2025, Vol. 45
我国空间站已建成，航天员在执行科学任务时不可避免地暴露在高能量、低剂量率的空间辐射中，包括质子和重离子等辐射，其中质子占大部分[1]。国际空间站的辐射年剂量为110~180 mSv，远高于地球自然辐射本底的平均值2.4 mSv/年[2]。对于深空探索任务，如火星任务，长期空间辐射可能增加辐射致癌风险[3]。
空间辐射的低剂量率特点使旁观者效应在健康影响中发挥重要作用[4]。辐射诱导旁效应(radiation-induced bystander effect, RIBE)指未直接受照射细胞因受辐射细胞信号影响而表现的生物效应，包括DNA损伤、染色体不稳定等[5-6]。RIBE可能导致细胞间动态平衡改变，增加癌症与组织退化风险[7-8]。转化生长因子β(TGF-β)是细胞受电离辐射后常见的多功能因子，调控增殖与免疫反应[9-11]。TGF-β1在辐射相关组织损伤中起关键作用，其分泌增加或参与旁细胞增殖，可能与致癌相关[12-13]，但具体机制仍需研究。
本研究通过对正常肺上皮细胞BEAS-2B进行0、0.2、0.5和1.0 Gy的质子照射来模拟空间辐射，探究不同剂量对旁观者细胞的影响，旨在通过模拟空间辐射，探究其对旁观者细胞的影响以及TGF-β1在此过程中的作用，为空间辐射致癌的干预提供新的思路。
材料与方法1.细胞培养：人正常肺支气管上皮细胞BEAS-2B购于美国模式培养物收藏中心(ATCC)细胞库，采用含10%胎牛血清(乌拉圭ExCell公司)和1%双抗(苏州博奥龙公司)的DMEM(上海VivaCell公司)进行培养，并将细胞培养于37℃含5% CO2的培养箱(美国Thermo公司)中。
2.细胞照射：质子是空间辐射中最主要的带电粒子成分，约占90%，因此本研究中以质子照射模拟空间辐射。将细胞种于T12.5的培养瓶中，待细胞长至70%的融合度后，应用中国原子能科学研究院质子回旋加速器，对细胞进行0、0.2、0.5和1.0 Gy的质子照射(100 MeV/u，0.08 Gy/min)。照射后0和24 h，收集细胞培养基，通过离心，1 000 × g离心5 min，取上清作为条件培养基(CM)，用于检测其中的TGF-β1浓度及旁观者BEAS-2B细胞的培养。
3.软琼脂克隆形成实验：用磷酸盐缓冲液(PBS)配置1.2%和0.7%的琼脂，高压灭菌后将其维持在42℃中。配制2×的DMEM完全培养基，按1∶1比例混合2×培养基和1.2%琼脂用作下层胶铺在6孔板中，室温静置凝固。对持续处理的旁观者细胞传代20代后，消化细胞，按1∶1比例混合含细胞2×培养基(105个细胞/孔)和0.7%琼脂，并铺在6孔板中作为上层胶。凝固后置于5% CO2、37℃，培养3周。细胞数超过50个记为一个克隆，计算克隆形成率。
4.酶联免疫吸附试验(ELISA)检测：将收集的经不同剂量质子照射所得的CM通过TGF-β1的ELISA试剂盒(杭州联科生物公司)检测不同处理后浓度。根据说明书制备标准曲线所需的标准品，向微孔板加入标准品和样品，孵育后进行洗涤和显色，最后添加终止液后检测读数，分析TGF-β1的浓度。
5.细胞免疫荧光：将收集的CM处理旁观者细胞2 h后，PBS清洗细胞，4%多聚甲醛固定，用0.5%牛血清白蛋白(BSA，上海爱必信公司)+ 0.1% Triton X-100/PBS进行室温通透和封闭1 h，β-arrestin1一抗(美国Abcam公司)过夜孵育，含1% Tween 20的PBS清洗，1∶500抗兔Alexa 647(上海碧云天公司)进行室温避光孵育1 h，含1% Tween 20的PBS清洗，最后用4’, 6-二脒基-2-苯基吲哚进行细胞核染色及封片，在激光共聚焦(日本Olympus公司)60倍镜下成像。
6.蛋白免疫印迹实验：收集质子照射1 Gy的CM处理以及人源重组TGF-β1处理2 h的旁观者细胞样品，应用细胞核蛋白与细胞浆蛋白抽提试剂盒(上海碧云天公司)进行核质分离，并进行蛋白免疫印迹实验检测β-arrestin1蛋白表达情况。其中一抗分别为β-arrestin1(1∶1 000，美国Abcam公司)、GAPDH(1∶1 000，苏州睿瀛公司)和H3(1∶1 000，武汉ABclonal公司)。此外，收集质子照射1 Gy的CM处理后连续传代20代的细胞，进行蛋白免疫印迹实验检测上皮间质转化(EMT)相关蛋白的表达情况。E-cadherin(1∶1 000)、N-cadherin(1∶1 000)和Vimentin(1∶1 000)均购自美国CST公司，Fibronectin1(1∶5 000)购自美国BD Biosciences公司。
7. 药物处理及细胞分组：将BEAS-2B细胞分为对照组(DMSO组)、人源重组TGF-β1处理组(TGF-β1组)、TGF-β1受体抑制剂处理组(SB525334组)和TGF-β1受体抑制剂联合TGF-β1处理组(SB525334+TGF-β1组)，其中SB525334(美国Selleck Chemicals公司)浓度为1 μM，其处理15 min后加入浓度为212 pg/mL(同1 Gy质子照射后条件培养基的TGF-β1浓度)的TGF-β1处理2 h。
