胸壁是乳腺癌患者行全乳切除术后最常见的局部区域复发(locoregional recurrence，LRR)部位之一，复发比例可达50.7%^[1]。全乳切除术后放疗(postmastectomy radiation therapy，PMRT)可使腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的5年LRR率降低17%，15年乳腺癌特异性死亡风险降低5.4%^[2]。然而，在临床实践中，组织补偿物(tissue compensators，bolus)在PMRT中的使用策略缺乏高级别证据支持。因此，本文就近年来PMRT中bolus的使用策略进行重点梳理，为未来bolus的基础和临床研究提供方向，从而更好地指导临床实践。

一、使用bolus的适应证

乳腺癌患者行全乳切除术后的胸壁较薄，厚度约为15~20 mm，PMRT通常使用高能X射线(4~12 MV)、电子线(4~12 MeV)或者两者混合线束进行照射^[3]。多项报道的乳腺癌根治术后局部复发模式显示，皮肤和皮下组织是最常见的胸壁复发部位，占58.6%~100%^[4-5]。因此，为防止胸壁复发，需要保证胸壁接受足够的放射治疗剂量。然而，由于高能X射线具有剂量建成效应，只有穿透人体组织一定深度后才能达到剂量最高点，皮肤到剂量最高点会产生低剂量区，且射线能量越高皮肤表面剂量越低。Wong等^[6]开展了一项剂量学研究，回顾性分析了2012—2018年接受PMRT的70例乳腺癌患者，结果显示在皮下3和5 mm内，使用bolus组的皮肤平均剂量均满足95%的处方剂量(prescription dose，PD)要求，未使用bolus组的皮肤平均剂量则均低于75%PD。理论上讲，基于局部复发模式以及剂量学研究结果，为提高皮肤表面剂量，PMRT中使用bolus是必不可少的。

一项2007年发表的针对欧美放射肿瘤学医师的电子邮件调查报告显示，6%的受访者从未使用bolus，26%选择在特定适应证时使用，68%总是使用；而在总是使用bolus的受访者中，美国人和澳大利亚人选择的比例最高，分别占82%和65%，欧洲人的比例最低，仅有31%，且更倾向用于T4期或炎性乳腺癌等特定适应证患者^[7]。由于目前缺乏大样本的前瞻性对照研究数据，不同地区所开展的研究结果可能是导致问卷调查中bolus使用倾向存在明显地域差异的主要原因。一项纳入1 887例皮肤未受累的非转移性乳腺癌患者的荟萃分析显示，随访10年，使用bolus组的局部复发(local recurrence，LR)和LRR分别为1.9%和3.1%，不使用bolus组的LR和LRR分别为0.9%和3.2%，且多因素分析结果显示bolus与LR及乳腺癌死亡率不存在相关性^[8]。纳入13项研究共计3756例乳腺癌的汇总分析结果也表明，使用bolus组的汇总LR率(3.5%)与未使用组(3.6%)相似^[5]。经过十余年时间，放射肿瘤学家们的观念逐渐发生改变，更倾向于将bolus用于皮肤受侵、炎性乳腺癌、切缘阳性等局部复发风险较高的患者^[9]。然而，一项小样本随机对照临床试验结果发现，皮肤受累的高危乳腺癌患者无论有无使用bolus，5年LR率差异均无统计学意义 ^[10]。一项来自法国多中心的241例炎性乳腺癌的回顾性研究结果表明，使用bolus组的5年LRR率和远处转移率较未使用bolus组虽然略有下降，但未表现出有统计学意义的差异^[11]。随后，Jiang等^[12]应用倾向性评分法分析了2014—2019年接受调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)的350例乳腺癌患者，结果发现无论是否添加bolus，LR(2.42%对2.38%)、LRR(2.42%对3.59%)和OS(94.21%对95.86%)差异均无统计学意义。即使如此，由于缺乏更高级别证据，皮肤受累、炎性乳腺癌等局部复发风险较高的乳腺癌患者仍推荐积极使用bolus^[13]。

