2025, Vol. 45
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤性疾病，发病率与死亡率均位居第一[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要类型，占所有肺癌病例的85%[2]。25%~40%的肺癌患者在病程中会出现脑转移(brain metastases, BM)[3], 一旦发生BM后其生活质量明显降低，生存时间明显缩短。由于血-脑脊液屏障(blood-brain barrier, BBB)的存在，传统的化疗或靶向药物难以通过BBB作用于颅内转移瘤病灶，使得NSCLC脑转移患者的预后差，若未接受及时有效的治疗，中位生存期仅为6~11个月[4]。
目前，NSCLC脑转移瘤的治疗手段众多，立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)因其快速而精准的特点，已成为肺癌脑转移瘤的一线治疗方式，与靶向药物的联合模式更是NSCLC脑转移目前的研究热点。由于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)及活性氧1(ROS1)等驱动基因的发现及分子靶向药物的出现，晚期NSCLC脑转移瘤的治疗和预后发生了革命性变化，使得针对肺癌脑转移瘤的治疗方式更加个体化和精准化。但不同的患者有复杂且多样的病情，如何选用适合且有效的治疗方式，至今尚无明确定论。本文就近年来SRS联合靶向治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移的策略及相关研究进展进行文献报道综述，期望为临床工作提供更好的治疗思路。
一、驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗初诊的NSCLC患者脑转移的发生率为10%~15%[5]，而驱动基因阳性NSCLC脑转移的发生率更高，有文献报道，EGFR突变、KRAS突变和ALK融合的脑转移发生率分别为31%[6]、29%[7]和30%[8]。
1. EGFR突变：EGFR基因突变是NSCLC中最为常见的一种驱动基因突变。EGFR突变型患者更易发生脑转移[9-10]。晚期EGFR基因突变患者一线治疗药物为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)，包括第一代EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；第二代的达克替尼和阿法替尼等；第三代的奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。尽管第一、二代EGFR-TKI使BM患者的生存得到改善，但因其无法通过血脑屏障，中枢渗透性差，通常会出现耐药，最常见的耐药机制为EGFR T790M突变[11]。而与第一、二代相比，奥希替尼、阿美替尼有更高的脑渗透性，对EGFR基因突变及EGFR T790M耐药突变均有选择作用[12]。Ⅲ期FLAURA研究纳入先前未治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果表明，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼具有更好的无进展生存期(progression-free survival, PFS)及总生存期(overall survival, OS)，在基线合并脑转移亚组中，奥希替尼显著降低患者脑及脑膜转移进展风险[13]。因此，2021年NCCN指南推荐奥希替尼作为晚期或NSCLC脑转移伴有EGFR敏感突变阳性首选一线治疗方案。除奥希替尼外，阿美替尼是国内首个第三代EGFR-TKI，有研究表明，阿美替尼治疗脑转移瘤的客观缓解率(objective response rate, ORR)为61.5%，在治疗后的6周及12周，完善头颅MRI示脑转移病灶显著缩小甚至消失，但其对脑转移的控制能力较奥希替尼差，且3级及以上不良反应发生率高[14-15]。
同时，初诊伴有脑转移的患者也推荐应用第三代EGFR-TKI，以期更好地提高局部控制率及远期生存率。不同的敏感突变亚型(包括19del和21外显子L858R)，对EGFR-TKI的疗效也不同，但现有研究显示尚不支持EGFR亚型和脑转移的发生率相关[16]。一些罕见亚型突变，如18外显子G719X、21外显子L861Q，伴脑转移的研究较少，现有数据表明EGFR-TKI仍是治疗首选，可获得更好的临床获益[17]。