8. siRNA转染及细胞分组：将BEAS-2B细胞分为对照组(si-NC组)和β-arrestin1敲低组(si-β-arrestin1组)。根据Lipofectamine 3000试剂盒说明(美国Thermo Fisher公司)对BEAS-2B细胞进行siRNA转染。
9.qRT-PCR检测：CM处理旁观者细胞BEAS-2B细胞48 h后，进行RNA抽提。使用总RNA提取试剂盒(南京Vazyme公司)提取细胞总RNA，测量浓度后使用反转录试剂盒(泰州康为世纪公司)进行反转录，并使用高灵敏性染料法定量PCR检测试剂盒(南京Vazyme公司)进行qRT-PCR。检测采用qRT-PCR仪(美国ThermoFisher公司)，数据分析使用2-ΔΔCt方法。所有的PCR产物通过GAPDH作为内参进行定量和归一化。引物序列为：GAPDH的上游：5’GCACCGTCAAGGCTGAGAAC3’，下游：5’TGGTGAAGACGCCAGTGGA3’；E-cadherin的上游：5’TGCCCAGAAAATGAAAAAGG3’，下游：5’GTGTATGTGGCAATGCGTTC3’；N-cadherin的上游：5’ACAGTGGCCACCTACAAAGG3’，下游：5’CACTCTCGTTCAGAATCCAGC3’；Fibronectin1的上游：5’CAGTGGGAGACCTCGAGAAG3’，下游：5’GAGAACTTTGCCGTTGAAGC3’；Vimentin上游：5’GAGAACTTTGCCGTTGAAGC3’，下游：5’GCTTCCTGTAGGTGGCAATC3’。
10.统计学处理：所有实验重复3次，用x±s表示。使用GraphPad Prism进行统计分析，实验数据通过Shapiro-Wilk检验符合正态分布，组间差异采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.质子照射提高旁观者细胞恶性转化率和靶细胞的TGF-β1水平：由图 1可见，旁观者细胞恶性转化率随辐照剂量增加(t=5.04、7.20、10.78，P < 0.05)，通过ELISA测量CM中的TGF-β1，发现其浓度随照射剂量的增加而升高(t=3.38、8.32、10.96，P < 0.05)。推测旁观者细胞的恶性转化可能是通过TGF-β1的分泌增多所致。
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注：a与0 Gy比较，t=5.04、7.20、10.78、3.38、8.32、10.96，P < 0.05；b与对应0 h组比较，t=3.73、7.53、9.30，P < 0.05 图 1 质子照射能促进旁观者细胞的恶性转化和靶细胞TGF-β1的分泌 A. 恶性转化率统计；B. TGF-β1浓度 Figure 1 Proton irradiation spurs the malignant transformation of bystander cells and the secretion of TGF-β1 in target cells A. Statistical analysis of malignant transformation rates; B. Concentrations of TGF-β1 |
2.质子照射能促进旁观者细胞β-arrestin1的入核：收集不同照射剂量下CM来处理旁观者细胞，2 h后固定细胞，免疫荧光检测β-arrestin1的定位情况。由图 2可见，旁观者细胞中β-arrestin1的入核随剂量增加而增多(t=7.57、7.51，P < 0.05)。蛋白免疫印迹实验检测结果表明，CM处理后能够促进β-arrestin1的入核。
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注：a与0 Gy组比较，t=7.57、7.51，P < 0.05 图 2 CM处理旁观者细胞2 h后β-arrestin1的定位情况×600 A. β-arrestin1定位情况；B. 对图A荧光强度进行核质比分析；C. 核质分离后的蛋白含量情况 Figure 2 Localization of β-arrestin1 in bystander cells treated with conditioned medium (CM) for 2 h ×600 A. Localization of β-arrestin1; B. Nucleo-cytoplasmic ratio analysis of fluorescence intensity presented in A; C. Analysis of protein content after nucleo-cytoplasmic fractionation |