患者胸壁厚薄不一，胸壁后方的肋骨-肺组织交界缺乏电子平衡及散射条件。然而，采用一对切线野和4野IMRT技术，则可以保证皮下1 mm以上的靶区组织吸收剂量超过94%PD，剂量分布更为均匀，并且随着胸壁厚度从5到20 mm，治疗剂量覆盖率逐渐增加^[5]。PMRT最常用的X射线能量为6 MV^{[5, 14]}，其剂量建成深度约在皮下15 mm处^[15]。Lundstedt等^[16]发现，6 MV X射线照射下，对于薄胸壁(厚度＜15 mm)患者，其靶区剂量体积直方图(dose-volume histogram，DVH)参数对计算算法、胸壁形状等非常敏感，接受95%PD的临床靶区体积占比、98%计划靶区体积所接受的剂量占比等DVH参数均远低于计划要求，而使用5 mm厚bolus则可以提高所有参数值并满足计划要求；对于胸壁厚度为20~25 mm的患者，无需使用bolus即可获得足够的靶区覆盖率，并且DVH参数对患者计算算法和胸壁形状的依赖性较低。另外，女性以胸式呼吸为主，胸壁在整个放疗周期内的呼吸动度在5.5~26.7 mm间，使得胸壁皮肤受量减少^[17]。既往临床研究主要通过局部复发风险进行分层分析，并未将胸壁厚度、放疗技术、呼吸动度等因素纳入研究，这可能是造成研究结果不一致的主要原因。因此，对于PMRT，建议在局部复发风险较高(如切缘阳性、皮肤受累、炎性乳腺癌)以及皮肤表面剂量无法保证(如胸壁厚度较薄、呼吸动度较大)等情况下使用bolus，未来开展的前瞻性研究应该尽可能充分考虑前述因素，减少偏倚。

二、放置bolus的时机、位置及其影响因素

使用bolus时应确保每次放置的可重复性、剂量计算的准确性以及剂量分布的均匀性。临床实践中有两种常用的bolus放置方法：第一种是CT模拟定位时不放置bolus，物理师在治疗计划系统中添加虚拟bolus，治疗时依据虚拟bolus将实物bolus放置在热塑膜或者修剪掉靶区热塑膜的胸壁上；第二种是CT模拟定位时，将bolus放置在热塑膜与胸壁之间，按照放置的实际情况进行计划设计^[12]。临床工作通常使用的普通bolus质地偏硬，而胸壁皱襞、手术疤痕等原因导致皮肤表面不规整，第一种方法放置的bolus与术后胸壁皮肤间的贴合无法达到虚拟bolus与皮肤紧密贴合的理想状态；第二种放置方法虽然可以增加bolus与皮肤的贴合，但是普通bolus质地较硬，延展性不足，仍无法完全避免气隙的存在。因此，准确测量皮肤表面剂量才能为临床使用提供有价值的信息。

早期的模体剂量学研究发现，当6 MV X射线以垂直角度照射靶区时，2和4 mm的小气隙不会明显降低皮肤表面剂量^[18]。Khan等^[19]研究发现，对于5 cm × 5 cm的照射野，气隙深度从5到50 mm，皮肤表面剂量逐渐下降，当气隙深度达50 mm时，6 MV和10 MV X射线照射下，皮肤表面剂量分别减少34%和30%；对于大于10 cm × 10 cm的照射野，皮肤表面剂量基本不受气隙影响；对于较大照射野(15 cm × 15 cm和20 cm × 20 cm)，从0到50 mm的气隙，皮肤表面剂量几乎相同；对于较小照射野(5 cm × 5 cm和10 cm × 10 cm)，6 MV X射线照射下，最大剂量深度(depth of maximum dose，d_max)随着气隙的增大而增大，10 MV X射线照射下，d_max首先随着气隙的增大而减小，然后增大。另一项模体剂量学研究结果显示，存在气隙情况下，入射角度的增加会使皮肤表面剂量降低更为显著，当X射线以60度入射角度照射小野(6 cm × 6 cm)时，10 mm厚bolus下10 mm气隙会造成皮肤表面剂量下降达10.3%^[20]。Tang等^[21]回顾性分析了使用第一种方法放置bolus并进行PMRT的55例患者，模拟了不规则的小气隙对皮肤表面剂量的影响，多元线性回归分析表明不规则气隙的体积和光束入射角度是皮肤表面剂量的主要影响因素。因而，对于以切线野为主的PMRT，无论bolus放置时机，均需要保证bolus与皮肤贴合，减少气隙，确保皮肤表面剂量准确。此外，Barajas-Lopez等^[22]研究发现，无论是6 MV还是15 MV X射线，使用热塑体膜后皮肤表面剂量增加18.4%~52.1%，热塑体膜会引起bolus效应。因此，推荐剪去靶区表面所覆盖的热塑膜，以减少皮肤不良反应。

