放疗是宫颈癌的主要治疗手段之一，其治疗精度和疗效受到膀胱充盈程度、腹部脏器运动和摆位重复性等多方面的因素影响^[1-3]。根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50号报告^[4]，应将器官运动和摆位误差考虑在内，方法是在临床靶区(clinical target volume, CTV)的基础上留出安全边界来定义计划靶区(planning target volume, PTV)，以确保足够的靶区覆盖率。但PTV边界过大可能增加正常组织损伤，采用图像引导放疗(image guided radiotherapy, IGRT)可提高膀胱充盈一致性、减少摆位误差，最小化CTV-PTV边界^[5-6]。

膀胱充盈程度是影响宫颈癌的摆位精度和CTV-PTV边界值的重要因素，监测并确保其一致性对于放疗精度至关重要^[7-8]。锥形束CT(cone beam CT, CBCT)能准确监测膀胱充盈程度，纠正摆位误差，但每周一次CBCT图像引导并不能保证所有治疗分次的摆位精度。超声探测具有操作简便、无辐射、时间短等优势，采用超声监测膀胱充盈程度能有效减少靶区位移误差，降低放疗组织的不良反应^[9-10]。目前，在宫颈癌放疗前基于CBCT图像引导放疗下，采用超声监测膀胱充盈程度的方式能否提高摆位精度并减少CTV-PTV边界尚不明确。因此，本研究在常规每周CBCT引导的基础上，通过对比两组宫颈癌患者有无超声监测情况下的摆位误差、误差分布、异常摆位次数和CTV-PTV边界，探究超声监测膀胱体积在提高分次治疗摆位重复性以及减少CTV-PTV边界的潜在作用，以期为临床实践提供支持。

1. 一般资料：回顾性选取北京大学肿瘤医院放疗科自2019年1月至2023年10月宫颈癌放疗患者172例，共计1 284次摆位误差数据。在每周一次CBCT图像引导放疗下，根据分次治疗前有无超声监测膀胱充盈程度分为两组：超声监测组(87例，659次)和无超声监测组(85例，625次)，两组患者的一般资料构成比比较结果列于表 1。入选标准为符合国际妇产科联盟分期标准的Ⅰ~Ⅳ期宫颈癌患者^[11]，排除标准为意识不清、无法自主活动的患者。

表 1(Table 1)

表 1 两组宫颈癌患者一般资料比较 Table 1 Comparison of general data of two groups of cervical cancer patients 因素 超声监测组 (n = 87) 无超声监测组 (n = 85) χ2值 P值 例数 构成比 (%) 例数 构成比 (%) 年龄(岁) 1.251 0.749 40~50 24 27.60 19 22.40 51~60 40 46.00 38 44.70 61~70 17 19.50 22 25.90 71~80 6 6.90 6 7.00 病理类型 0.501 0.787 鳞癌 77 88.50 73 85.90 腺癌 9 10.30 10 11.70 小细胞癌 1 1.20 2 2.40 临床分期 4.405 0.223 Ⅰ 17 19.50 26 30.60 Ⅱ 28 32.20 29 34.10 Ⅲ 32 36.80 25 29.40 Ⅳ 10 11.50 5 5.90 ECOG评分a 0.802 0.409 0 29 33.30 23 27.10 1 58 66.70 62 72.90 注：a由美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)制定的活动状态评分表

表 1 两组宫颈癌患者一般资料比较 Table 1 Comparison of general data of two groups of cervical cancer patients

2.体位固定与CT定位：嘱咐患者排空膀胱和直肠，饮水500 ml后等待约1.5 h，采用飞利浦Lumify便携式超声检查仪探测膀胱充盈程度。在超声图像矢状面中测量膀胱的前后径长为4 cm时，进行体位固定和定位CT扫描。指导患者以仰卧位姿势平躺于定位CT Orfit碳纤维平板床上，头部放置于蓝色头枕上，双手交叉抱肩。随后，使用盆部热塑膜将患者身体固定于平板床上，待热塑膜完全冷却定型。采用LAP ASTOR激光定位系统辅助勾画体表辅助线并贴上铅点作为定位中心。接下来，采用西门子大孔径CT进行定位CT增强扫描，扫描范围为第10胸椎上缘至会阴部，扫描条件为管电压120 kV、管电流190 mAs、层厚5 mm。