2. ALK基因重排或融合：ALK基因重排或融合在NSCLC中脑转移发生率较高，因此，针对ALK基因的靶向治疗仍需要关注对脑转移的控制，来改善患者生活质量，延长生存期。ALK-TKI靶向药物包括第一代的克唑替尼，第二代的阿来替尼、布格替尼、伊鲁阿克和恩沙替尼等及第三代的劳拉替尼。劳拉替尼有高效的脑渗透性，一项系统综述结果表明，相比于第一、二代ALK抑制剂，劳拉替尼对伴有ALK基因重排或融合的脑转移患者带来很好的颅内疗效及PFS改善[18]。在最新的一项分析中，接受劳拉替尼治疗的患者发生3/4级不良事件为76%(113/149)，发生率较高[19]。然而，大多数不良事件可通过剂量调整(如剂量中断或减量)或合并用药得到有效管理或逆转，而不会影响患者的临床疗效或生活质量。因此，劳拉替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的有效治疗选择。
3. 罕见靶点的靶向治疗：除了EGFR和ALK，还有一些罕见基因的突变靶点仍值得关注，比如ROS1、KRAS及BRAF等。其中，ROS1基因重排在NSCLC患者中发生率较低，仅有1%~2%[20]。洛普替尼是新一代的ROS1-TKI，在Ⅱ期临床试验的结果中，71例未接受过ROS1-TKI治疗的NSCLC患者中，洛普替尼的客观缓解率为79%，中位PFS为35.7个月，对于携带ROS1耐药突变的患者，应答率为59%，表明洛普替尼在ROS1阳性NSCLC患者中具有显著疗效，包括具有耐药性突变的NSCLC患者[21]。此外，KRAS基因一直以来处于有靶点却无靶向药的处境，直至2020年，索拉妥西布(Sotorasib，AMG510)在KRASG12C突变肺癌中得到了一定的临床获益，取得了重大突破[22]。阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)也是KRASG12C靶向抑制剂，具有良好的药代动力学特性，包括较长的半衰期、脑渗透性和剂量依赖性。一项Ⅱ期临床试验中评估了其对有KRAS突变的NSCLC患者的疗效及安全性，研究显示伴有脑转移的患者获得了33.3%的颅内ORR[23]。BRAF突变在NSCLC中多发生于肺腺癌，约占7% [24]，由于这些基因的发生率较低且临床病例较少，这些罕见基因阳性的NSCLC脑转移靶向治疗的颅内疗效尚不明确，需要更多研究数据证明。
二、立体定向放射外科联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌脑转移对于NSCLC脑转移瘤的患者来说，放疗是其重要的局部治疗手段，既往多发脑转移瘤的治疗方式以全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)为主，但其颅内病灶控制率约为60%，中位生存期仅为3~6个月，且对患者认知功能的影响更明显[25]。随着SRS的发展，其高精度、高剂量、高疗效及低损伤等优势，以及能在最短时间内减轻颅内肿瘤负荷，迅速改善患者的临床症状，为后续的全身治疗提供有利条件的特点，在治疗NSCLC脑转移中的重要性日益加强。欧洲癌症研究及治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)的22952-26001号研究显示，单次大剂量照射模式的立体定向放射外科(SRS)局部控制率不差于外科手术[26]。一直以来，转移瘤数量和大小被认为是限制SRS的重要因素，但目前的研究证实，伽玛刀治疗病灶的数目呈增长趋势，2012年一项基于Ⅲ期随机对照研究推荐：单次治疗病灶上限由4个逐渐增加到>10个[27]。同时，肿瘤体积过大可能导致伽玛刀治疗病灶的放射剂量下降，肿瘤难以达到较好控制，但目前分次和分段伽玛刀治疗脑转移瘤的有效性得到不断验证[28]。随着患者生存时间不断延长，放射性脑损伤在临床工作中得到广泛重视。有学者发现脑转移瘤数量在预后中有重要作用，分级预后评估(graded prognostic assessment, GPA)是最近报道的一种新的预后指标，该评估不仅考虑了年龄、KPS评分和是否有颅外转移，同时也根据转移瘤的数量来为患者打分，以此来制定合适的治疗方案，评估患者的预后。
所以，SRS是NSCLC脑转移瘤最重要的放射治疗手段，与靶向药物的联合一直是研究关注的重点。EGFR-TKI药物可提高EGFR突变型肿瘤细胞对放疗的敏感性。EGFR-TKI和放疗分别诱导细胞停留在放射敏感的G1和G2-M期，并使处于放射抵抗的S期细胞比例下降。两者联合对细胞周期调控作用更加显著，从而提高了放射敏感性。Johung等[29]也发现EGFR突变NSCLC脑转移患者对放疗更敏感。同时，有研究表明，放疗增加了癌细胞中EGFR的表达[30]，可以增加EGFR-TKI的临床疗效。因此，部分研究者认为放疗与分子靶向治疗具有协同作用。
