2025, Vol. 45
2. 中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所 医学物理与技术安徽省重点实验室，合肥 230031;
3. 中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心，合肥 230031
2. Anhui Province Key Laboratory of Medical Physics and Technology, Institute of Health and Medical Technology, Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences, Hefei 230031, China;
3. High Magnetic Field Laboratory, Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences, Hefei 230031, China
目前，放射治疗已成为治疗肿瘤的关键手段之一，超过一半的新诊断肿瘤患者在治疗过程中会接受放疗[1-2]，且大约60%的放疗旨在治愈[3]。患者对放疗反应的异质性可能源于肿瘤的分期、分化程度等一系列临床因素[4]。此外，尽管放疗技术已取得显著进步，但其耐受性仍是放射肿瘤学领域面临的一大挑战。
肠道微生物由于其密集的相互作用和多样的菌种组成，构建了肠道中的复杂微生物群落[5-6]。随着高通量测序技术的发展，现在能够清晰地识别出肠道微生物群的组成。在健康个体中，肠道微生物主要由五大门类的细菌构成：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和梭杆菌门[7]。尽管肠道微生物群的组成会受到个体饮食、健康状态及环境的影响而有所变化，但其功能模式在健康个体中相对稳定，并发挥着与先天免疫和适应性免疫系统相关的关键作用[8]。肠道微生物群与放疗之间的相互作用是一个复杂的双向过程。放疗可能会破坏肠道微生物的平衡，这种改变可以对肿瘤治疗的效果产生正面或负面的影响。尽管目前关于肠道微生物如何影响放疗效果的研究尚处于初步阶段，但一些已经确认的机制表明，肠道微生物可能在放疗反应、耐受性以及治疗相关的不良反应方面发挥作用。最近的研究指出，通过调节肠道微生物(例如采用益生菌、抗生素或饮食调整)可以提高放疗的疗效或减轻其不良反应。鉴于肠道微生物与放疗之间的复杂关系，肠道微生物群有潜力成为未来肿瘤个体化治疗的重要策略之一，为肿瘤治疗带来新的机遇和挑战[9]。
一、放疗对肠道微生物的影响1. 放疗与肠道微生物组成的关系：近年来的研究表明，放射治疗与肠道微生物群的组成、多样性和丰富度密切相关。一项研究探讨了镭-223对前列腺癌骨转移患者肠道菌群的影响，发现放疗后有害细菌如变形菌和异形菌增加，而有利细菌如拟杆菌、普氏菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、球形梭菌和脆弱拟杆菌减少[10]。另一项研究描述了儿童癌症患者在骨盆区附近接受辐射后的肠道微生物特征，发现随着辐射暴露的增加，肠道微生物的β多样性下降，细菌基因组中有害突变的可能性增加[11]。在妇科肿瘤患者中，盆腔放化疗期间肠道微生物群的组成发生显著改变，变形菌增加，梭菌减少。但在放化疗结束后，拟杆菌种增加[12]。在放射性肠炎患者中，肠道微生物的多样性和组成显著变化，沙雷氏菌属、拟杆菌属和普氏菌属增加，而拟杆菌属减少[13]。一项基于动物模型的研究显示，电离辐射暴露后肠道微生物的多样性和丰富度降低，厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度下降，变形菌门和Verrucomicrobia的相对丰度增加。属水平上，Alistipes和Akkermancia增加，Lactobacillus减少[14]。人类研究中发现了显著的一致结果，即α多样性和丰富度下降；厚壁菌门/拟杆菌门比值降低；厚壁菌门减少，变形菌门增加；乳酸菌减少。