三、使用bolus的最佳厚度及次数

文献报道，临床实践中所用的bolus厚度从2到15 mm不等，5 mm最常用，其次为10 mm；bolus次数以每日方案最常用，其次为隔日方案^{[5, 23]}。由于每日方案可能会增加皮肤不良反应，隔日方案会增加临床错误执行概率，于是Kawamoto等^[24]通过模体剂量学研究对比了4 MV和6 MV X线照射下无bolus方案、1、2、3 mm厚bolus的每日方案和5 mm厚bolus的隔日方案的皮肤剂量学差异，结果发现1 mm厚bolus每日方案的皮肤平均表面剂量即可接近5 mm厚bolus隔日方案。随后，该团队开展了一项前瞻性临床研究，证明了1 mm厚bolus每日方案的临床可行性，皮肤表面剂量可达为处方剂量的77%~113%^[25]。Miéville等^[26]研究则表明，10 MV射线能量下采用3 mm厚bolus的每日方案所测得的皮肤表面剂量与6 MV能量下采用5 mm厚bolus的隔日方案相当，且改善了表面剂量均匀性，能更好地控制皮肤不良反应和靶区覆盖。因此，PMRT中使用bolus的最佳厚度需要考虑X射线能量、胸壁厚度等因素。然而，部分国内学者则认为bolus厚度对靶区、皮肤、心脏和肺的剂量影响较小，其使用次数才是决定靶区覆盖和皮肤剂量的关键因素^[27]。吴哲等^[28]研究结果表明，6 MV X射线照射下，无论是5 mm还是10 mm厚bolus，以皮肤和靶区剂量学参数折中选取15次左右较为合适。此外，为补偿呼吸动度导致的胸壁皮肤剂量减少的问题，Nobnop等^[17]建议没有深吸气屏气(deep inspiratory breath-hold，DIBH)技术的放疗中心，至少添加10 mm厚bolus以保证呼吸运动下胸壁皮肤表面剂量。上述临床研究结果不一致，未来需要进一步论证。综上，使用bolus前需要充分权衡利弊，为患者制定个体化的bolus使用方案，在满足处方剂量的要求下，避免患者出现严重的放射性皮肤损伤是临床医生所追求的。

四、bolus材料的发展及3D打印

bolus的使用最早可追溯到1920年，主要采用湿纱布，随后选用石蜡、凡士林等材料^[29]。早期bolus多通过手工制作，较为繁琐，且厚度不易掌控、重复性差。随着技术的发展，聚苯乙烯、(acrylonitrile butadiene styrene，ABS)、聚已酸内酯(polycaprolactone，PCL)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、硅胶、热塑性聚氨酯(thermoplastic polyurethane，TPU)、水凝胶等软聚合物材料被广泛用于制作bolus^[30]。聚苯乙烯、ABS、PCL、PLA等塑料材料易于加工成型，但质地较硬，舒适性差；硅胶、TPU等弹性体材料具有接近皮肤组织的柔韧性和弹性，但组织等效性较低；水凝胶具有最佳的组织等效性、较为稳定的物化特性、皮肤粘附性以及药物承载能力，但拉伸性、韧性等机械性能差^[30]。Sakai等^[31]比较热塑膜bolus与水凝胶bolus差异时发现，热塑膜bolus虽然质地较硬，但可以有效削减呼吸动度对胸壁皮肤表面剂量的影响。Keiper等^[32]研究表明，与不使用bolus相比，1层黄铜网与3 mm厚常规bolus对皮肤表面剂量有相似的增强作用，黄铜网也可以作为一个组织等效bolus的替代方案。Fiedler等^[33]比较了水凝胶bolus、黄铜网bolus和组织等效bolus的剂量差异，结果发现使用1层和2层黄铜网bolus的皮肤平均剂量分别为92.8%PD和102.1%PD，3、5和10 mm水凝胶bolus的皮肤平均剂量分别为94.8%PD、98.2%PD和99.7%PD，水凝胶和黄铜网bolus与3、5和10 mm组织等效bolus具有相似的皮肤剂量增强效果。然而，黄铜网仅具备了作为bolus材料的基本要求，即增强皮肤剂量。与黄铜网bolus相比，组织等效bolus的表面剂量曲线更为平坦，乳房内侧和外侧的平均表面剂量更高^{[24, 34]}。因而，理想的bolus材料还应该兼具组织等效性、稳定的物化特性(透明性、生物粘附性等)以及优良的生物相容性等特性。近年来，研究者发现在水凝胶bolus中加入纳米二氧化钛，可获得长效的抗菌能力^[35]。此外，水凝胶中加入光热响应材料后，还能实现药物控释^[36-37]。综上，要获得理想的bolus材料，软聚合物在多功能性方面的融合是不可避免的。