3.TGF-β1能够诱导β-arrestin1的入核：采用212 pg/ml的重组TGF-β1(同1.0 Gy质子照射24 h后CM的TGF-β1浓度)来处理BEAS-2B细胞，2 h后免疫荧光检测β-arrestin1的定位情况。结果如图 3所示，相对于对照组(DMSO组)，TGF-β1能够诱导细胞中β-arrestin1的核定位(t=9.24，P < 0.05)，而应用了TGF-β1受体抑制剂SB525334(SB525334+TGF-β1组)后β-arrestin1的入核减少(t=5.66，P < 0.05)，说明TGF-β1可以促进β-arrestin1的入核，进而影响细胞的恶性转化。此外，蛋白免疫印迹实验也有类似的结果。
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注：1. DMSO；2. TGF-β1；3. SB525334+TGF-β1。a与对照组(DMSO组)比较，t=9.24、5.66，P < 0.05；b与TGF-β1组比较，t=5.55，P < 0.05 图 3 TGF-β1及其抑制剂对β-arrestin1的定位影响×600 A. β-arrestin1定位情况；B. 对图A荧光进行核质比分析；C. 核质分离后的蛋白含量情况 Figure 3 Influence of TGF-β1 and its receptor inhibitor on β-arrestin1 localization ×600 A. Localization of β-arrestin 1; B. Nucleo-cytoplasmic ratio analysis of fluorescence intensity presented in A; C. Analysis of protein content after nucleo-cytoplasmic fractionation |
4.TGF-β1受体抑制剂及β-arrestin 1敲低能够减少辐射导致的旁观者细胞的恶性转化：结合TGF-β1受体抑制剂SB525334或敲低β-arrestin 1的处理，以软琼脂克隆形成实验检测CM对旁观者细胞恶性转化的影响，与对照组(DMSO组和si-NC组)相比，发现TGF-β1受体抑制剂的应用(SBS525334组)及敲低β-arrestin 1(si-β-arrestin 1组)能减少CM导致的旁观者细胞的恶性转化(t=2.84、3.39，P < 0.05)，结果示于图 4。
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注：a与0 Gy组比较，t=10.85、7.30、9.47、6.43，P < 0.05；b与DMSO+1 Gy或si-NC+1 Gy组比较，t=2.84、3.39，P < 0.05 图 4 抑制TGF-β1受体及敲低β-arrestin 1能减少辐照导致的旁观者细胞恶性转化 Figure 4 Inhibition of the TGF-β1 receptor and knockdown of β-arrestin 1 can reduce the radiation-induced malignant transformation of bystander cells |
5.TGF-β1受体抑制剂及β-arrestin 1敲低能够减少辐射诱导的旁观者细胞EMT：结果如图 5所示，相对于对照组(DMSO组和si-NC组)，应用了TGF-β1受体抑制剂(SBS525334组)或敲低β-arrestin 1(si-β-arrestin 1组)后能够部分抑制1 Gy质子照射后24 h CM处理的旁观者细胞中的E-cadherin的mRNA水平降低(t=7.33、5.38，P < 0.05)及N-cadherin、Fibronectin1和Vimentin升高(t=4.37、5.29、5.15、4.10、10.65、3.11，P < 0.05)。此外还进行了蛋白水平的检测，其与qRT-PCR的结果一致。
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注：1. DMSO；2. SB525334；3. si-NC；4. si-β-arrestin 1。a与对照组(DMSO组或si-NC组)比较，t = 7.33、4.37、5.29、5.15、5.38、4.10、10.65、3.11，P < 0.05 图 5 旁观者细胞EMT相关基因的mRNA和蛋白水平变化情况A~B. 抑制TGF-β1受体或敲低β-arrestin 1联合0 Gy(A)和1 Gy(B)质子照射的CM处理后EMT相关基因mRNA水平；C~D. 