3.靶区勾画与计划设计：定位CT图像以DICOM形式传输至计划系统，由医生勾画靶区和危及器官。CTV的勾画范围包括宫颈、宫体、宫旁、阴道及淋巴结引流区。考虑到器官运动变形和摆位误差等因素，在CTV基础外放5 mm生成PTV，PTV放疗处方剂量为45 Gy/25次。危及器官主要包括膀胱、直肠、小肠、双侧股骨头、结肠。将CT图像和勾画结构传输至Eclipse治疗计划系统由物理师进行计划设计，所有患者均采用静态调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)。

4.图像引导放疗：所有患者均采用CBCT图像引导放疗，CBCT扫描频次为前三次和随后每周一次。超声监测组患者在每个分次治疗前均使用Lumify便携式超声检查仪监测膀胱充盈程度，与CT定位的膀胱充盈程度相一致后进行CBCT图像引导放疗；无超声监测组患者只进行CBCT图像引导放疗。超声监测组采集同时进行超声监测和CBCT扫描的分次摆位误差数据，无超声监测组仅采集进行CBCT扫描的分次摆位误差数据。通过骨骼自动配准算法进行图像配准，并由医生和放疗技师进行微调，获取6维摆位误差数据：左右(Lat)、进出(Lng)、升降(Vrt)、俯仰角(Pitch)、翻滚角(Roll)、偏转角(Rtn)。

5.CTV-PTV边界值的计算方法：van Herk^[12]使用误差来描述计划治疗与执行治疗之间的任何偏差。在放疗中，摆位误差根据来源不同分为系统误差和随机误差，根据研究对象不同又分为个体误差和群体误差。个体摆位误差是针对单个患者的k个分次摆位误差而言，分别用k个分次摆位误差的均值和标准差来描述个体系统误差和个体随机误差。群体摆位误差是针对n个患者的群体而言，其中每个患者有k_i个治疗分次；群体的系统误差为n个患者的摆位误差均值(个体系统误差)的标准差，群体的随机误差为n个患者摆位误差标准差(个体随机误差)的均方根，下面将介绍各自的计算方法。

首先，计算个体摆位误差的系统误差与随机误差，即单个患者i的k_i个分次摆位误差的平均值(mi)和标准差(SDi)。设n个患者的群体摆位误差均值为μ，群体的系统误差为患者均值的标准差，记为∑，见式(1)：

群体的系统误差(∑)反映了靶区勾画不确定性、摆位不确定性和器官运动不确定性等随机事件的影响程度。群体的随机误差(σ)为患者标准差的均方根，见式(2)：

该边界确保群体中90%的患者接受的最小累积CTV剂量至少达到规定剂量的95%。

6.统计学处理：使用Origin 2022绘制统计图、SPSS 26.0进行统计学分析。由于摆位误差的正负值相互抵消作用，导致采用均值分析方法的临床检验效能较差，所以将两组摆位误差数据取绝对化后进行统计分析。对两组摆位误差绝对值数据进行正态性检验和方差齐性检验，数据均不符合正态分布、方差均不齐，行Mann-Whitney秩和检验，摆位误差数据以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，P＜0.05为差异有统计学意义。为分析两组异常摆位情况，结合本院放疗临床经验，将宫颈癌放疗中任何一个线性方向超过5 mm或任何一个旋转方向超过2°的摆位误差记为异常摆位，采用χ²检验比较两组构成比差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.平移、旋转误差分布：分次治疗前有无超声监测膀胱充盈程度的分次摆位误差箱线图见图 1，超声监测组在各方向上较无超声监测组的分布更为集中，Vrt、Lat、Roll和Rtn方向的分布均接近零。其中，Pitch方向上两组的摆位误差分布均较大。

注：Vrt. 升降；Lng. 进出；Lat. 左右；Pitch. 俯仰角；Roll. 翻滚角；Rtn. 偏转角 图 1 有无超声监测膀胱充盈程度的6维摆位误差箱线图 Figure 1 Box plots of six-dimensional setup errors with and without ultrasonic monitoring of bladder filling levels

