辐射更敏感。耳蜗照射早期SVs先出现损伤并促进毛细胞损伤。螺旋神经节神经元(spiral ganglion neurons，SGNs)是重要的听觉传入神经元，负责接收和整合来自毛细胞的声音信息并传递至大脑听觉中枢。Shi等^[19]观察到30 Gy照射下小鼠的SGNs萎缩。然而，由于耳蜗亚结构的体积很小，上述有关耳蜗亚结构辐射耐受剂量的研究尚未应用于临床实践。

在临床研究中，不同的放疗技术背景下，研究报道的耳蜗辐射剂量限值存在差异。Yücel等^[20]的一项回顾性分析表明，接受三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)和IMRT的患者，其耳蜗最大辐射剂量≤45 Gy时SNHL发生率对比二维放疗(2-dimensional radiation therapy，2D-RT)有所下降，差异具有统计学意义。Yip等^[7]采用容积旋转调强放疗(volumetric arc radiotherapy，VMAT)的研究显示耳蜗平均辐射剂量从40 Gy增加到44 Gy，则SNHL的风险增加，差异具有统计学意义。故基于当前的研究结果，在不影响肿瘤区体积(gross tumor volume，GTV)足量放疗剂量覆盖的情况下，应尽量将患者耳蜗的平均辐射剂量限制在40 Gy以下，以降低发生SNHL的风险。

内耳亚结构的辐射剂量与SNHL的关系尚未明确。Petsuksiri等^[21]分析了鼻咽癌患者耳蜗、内耳(包括耳蜗和前庭)和内听道的平均辐射剂量与SNHL的相关性，结果提示耳蜗的平均辐射剂量>50 Gy或内听道的平均辐射剂量>50 Gy，患者高频SNHL的发生率均显著增加。Zhu等^[8]的研究发现耳蜗的平均辐射剂量≥30.5 Gy，则患者高频SNHL的发生率明显升高，而内听道的辐射剂量与SNHL并无显著相关性。目前可检索到的内耳亚结构的相关研究较少，纳入的临床样本量也很有限。因此，为提高患者的生存质量，深入探索内耳亚结构的辐射剂量限值与SNHL的相关性尤为重要。

2. 顺铂化疗：接受单纯放疗的HNC患者，其SNHL发生率范围为0%~43%，而顺铂联合放疗的患者SNHL发生率可达50%以上^[22]。SNHL的发生具有顺铂剂量依赖性，当累积顺铂剂量达200 mg/m²时，SNHL的发生率增加^[23]。Yip等^[7]对比了单纯放疗组、同期放化疗组和诱导联合同期放化疗组的鼻咽癌患者的听力情况，结果表明顺铂化疗组发生SNHL的风险更高，差异具有统计学意义。其中同期放化疗组和诱导联合同期放化疗组的累积顺铂剂量分别为237和439 mg/m²。然而，在两个化疗组的亚组分析中并未证明SNHL的顺铂剂量依赖性。由于不同研究中顺铂的药物剂量存在异质性，故SNHL是否存在顺铂剂量依赖性仍有待进一步证明。此外，2024年Burger等^[24]的一项回顾性研究表明每周顺铂方案(40 mg/m²每周)对比每三周顺铂方案(100 mg/m²每3周)，其低频听力损伤的发生率降低(19%对42%)，差异具有统计学意义。该研究对临床实践具有很好的参考价值。

3. 放疗技术：先进的放疗技术有利于减少SNHL的发生。与3D-CRT相比，IMRT可在保证肿瘤靶区高剂量照射的同时，更好地保护危及器官^[25]。Mahdavi等^[26]的研究中接受3D-CRT的HNC患者, 其耳蜗的平均辐射剂量 < 50 Gy，24%的患者出现SNHL。而在Das等^[27]的研究中接受VMAT的HNC患者，其耳蜗的平均辐射剂量 < 540 Gy，未发现明显的听力损伤。有研究认为VMAT技术对比IMRT技术，其耳蜗的辐射剂量降低，差异具有统计学意义^[28]。但也有研究认为VMAT只在降低脑干、脊髓和视神经的辐射剂量上发挥了优势^[29]。然而，上述研究仅进行了剂量学分析，VMAT是否能进一步降低SNHL发生率尚不明确。

4. 年龄：患者年龄与SNHL的发生密切相关^{[3, 20, 23]}。由于研究中年龄的分组标准范围从40~50岁不等，故得出的研究结果并不完全一致。基于当前研究，年龄>50岁的患者更易引发SNHL。这可能与随着年龄增长，患者听力系统逐渐退化有关。

5. 随访时间：随访时间越长SNHL的发病率越高^{[3, 22, 30]}。Keilty等^[30]发现HNC患者治疗后5年的高频听力损伤发生率明显增加。对于SNHL的严重程度随时间延长逐渐加重的现象，有研究认为这与治疗后血管闭塞、耳蜗微循环障碍有关^[31]，也有研究表示这不仅仅是血管闭塞后微环境缺氧所致，而是过度的ROS/RNS诱发的一系列级联反应导致了耳蜗毛细胞死亡^[32]。