2. 放疗影响肠道微生物的机制：放疗对肠道微生物群的影响机制复杂且多样。首先，放疗可以直接破坏肠道细菌的DNA，导致细菌死亡或功能异常。此外，放疗产生的自由基和活性氧(ROS)会引发氧化应激，损伤微生物的细胞膜和蛋白质，从而影响其生理功能[15]。放疗引起的肠道炎症会改变肠道环境，导致微生物群失衡。炎症反应增加了肠道内的细胞因子和其他炎症介质，改变了微生物的生长环境[16]。此外，放疗还通过影响宿主免疫系统间接影响肠道微生物群。放疗可能导致免疫系统的抑制，减少了对有害微生物的控制。放疗可能导致食欲下降和营养摄入减少，从而改变肠道微生物的营养来源，进而影响微生物群的组成和功能。最后，放疗可以损伤肠道屏障，增加肠道通透性，导致病原微生物的入侵和定植。
3. 放疗调节肠道微生物组成的临床应用：放疗引起的肠道微生物组成改变可以更好地预测放疗相关副作用。例如，肠道细菌丹毒梭菌的丰度变化与代谢产物叶绿体甾体A的表达相关，丹毒梭菌和叶绿体甾体A的组合可以预测放射性肠道损伤[17]。放疗导致的肠道菌群改变还可通过肠脑轴影响脑部神经。Venkidesh等[18]利用大鼠模型揭示，放疗引起的肠道微生物组成改变可导致肠道结构损伤及神经元细胞死亡、星形胶质细胞成熟和活化减少，揭示了肠脑轴在放疗反应中的潜在作用。近年来有报道称，肠道微生物群的改变增加了脂多糖的产生，脂多糖能够穿过血脑屏障进入大脑，诱导炎症-神经退化级联反应，最终导致认知能力下降[19]。放疗引起的肠道菌群失衡还会影响宿主的免疫功能。例如，在肝细胞癌患者中，肠道微生物群的失衡通过cGAS—STING—IFN-I通路抑制抗原呈递和效应T细胞功能，损害抗肿瘤免疫反应，进而影响肝癌对放疗的有效性[20]。
二、调节肠道微生物影响放疗敏感性放射治疗在免疫调节和诱导肿瘤靶向免疫反应中发挥显著作用，其机制主要依赖于肿瘤细胞的抗原性及其产生的佐剂信号[21-23]。近年来，肠道微生物群因其在调节T细胞免疫力及与多种自身免疫性疾病的相关作用而受到广泛关注，如炎症性肠病、1型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎[24-27]。此外，肠道微生物群对抗肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂的效果具有显著影响[28-29]。考虑到免疫系统在放疗远程效应中的关键角色，调节肠道微生物以提高放疗敏感性及疗效的研究逐渐增多。
1. 抗生素、肠道微生物与放射的相互作用：有研究显示，某些抗生素能够改变小鼠放疗的疗效和不良反应[30]。Uribe-Herranz等[31]发现，万古霉素能增强放疗引发的抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。Zheng等[32]发现，增加肠道微生物中g_Dorea和g_Bifidobacterium的相对丰度可能改善甲状腺癌患者对131I治疗的反应。Then等[33]研究了4种不同饮食对接受电离辐射治疗的植入人膀胱癌小鼠肿瘤生长的影响，发现可溶性高纤维饮食增强了肿瘤对放疗的敏感性，这与微生物组的变化及酸性芽孢杆菌丰度的增加有关。Cui等 [34]发现昼夜节律对放疗影响显著，Dong等[35]发现粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)能提高结直肠癌的放疗效果。
2. 短链脂肪酸与肠道微生物：影响放疗疗效及敏感性的机制主要与肠道微生物的代谢产物相关。在短链脂肪酸中，丁酸盐因其对宿主免疫的巨大影响而受到特别关注。丁酸盐通过影响DNA修复关键参与者在放疗中发挥作用。近年研究提示，调节肠道微生物群可以改善放疗介导的抗肿瘤反应[31]。消除产生短链脂肪酸的细菌可提高万古霉素和放疗的抗肿瘤疗效，这伴随着肿瘤微环境的重塑及抗原提呈和细胞毒性T细胞浸润的增加。另一项研究表明，产生丁酸的g_Dorea是影响甲状腺癌131I治疗疗效的独立预测因子，增加肠道微生物中g_Dorea和g_Bifidobacterium的相对丰度可能改善甲状腺癌患者对131I治疗的反应[32]。短链脂肪酸通过表观遗传修饰上调钠/碘共转运体的表达，促进I-的摄取，有益于131I治疗[36]。在结直肠癌中，FMT能提高放疗效果，肠道共生菌肠罗斯氏菌通过产生丁酸盐使肿瘤对放疗更敏感，丁酸盐通过OR51E1/RALB轴促进自噬以诱导肿瘤细胞死亡[35]。丁酸盐还可通过抑制癌性类器官增殖，增强肿瘤细胞的放射增敏效果，同时保护正常组织[37]。