2.摆位误差统计分析：对两组数据进行Mann-Whitney秩和检验，6个方向上的摆位误差数据差异均具有统计学意义(Z=-10.85、-10.35、-6.72、-6.34、-7.08、-6.50，P＜0.05)，两组摆位误差的中位数在三个平移方向上均≤0.02 cm、在三个旋转方向上均≤0.2°(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 有无超声监测病例的6维摆位误差对比[M(P25，P75)] Table 2 Comparison of six-dimensional setup errors in cases with and without ultrasonic monitoring [M(P25, P75)] 参数 超声监测 (n = 659) 无超声监测 (n = 625) Z值 P值 Vrt(cm) 0(0，0.01) 0.01(0，0.04) -10.85 0.001 Lng(cm) 0.01(0，0.01) 0.02(0.01，0.04) -10.35 0.001 Lat(cm) 0(0，0.01) 0.01(0，0.02) -6.72 0.001 Pitch(°) 0.10(0，0.40) 0.20(0.10，0.70) -6.34 0.001 Roll(°) 0(0，0.10) 0.10(0，0.20) -7.08 0.001 Rtn(°) 0(0，0.10) 0.10(0，0.10) -6.50 0.001 注：Vrt. 升降；Lng. 进出；Lat. 左右；Pitch. 俯仰角；Roll. 翻滚角；Rtn. 偏转角

表 2 有无超声监测病例的6维摆位误差对比[M(P25，P75)] Table 2 Comparison of six-dimensional setup errors in cases with and without ultrasonic monitoring [M(P25, P75)]

3.异常摆位次数统计分析：采用χ²检验对两组数据的异常摆位次数进行统计学分析，两者构成比差异具有统计学意义(χ²=15.33，P＜0.05，表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 有无超声监测病例的异常摆位次数比较 Table 3 Comparison of the number of abnormal setups in cases with and without ultrasonic monitoring 组别 例数 总次数 正常次数 异常次数 χ2值 P值 超声监测 87 659 620 39 15.33 0.001 无超声监测 85 625 549 76

表 3 有无超声监测病例的异常摆位次数比较 Table 3 Comparison of the number of abnormal setups in cases with and without ultrasonic monitoring

4.CTV-PTV边界：根据Van Herk^[12]靶区外放公式，计算有无超声监测膀胱充盈程度在Vrt、Lng、Lat三维方向上的CTV-PTV边界值，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 有无超声监测病例的CTV-PTV边界(mm) Table 4 CTV-PTV margins (mm) in cases with and without ultrasonic monitoring 方向 组别 系统误差 随机误差 CTV-PTV边界值 均值 (μ) 标准误 (∑) 标准差 (σ) M 升降(Vrt) 超声监测 0.03 0.21 0.48 0.86 无超声监测 -0.07 0.38 0.65 1.41 进出(Lng) 超声监测 0.07 0.31 0.29 0.98 无超声监测 0.10 0.62 1.36 2.50 左右(Lat) 超声监测 0.04 0.19 0.45 0.79 无超声监测 0.08 0.49 1.18 2.05

表 4 有无超声监测病例的CTV-PTV边界(mm) Table 4 CTV-PTV margins (mm) in cases with and without ultrasonic monitoring

超声监测组的CTV-PTV边界值较无超声监测组均有明显的减少，在Vrt、Lng和Lat方向上分别缩小了0.55、1.52和1.26 mm。

宫颈癌的解剖位置介于膀胱与直肠之间，而膀胱充盈程度在宫颈癌放疗过程中呈显著的动态变化，增加了分次放疗中靶区位置的不确定性，可能引起靶区和危及器官发生位移和形变，从而降低摆位重复性^[13-15]。为了确保靶区覆盖率，需在CTV基础上外放更多范围来生成PTV，这可能导致周围正常组织的受照剂量增加。在宫颈癌放疗前采用CBCT图像引导能够有效地监测膀胱充盈程度，但CBCT会引入额外的辐射剂量，且由于膀胱容积不达标可能导致重复摆位，降低治疗效率^[16-17]。相较于CBCT，超声扫描能够准确地监测膀胱充盈程度且无辐射、操作简单快捷；若超声监测膀胱容积不达标，则可以进行反复监测。此外，已有研究表明超声监测膀胱容量的准确性较高，验证了其在宫颈癌治疗中应用的可行性^[18-19]。