抑制TGF-β1受体(C)和敲低β-arrestin 1(D)联合CM处理后EMT相关基因蛋白水平 Figure 5 mRNA and protein levels of EMT-related genes of bystander cells A~B. mRNA levels of EMT-related genes after TGF-β1 receptor inhibition or β-arrestin1 knockdown combined with CM treatment of 0 Gy (A) and 1 Gy (B) proton irradiation; C~D. Protein levels of EMT-related genes after TGF-β1 receptor inhibition (C) and β-arrestin 1 knockdown (D) combined with CM treatment |
讨论
辐射可以上调TGF-β1的分泌，导致纤维化、DNA损伤反应和癌变[14]。Mothersill和Seymour等[15]研究表明，辐射会促进旁观者效应信号分子TGF-β1的分泌，从而引发旁观者细胞DNA损伤反应和炎症信号传递。此外，有研究表明，辐射诱导潜在的TGF-β1激活，这在促进致瘤微环境中起着至关重要的作用[16-17]。本研究也验证了这一结果，发现质子照射后TGF-β1分泌呈现剂量依赖性增加，且随后旁观者细胞恶性转化增加。表明TGF-β1是RIBE的关键介质，即使在未受照射的细胞中也能促进致瘤环境。
β-arrestin 1是一种多功能蛋白，主要参与调节G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCR)。β-arrestin 1可以在细胞质和细胞核之间穿梭，在细胞核内它影响参与细胞生长、凋亡和EMT等过程的基因转录调控[18-19]。研究表明，β-arrestin 1的核质比的增加能够促进细胞的恶性转化[20-21]。在恶性转化过程中，TGF-β通路介导的EMT发挥重要作用[22]，而β-arrestin 1的敲低能够抑制EMT[18]。本研究结果显示，TGF-β1促进β-arrestin 1在旁观者细胞中的核转位，导致EMT相关基因如N-cadherin、Fibronectin1和Vimentin的上调，以及E-cadherin的下调。Dasgupta等[23]报道了β-arrestin 1通过结合E2F在促进EMT和肿瘤转移方面至关重要，本研究进一步证明辐射旁效应诱导的β-arrestin 1的核转位也能促进EMT及细胞恶性转化。
已有研究表明，β-arrestin 1可以与TGF-β1激活的受体或信号分子相互作用，如MAPK或Akt通路[24-25]。这种相互作用允许β-arrestin 1在经典SMAD途径之外调节细胞对TGF-β1的反应，据此推测TGF-β1在辐射条件下可以影响旁观者细胞β-arrestin 1定位情况。使用TGF-β1受体抑制剂SB525334抑制TGF-β1信号传导显著减少了β-arrestin 1的核转位，从而抑制了旁观者细胞的恶性转化，这与已有研究表明靶向抑制TGF-β1通路可以减轻辐射诱导的损伤和致癌作用相一致[26]。研究表明，抑制TGF-β1信号传导可以减少辐射诱导的组织纤维化和癌变[27]，为靶向这一途径的治疗潜力提供了证据。除TGF-β通路之外，本研究还补充了关于靶向β-arrestin 1的抑癌研究，发现敲低β-arrestin 1能显著降低旁观者细胞的恶性转化率，这与早期的研究一致，这些研究强调了β-arrestin 1在介导致癌过程中的作用，并表明β-arrestin 1是相关癌症有前景的治疗靶点[28-29]。
尽管TGF-β1和β-arrestin 1是本研究的关注重点，但其他旁观者效应介质也被广泛研究。例如，活性氧(reactive oxygen species, ROS)和白介素6(interleukin-6, IL-6)也在RIBE中发挥重要作用[30-31]。Chen等[32]研究表明，ROS能够通过氧化损伤加剧旁观者细胞的基因突变，从而促进恶性转化。同时，IL-6被认为是炎症信号的关键调节因子，能够通过STAT3通路进一步放大旁观者效应[33]。尽管这些机制彼此独立，但TGF-β1在整合多种信号通路方面具有独特的优势，这使其成为RIBE的中心调节因子。本研究结果进一步支持了这一观点，并证明TGF-β1通过促进β-arrestin 1核转位在旁观者细胞恶性转化中发挥了关键调控作用。
总之，本研究的发现有助于更深入地理解空间辐射如何通过非靶向作用机制促进癌症发生，研究结果表明空间高能质子照射促进TGF-β1的分泌，进而刺激β-arrestin 1在旁观者细胞中的入核，促进其恶性转化。这些结果提示靶向TGF-β1/β-arrestin 1轴可能为预防空间辐射诱导的肿瘤发生提供一种有前景的预防或阻断策略。
利益冲突 无
作者贡献声明 徐颖进行实验和数据分析，撰写论文；胡文涛、周光明指导实验设计和论文修改
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