6. 治疗前患SOM：治疗前患SOM的患者更容易合并SNHL，与治疗前无SOM的患者相比(3.5%)，SNHL的发生率在SOM人群中更高(24.4%)^[23]。这可能与SOM的炎症微环境密切相关，其炎症介质诱导产生氧自由基可造成毛细胞损伤继而引发SNHL。

五、预防与治疗

1. 预防：由于迟发性SNHL的进行性和不可逆性，故预防是关键。实现内耳尤其耳蜗保护的方式，一是在放疗过程中精准勾画CT定位图像上的内耳其亚结构并做好剂量限制；二是选择耳毒性更小的化疗药物。研究推荐在骨窗(1 400~1 600/400~600 HU或3 000~4 500/600~800 HU)上勾画内耳及其亚结构(耳蜗、前庭、内听道)^[33]。内耳平均辐射剂量＜45 Gy，耳蜗平均辐射剂量＜40 Gy，则严重SNHL的发生率可控制在30%以下^[7]。鉴于顺铂药物的耳毒性，对于既往患者有耳部疾病的患者，视病情需要同步放化疗时，鼻咽癌患者可选择奈达铂替换顺铂，HNC患者可用卡铂替代。Tang等^[34]进行了一项前瞻性研究对比顺铂化疗和奈达铂化疗的疗效，发现奈达铂治疗疗效的非劣性，同时基于奈达铂化疗的患者其严重耳毒性的占比降低，差异具有统计学意义。Michelon等^[35]的研究表明卡铂与改善患者的生存密切相关，卡铂可能是不适用顺铂化疗的HNC患者的最佳选择。

2. 药物治疗：目前，美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)尚未推荐用于SNHL的有效治疗药物。放化疗引发的SNHL与氧化应激密切相关，许多抗氧化剂已被用于治疗各种类型的听力损失研究。常见的抗氧化剂有褪黑素、表儿茶素、N-乙酰半胱氨酸等^[11]。有研究表示线粒体靶向抗氧化剂MitoQ在减少线粒体氧化损伤方面优于传统的非靶向抗氧化剂，对听力损伤有一定的保护作用^[36]。然而, 上述药物尚未进入临床试验阶段。JNK抑制剂AM-111已被证明具有保护动物听力的作用，目前正在进行治疗突发性耳聋的临床试验研究^[37]。另外，神经营养制剂、血管扩张剂、免疫调节剂等都有助于减轻放化疗后的急性损伤。高压氧或CO₂疗法可以通过改善微循环和增加氧浓度治疗早期突发性耳聋^[38]。

3. 给药方式：由于内耳位置隐匿，故全身给药需要跨越BLB发挥作用，其生物利用度极低。经鼓室给药是一种侵入性的治疗方式，虽然手术操作简便且相对安全，但存在鼓膜穿孔的风险，药物需穿过圆窗膜或椭圆窗膜进入内耳发挥作用，生物利用度仍然不高^[39]。耳蜗内给药是一种高侵入性的治疗方式，手术操作要求高，存在破坏内、外淋巴液离子稳态的风险。内耳淋巴液通过耳蜗导水管进入脑脊液，治疗药物可通过此途径进入中枢神经系统导致功能障碍^[40]。有研究提出增强治疗药物的渗透性或许能实现非侵入性跨鼓膜给药^[41]。但是药物跨越耳部的物理屏障到达内耳的浓度可能会降低100倍^[42]。未来仍有待进一步研究寻求最佳给药方式。

4. 毛细胞再生：耳蜗毛细胞几乎不能再生。有研究提出耳蜗支持细胞(supporting cells, SCs)可通过转录因子Atoh1转化为毛细胞^[43]。也有研究认为上调Atoh1可以通过保护受损毛细胞和促进修复立体纤毛来治疗听力损失^[44]。将含有Atoh1基因的腺病毒注射到耳聋豚鼠的耳蜗，8周后可观察到毛细胞再生，该研究还处于临床试验阶段^[37]。有望成为未来治疗听力损失的重要策略。

5. 人工耳蜗移植：人工耳蜗适用于重度或极重度感音神经性耳聋的患者，它是通过植入体内的电极系统直接兴奋听神经，继而传递至大脑中枢。目前已有研究报道人工耳蜗植入成功治疗重度SNHL的案例^[45]。对于毛细胞受损但传入神经通路未受损的SNHL患者，这可能是有效的治疗方法。

六、小结与展望

基于HNC患者放疗或放化疗后SNHL的不可逆性，且尚无有效的治疗方案，因此SNHL严重影响着患者的生活质量，临床上必须引起足够的重视。然而，目前研究中SNHL的评价标准尚不统一，采用的阈值升高限值不一。此外，放疗过程中内耳亚结构的辐射剂量限值仍不明确。因此，建立统一的SNHL评价标准，深入探讨其发生机制并完善临床预警和防治策略尤为重要。鉴于全身给药和局部给药治疗SNHL的局限性和风险性，未来仍需进一步筛选有效药物，研究并解决给药途径、药物浓度和药物剂量的问题。

利益冲突  无

作者贡献声明  宋雪娇负责文献搜集及文章撰写；李萌、石梅负责选题、指导论文修改