本研究中，对两组摆位误差数据的Mann-Whitney秩和检验分析显示，超声监测膀胱充盈程度的摆位误差数据在6维方向上均小于无超声监测组(Z = -10.86 ~ -6.34，P＜0.05)，两组摆位误差中位数在三个平移和三个旋转方向上均不超过0.2 cm或0.2°，均满足临床要求。但超声监测组的上下四分位数范围较无超声监测组的数值均较小，说明在分次治疗前使用超声监测膀胱体积能够有效地提高摆位精度。两组的摆位误差箱线图显示，在各方向上超声监测组的分布都更为集中，但在Pitch方向上两组的分布均较大，分析原因可能为：膀胱体积变化在前后方向对宫颈位置影响最大，但由于尿道和阴道位置相对膀胱和宫颈的位置更稳定，导致宫颈位置在患者前后方向的变化具有一定角度；其次，由于受力不平衡原因，治疗床在靠近机架部分具有下沉的趋势，因此，患者体重变化和治疗床自身的不确定性容易导致Pitch方向上发生较大变化。此外，超声监测组的异常摆位次数显著低于无超声监测组(χ²=15.33，P＜0.05)，说明使用超声监测膀胱充盈度提高了摆位重复性，降低了异常摆位频次。这一结论与先前的研究结果相符，其中有关前列腺癌患者膀胱容量的超声测量也取得了相似的结果^[20]。对于无法保证对宫颈癌进行每次CBCT图像引导放疗的治疗中心而言，采用超声监测膀胱充盈程度能够较好地保证所有分次治疗的精度，且不会增加额外的辐射剂量。

膀胱体积变化和摆位误差是影响宫颈癌放疗计划精确实施的关键因素^[21]，膀胱体积变化通过影响摆位误差而影响CTV-PTV边界。靶区外放边界的计算方法有很多，各种计算方法考虑了不同的因素，其中van Herk^[12]提出的计算公式考虑了物理、生物和器官运动三个主要因素，通过不断地验证该公式也得到了最广泛的认可。较早的靶区外放边界公式忽视了系统误差，或未能够区分系统误差和随机误差，低估了系统误差的影响，计算出来的靶区外放边界值偏小。除了上述三个主要因素外，影响靶区外放边界值的因素还有肿瘤细胞密度、肿瘤细胞活力等^[12]，但因其影响很小且无法进行准确的量化，则不在考虑范围内。本研究中超声监测组的CTV-PTV边界值较无超声监测组在三维方向上减小了0.55~1.52 mm，可在一定程度上减少靶区外放范围，降低周围正常组织的受照范围，以提高放疗精度和降低辐射损伤。需要特别指出的是，本研究根据骨骼自动配准算进行图像配准的结果反映的仅是日常摆位引起的不确定性，但由医生和放疗技师进行微调后的结果包括了日常摆位不确定性、器官运动不确定性等综合因素，因此，采用Van Herk^[12]提出的靶区外放边界公式计算靶区外放边界具有充分的合理性。

总之，本研究结果表明在宫颈癌分次放疗前采用超声监测膀胱充盈程度能够减少异常摆位频次，减少CTV外放边界，在一定程度上提高了摆位重复性和治疗精度。此外，超声监测能够有效减少重复摆位和CBCT扫描的需求，提高临床治疗效率。然而，本研究仍存在一些局限性：一是受临床资源的限制，仅基于同一款超声设备和同一台加速器治疗的患者进行了比较；二是单中心研究，存在不可避免的偏倚和固有局限。在未来的研究中，应基于多款超声设备、放疗设备以及多中心开展进一步研究，更加全面地考察超声监测膀胱充盈程度的优势，以推动其在宫颈癌放疗中的广泛应用。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突作者

贡献声明   罗江妍负责实验设计、数据分析和论文撰写；岳海振指导实验和论文修改；刘嘉城负责数据采集，参与论文修改；蒲亦晨提供技术支持；卢子红协助数据采集和统计分析；胡鉴颀协助统计分析；吴昊指导论文修改