此外，内皮细胞是血脑屏障的重要组成部分，而放疗可以通过多种机制损伤内皮细胞。Zhang等[31]的研究表明，脑放疗后能够增强血脑屏障通透性的血管因子(如VEGF)的表达发生上调，导致血脑屏障通透性增加，从而增加了EGFR-TKI的脑脊液浓度[32]，提高颅内病灶的控制率，延缓颅内进展时间。这同时还避免了增加EGFR-TKI药物剂量导致的耐药的发生。
基于上述机制，放疗联合靶向治疗具有协同作用，对颅内病灶有更好的控制，但目前仍存在争议，一项Meta分析纳入24项回顾性研究共3 184例EGFR基因突变的NSCLC脑转移患者，显示一线脑放疗联合EGFR-TKI显著延长患者iPFS(HR=0.61，95%CI=0.52~0.72)和OS(HR=0.75，95%CI=0.64~0.88)[33]。同时，Zhao等[34]研究了102例接受奥希替尼靶向治疗的NSCLC脑转移患者，结果表明，SRS联合奥希替尼治疗的患者较未接受SRS的患者具有更长的中位OS(38.9 vs.26.7个月，P=0.041)。与上述研究不同的是，HE等[35]回顾性研究104例NSCLC脑转移患者，发现联合治疗组显著延长了患者的iPFS，而两组之间OS却无明显差异。但是，大多数学者认为EGFR-TKI联合SRS在EGFR突变型肺癌脑转移的治疗中具有较好的颅内病灶局部控制率，获得更长生存期。因此，SRS和靶向治疗应该序贯进行还是同时进行，仍然存有争议，所以SRS介入的时机是目前要解决的问题。
三、立体定向放射外科联合EGFR-TKI治疗脑转移的时机放疗联合EGFR-TKI的最佳时机以及放疗技术的选择仍存在争议。既往认为，多发脑转移的患者应首选全脑放疗，但由于全脑放疗对认知功能的影响，目前大部分学者认为SRS成为NSCLC脑转移瘤最重要的局部治疗手段。韩孟旋等[36]指出，立体定向放射治疗较全脑放疗更加安全，能够降低对神经系统的损伤，减少并发症的发生。驱动基因阳性的NSCLC脑转移患者中，对于无症状的患者，不同学者存在不同意见，主要争议在于放疗的介入时机，存在择期适时进行和尽早介入两种观点。
在以吉非替尼、厄洛替尼为代表的一代靶向药物时代，有大量数据显示脑放疗尽早介入可以显著提高患者生存率。刘妍等[37]报道的107例EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者中，序贯治疗组指患者先接受全脑放射治疗再接受一代EGFR-TKI治疗，靶向治疗组患者仅接受一代EGFR-TKI治疗，结果显示序贯治疗组颅内疾病控制率和有效率为84.9%和79.2%，均高于靶向治疗组的61.1%和59.3%，但未能改善OS及颅内外PFS，同对认知功能的影响较大。
然而，三代靶向药物增加通过血脑屏障的能力，使脑脊液的药物浓度比例较前两代药物显著提高，从而增强了对颅内病灶的控制率。于是，有学者提出延迟脑放疗的介入时机以减少放射性脑损伤的危害。也有研究者认为，一线使用脑部放疗并不能延长EGFR突变型肺癌脑转移患者的生存期，将放疗推迟至出现神经系统症状时参与可能会取得更大的生存优势[38]。
但是，更多的研究证明放疗早介入可以更好地延长患者的生存期。一项针对351例EGFR突变NSCLC脑转移患者的回顾性研究表明，先SRS组、先WBRT组和先TKI组的中位OS分别为46、30和25个月(P＜0.001)，先SRS组OS最长，对患者的获益更大[39]，但在该人群中，有344例接受一代靶向药物厄洛替尼治疗，同时未说明该人群筛选时脑转移的数量、大小等，因此研究结果具有一定的局限性。但郭文静等[40]研究表明，对于EGFR突变NSCLC脑转移患者，待确诊脑转移时先行局部SRS治疗颅内控制效果更佳，生存获益更大。同时，吴俊兰等[41]认为在三代靶向药物时代，脑放疗早参与显著提高颅内病灶完全缓解率(35%和12%，P=0.015)和客观缓解率(88%和71%，P=0.041)，并改善生存。
此外，脑放疗早介入可以带来生存获益的原因，也需要进一步探讨。一方面，因为对于颅内转移病灶，局部进展是靶向药物的主要失败因素，而针对已有病灶早放疗可以显著降低进展风险；另一方面，可能与靶向药物耐药后肿瘤细胞的放射敏感性下降有关。Zhu等[42]的研究发现，靶向药物耐药后出现的脑转移患者放疗后生存更差。Wu等[43]在T790M突变NSCLC脑转移的Ⅲ期临床研究中发现奥希替尼开始治疗半年内接受过脑转移放疗的患者较半年内未接受过脑转移放疗的患者获得更高的ORR(64%和34%)。因此，以上研究均显示EGFR敏感突变NSCLC的脑转移治疗，先放疗或分子靶向治疗开始后尽早进行SRS联合治疗模式可能更合理。