由软聚合物材料制作而成的常规bolus以及商用bolus(如Superflab)可重复使用。然而，由于其多为片状，难以与不规则的皮肤表面充分贴合，这成了此类bolus的明显缺陷。随着3D打印技术日趋成熟，3D打印个体化bolus逐渐在临床实践中得到推广应用^[38]。Robertson等^[39]比较了两个商用bolus的应用差异，结果表明，Superflab(常规bolus)较Ninjaflex(3D打印bolus)产生更大、更多的气隙，Ninjaflex在一致性、位置准确性和临床目标值方面表现出较大的优势。Zhang等^[40]研究结果显示对于左侧乳腺癌患者，PMRT采用3D打印bolus较常规bolus能显著减少心脏平均剂量0.8 Gy、同侧肺平均剂量0.8 Gy，改善了心肺等危及器官的受照剂量。尚士钰等^[41]探索了使用PLA材料3D打印的bolus与常规bolus在移植瘤鼠模型放疗中的剂量分布差异，结果发现3D打印bolus与体表贴合性好，减少了空气间隙，提高了靶区临近体表的剂量。此外，3D打印bolus也减少了日常放置普通bolus所带来的不确定性，有助于克服PMRT中的气隙造成的剂量差异^[42]。3D打印bolus显示出类似于常规bolus的剂量学性能，并具有完全贴合患者胸壁外形的额外优势^[43]。甚至，Basaula等^[44]研究者发现在其团队所应用的3D打印材料中，Spidermaker公司生产的PLA材料在均匀性和CT值一致性方面表现最佳。因此，从贴合皮肤和重复性角度，3D打印bolus更能减少皮肤间隙，节省摆位时间，减少摆位误差。然而，3D打印bolus也存在一定的局限性：3D打印花费时间较长，延迟治疗开始时间；3D打印成本较高，其bolus价格较为昂贵；3D打印bolus不能重复使用，治疗结束后即被丢弃，消耗医疗资源；各单位所用3D打印材料各不相同，缺乏统一的制备及质量控制标准。随着材料学科的快速发展，未来需要更多的临床应用研究，以促进3D打印bolus在PMRT中的标准化应用。

五、使用bolus的皮肤不良反应

Shiba等^[45]对52例采用6 MV X射线、三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)技术进行PMRT且放疗过程均未使用bolus的乳腺癌患者进行回顾性分析。结果显示，9.62%(5/52)的患者出现2级急性放射性皮炎，未出现≥3级放射性皮炎。此研究还表明，皮肤表面最大剂量是导致急性放射性皮炎的主要因素^[45]。12项回顾性研究的汇总分析结果显示，使用bolus组的3级急性放射性皮炎发生率(9.6%)明显高于不使用bolus组(1.2%)^[5]。一项回顾性研究发现，使用bolus较不使用者具有更高的2~3级皮肤不良反应(37%对22%)、治疗中断率(20%对3%)以及更长的治疗中断时间(14.5 d和5 d)，并且放疗中断患者的LRR率明显高于未中断者(17.4%对3.6%，P =0.032)^[46]。因此，确保靶区处方剂量满足要求的前提下，使用bolus时应综合考虑患者个体差异，减少3级急性放射性皮炎以及治疗中断的发生率。已发表的有关PMRT使用bolus的临床研究中，大多数采用6 MV X射线实施常规分割放疗^[5]。荟萃分析结果显示，与常规分割放疗相比，大分割放疗可以明显降低急性放射性皮炎的发生率^[47]。而在PMRT中采用大分割放疗时，使用10次5 mm厚bolus方案则明显增加了急性放射性皮炎的发生率^[48]。前述大多数研究使用的是二维放疗和3D-CRT技术，3D-CRT技术中使用bolus虽然会提高皮肤处方剂量覆盖率^[34]，但也明显增加了急性放射性皮炎的发生率。与二维放疗和3D-CRT相比，IMRT涉及更多的照射角度，增加了射野与乳腺轮廓相切的可能性。基于此，有研究数据表明，使用IMRT技术时，是否使用bolus与皮肤不良反应和晚期肺损伤没有相关性^[12]。PMRT中采用IMRT技术可显著改善均匀性指数，靶区剂量分布更均匀，其2%靶体积的受照剂量明显低于3D-CRT技术^[49]，这可能是保障IMRT技术皮肤不良反应较低的主要原因。因此，PMRT中使用bolus时，采用大分割放疗方案以及IMRT技术可明显减少皮肤不良反应，大分割放疗方案和IMRT技术的优势还需要更多剂量学和临床研究佐证。

六、小结与展望

虽然并未有高级别证据表明PMRT中使用bolus会显著提高患者的局部控制率，但却有研究表明增加了皮肤不良反应，甚至可能导致治疗中断从而影响预后。然而，射束能量、入射角度、气隙大小、呼吸动度以及放疗技术等都是影响皮肤表面剂量和不良反应的因素，各项研究存在较大偏倚，还需要更高级别的证据支持。因此，在现阶段的临床决策中，保证靶区处方剂量的前提下，需平衡局部复发风险和皮肤不良反应，以决定PMRT中使用bolus的策略。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘会岭负责文献调研、论文撰写及修改；蔡小萍、刘鹏飞负责文献检索及整理；尹勇、王若峥负责论文审阅；张亚琳负责审核校对