3. 肠道微生物对放疗抗性的影响：短链脂肪酸(SCFAs)是不溶性膳食纤维发酵产生的主要代谢产物，可直接激活G蛋白偶联受体(GPCRs)，抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，并作为能量底物连接饮食模式和肠道微生物群，从而改善肠道健康。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是一种表观遗传药物，可改变组蛋白修饰，增加肿瘤放射敏感性，并保护正常肠道免受急性及迟发效应影响[38-39]。因此，通过增加肠道微生物群中产生短链脂肪酸(SCFAs)的细菌数量，可实现放射增敏。
肠道微生物可通过影响新陈代谢影响放疗抗性。Colbert等[40]发现，驻留在肿瘤中的乳酸杆菌通过乳酸盐诱导的新陈代谢重构磷酸化抗性。研究人员采用深度微生物组测序、靶向细菌培养和体外检测方法探讨了宫颈癌患者化疗反应的肿瘤和肠道微生物组特征。研究发现，在肿瘤中发现的必需产L-乳酸菌(乳酸杆菌属)与宫颈癌化疗反应下降有关。乳酸菌感染可改变肿瘤代谢和乳酸菌耐药性，从而影响乳腺癌的发生率。肿瘤微生物群能产生活性代谢物，影响癌细胞和免疫系统的信号传导、新陈代谢和增殖。
三、肠道微生物在放疗中对正常组织的保护作用近年来的研究广泛表明，肠道微生物群的组成及多样性与放射治疗的影响密切相关。以下研究突显了肠道微生物群在放疗过程中的潜在调节作用，为未来的治疗策略提供了新的视角。
1. 肠道微生物与放疗反应的关系：Tsakmaklis等[41]在放化疗前1 d及近距离放射治疗结束当天收集了15例宫颈癌患者的样本，发现治疗后宫颈细菌负荷显著降低，但α和β多样性未见显著改变。Fernandes等[42]通过前瞻性分析发现，Ra-223放射治疗明显改变了前列腺癌患者肠道菌群组成，其中有害菌群增加而有益菌群减少。Venkidesh等[18]研究强调了盆腔辐射如何影响大鼠肠道微生物多样性，导致肠道结构损伤及脑部神经变化，揭示了肠脑轴在放疗反应中的潜在作用。Tsementzi等[43]通过横向和纵向分析比较了接受放射治疗的妇科肿瘤患者与健康对照组的阴道微生物群差异，发现肿瘤患者的阴道微生物群多样性更高、更不稳定。Colbert等[40]发现，抗肿瘤治疗可显著改变局部晚期宫颈癌女性的宫颈细菌群落多样性。Cai等[17]研究表明，接受盆腔放疗的宫颈癌和子宫内膜癌患者的肠道微生物群及其代谢物能预测辐射诱发的肠损伤。Xiao等[44]通过研究证实了FMT作为缓解急性辐射综合征(ARS)的有效策略，其中异丙醇被确认为关键的代谢物。
2.肠道微生物群在放射防护中的作用：在放射防护方面，一系列研究揭示了肠道微生物群调节在减轻辐射诱导损伤中的潜在作用。例如，在“精英幸存者”小鼠模型中，生活在“精英幸存者”脏笼中的小鼠在高剂量辐射下的存活率显著提高；粪菌移植实验进一步表明，移植“精英幸存者”微生物群的小鼠具有更高的存活率和较低的临床评分；代谢组学分析发现，“精英幸存者”和ES-Recip小鼠的粪便中3种短链脂肪酸(SCFA)和色氨酸代谢产物的浓度显著高于对照组，这些代谢物在放射防护中起关键作用；色氨酸代谢物(I3A和KYNA)能够显著提高放射处理的小鼠存活率。这项研究发现肠道微生物群代谢网络可以对辐射引起的小鼠损伤提供实质性的保护，强调了肠道菌群作为宿主防御辐射的主要调节者，能够保护造血和胃肠系统。毛螺菌科(Lachnospiraceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)，及以丙酸和色氨酸途径成员为代表的下游代谢产物，对辐射防护起着重要作用[45]。He等[46]的研究揭示了A. muciniphila(一种属于拟杆菌门的细菌)在缓解辐射诱导的肠道损伤中的作用，这种作用可能通过其产生的丙酸介导，从而增强肠上皮屏障的完整性。
3.益生菌和肠道微生物群调节策略在辐射防护中的应用：在辐射防护的探索中，Xiao等[47]发现接受全腹部放射(TAI)的小鼠口服氢水后，通过上调miR-1968-5p降低MyD88水平，保护小鼠免受辐射引起的胃肠道不良反应，并维持肠道细菌的稳定性，从而改善其胃肠道功能和小肠上皮完整性。Lee等[48]通过将鼠李糖乳杆菌GG (LGG)作为益生菌在体内小鼠放射性肠炎模型中应用，观察到显著的抗炎作用和微生物丰度的改变，暗示了益生菌在减轻放射性损伤中的潜在价值。Wang等[49]的研究进一步探讨了低强度运动(如步行)对减轻辐射诱导的肠道损伤的效果，发现步行可显著改善小鼠的胃肠道不良反应症状，这与肠道微生物群结构的重组和肠道代谢组的重新编程有关。此外，Li等[50]的研究表明，某些食品添加剂(如聚山梨酯80)可能加剧辐射诱导的胃肠道不良反应，而丁酸盐作为肠道微生物发酵的产物，显示出减轻辐射损伤的潜在作用。
4.FMT在缓解放射性肠炎中的潜力：Tu等[51]的研究通过多组学方法评估了FMT在缓解放射性肠炎方面的潜力。该研究揭示，放射暴露导致肠道微生物失衡，特别是有益的乳酸杆菌科和毛螺科的减少，而FMT能够有效地恢复这些关键微生物群体。进一步的粪便代谢组学分析表明，辐射导致的代谢失衡，例如吲哚-3-乙醛和n-乙酰-5-羟色胺的降低，通过FMT得到了显著的修复。此外，小肠的蛋白质组学分析强调了FMT可能通过减轻免疫炎症反应来缓解放射性肠炎。
5.肠道保护剂减轻放疗反应的研究进展：已有研究表明，利用微藻类微载体(如螺旋藻)作为放射防护剂(如阿米福汀)的口服给药系统，能够在不影响肿瘤消退的同时，有效防止健康肠道在放射治疗中受到辐射诱导的损伤[52]。这种基于自然微载体的系统，不仅提供了对整个小肠的有效放射防护，还显示出对肠道菌群稳态和长期安全性的好处。另一方面，通过膳食纤维补充改善放射治疗后的肿瘤反应和减轻正常组织的不良反应，展现了肠道微生物群调控策略的另一个方向。膳食纤维作为益生元，能够被大肠中的细菌发酵产生有益的代谢物，如短链脂肪酸，这对肿瘤放射增敏和正常组织保护均具有潜在价值。除了益生菌和粪便菌移植外，药物还可以与益生菌联合使用。例如，将罗伊氏乳杆菌作为第二代益生菌罗伊氏乳杆菌白细胞介素-22的平台，改善了IL-22向辐照肠道的递送，并有效减少了辐照肠道造成的肠道损伤[53]。噬菌体是自然界中最丰富的生物之一。它们在维持人类细菌种群的动态方面发挥着重要作用，可以有效处理和杀死许多传染性细菌病原体[54]。因此，通过噬菌体影响微生物群结构来治疗辐射诱导的肠道损伤可能是一种可行的方法。
四、小结和展望肠道微生物群与放射治疗之间的相互作用日益成为肿瘤治疗研究领域的焦点。虽然肠道微生物群对放射治疗的积极影响已得到广泛认可，如通过某些微生物特征(如乳酸产生者、短链脂肪酸产生者等)预测和缓解放射损伤，但也存在证据表明其可能带来负面效应。目前，利用肠道微生物群预防和缓解放射损伤的方法包括选择性微生物疗法、益生菌、纯化的功能性代谢物和关键通路配体。尽管这些方法在临床前和临床研究中显示出潜力，但它们面临着效果不一、潜在不良反应和对肿瘤保护作用不明确等挑战，导致很少有策略成功应用于临床实践。未来研究应集中于深入探索肠道微生物群与放疗之间的相互作用及其对治疗效果的影响机制。特别是，研究应着重于肠道微生物及其代谢产物如何精确调控免疫响应和肠道屏障的完整性，进而影响放射治疗的效果。通过采用大规模且精心设计的研究，结合多组学数据，可以加深对于肠道微生物群如何影响放射治疗反应和耐受性的理解，为开发有效的放射防护和缓解策略提供科学依据。此外，明确肠道微生物群在放射治疗中的具体作用将有助于制定个性化的肿瘤治疗方案，从而优化患者的治疗效果和生活质量。综上所述，肠道微生物群在提升放射治疗效果和减少其不良反应方面展现出重要潜力，但要实现这些目标，需要进一步研究以揭示其复杂的相互作用机制并开发出安全、有效且可行的微生物调控策略。
利益冲突 无
作者贡献声明 程旭负责文献搜集、整理和论文撰写；陈茉莉负责文献搜集和论文撰写；王宏志、赵国平指导论文修改
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