四、放疗介入时机的选择对放疗剂量的影响不同的放射线剂量分割模式会影响到治疗的效果以及引起不同程度的不良反应[44]。与全脑放疗相比，SRS更精准地照射脑内病灶部位，对正常脑组织的损失较小。即使这样，由于其到达肿瘤和周围正常脑组织的剂量较高，SRS也会导致局灶性放射性脑损伤。因此，合适的剂量对于脑转移瘤的治疗是极为重要的。
国内外SRS的处方剂量参照RTOG 90-05临床试验标准：＜2 cm的转移瘤采用22~24 Gy；2~3 cm的转移瘤采用18 Gy；＞3~4 cm的转移瘤采用16 Gy[45]。研究表明，3 cm以内的转移瘤使用这一剂量模式的疗效可达80%~90%，且放射性脑损伤发生率仅为13%~14%[46]。何春雷等[47]研究认为SRS联合TKI治疗EGFR突变肺腺癌脑转移剂量降至16 Gy可进一步减少放射性脑坏死，且不影响疗效。根据脑转移瘤SRS的剂量-反应关系，虽然较高的最大剂量对肿瘤的局部控制和患者生存情况有积极的影响，但通过数据发现，处方剂量与放射性坏死有显著相关性，在确诊脑转移时先口服靶向药物，待脑转移病灶进展时行SRS治疗比SRS早介入治疗颅内病灶所需剂量更高，放射性脑损伤发生率更高，故复发患者行SRS治疗时应非常谨慎地给予进一步的剂量增加，减少不良反应的累积。另外，还有部分脑转移患者因病灶位于重要功能区或靠近主要神经结构如视神经通路及脑干，为保护神经功能，导致单次伽玛刀放射外科处方剂量受限，在患者未出现脑转移症状时SRS早介入可使用较小剂量达到满意的局部控制，减少对功能区及重要结构的影响，降低放射性脑损伤的发生，所以EGFR突变NSCLC的脑转移患者放疗应尽早介入，同时更要关注如何在脑转移灶达到满意的局部控制和减少对认知功能的影响之间寻找一个剂量平衡点。
五、脑坏死、水肿的发生情况及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)抑制剂在NSCLC脑转移中的作用射线对神经认知功能存在不良影响并导致放射性脑损伤的发生，其主要发病机制尚未完全明确，但小血管损伤被怀疑是主要原因[48]。血管内皮生长因子的过度产生和相关新血管生成导致水肿的形成和脑组织缺氧和坏死。Tye等[49]研究表明，血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗(bevacizumab, BEV)是放射性脑损伤有效的治疗选择。BEV能够增强机体的抗肿瘤免疫能力并且延缓颅内病灶进展，其机制可能与颅内转移性微环境中S100A9阳性髓源性抑制细胞减少相关[50]。同时，BEV对肿瘤新生血管的形成具有抑制作用，可以增加血脑屏障的穿透性。研究表明，VEGF和EGFR通路是有联系的[50]，VEGF和EGFR通路的双重抑制可以提高脑转移的治疗效果并延缓耐药，并且在对EGFR-TKI耐药后的肿瘤也具有活性。
此外，贝伐珠单抗通过抑制VEGF对脑部坏死区周围血管发挥生物学效应，减轻脑肿瘤放疗后脑水肿，对放射性脑坏死也有一定的效果[51]。多项临床研究认为，放射性脑损伤患者经过贝伐珠单抗治疗后行头颅磁共振检查发现水肿明显减退[52-53]。Zustovich等[54]使用贝伐珠单抗治疗瘤周脑水肿患者，18例瘤周水肿患者临床症状得到改善、生活质量提高，客观有效率达60%。杨泽兴和王宏伟[55]研究发现贝伐珠单抗可在脑转移灶中达到较高的浓度，抑制新生血管形成，减轻瘤周水肿，因此，对于有脑转移的NSCLC晚期患者，使用贝伐珠单抗有更高的获益。同时，Tijtgat等[56]的一项单中心系列研究中，共纳入13名患者，其中12名患者的临床症状有所改善，所有患者的MRI扫描显示水肿体积均有所减少，结果表明固定的低剂量贝伐珠单抗方案可以成为诊断为放射性脑损伤患者的更好治疗选择。所以，NSCLC脑转移患者采用SRS治疗后，可选择贝伐珠单抗来消除放疗后脑水肿，减轻放射性脑损伤及脑坏死，同时对肺癌患者的预后有更好的获益。
六、小结与展望NSCLC患者出现脑转移后，治疗目的旨在尽力提高肿瘤控制率、改善生活质量及延长患者生存期。分子靶向药物的出现给脑转移瘤的治疗策略带来不断和持续的修正。对驱动基因的检测应当在治疗开始时就完成，大多数研究表明，驱动基因阳性NSCLC患者出现脑转移后放疗应尽早介入，特别是位于脑干、视神经及重要功能区的转移瘤病灶。
对驱动基因阳性的NSCLC而言，三代靶向药物如奥希替尼、阿美替尼、劳拉替尼等能够穿过血脑屏障，延长患者生存期，但耐药仍然是有待克服的难题。放疗可以影响血脑屏障和血瘤屏障，更有利于小分子靶向治疗药物渗透和通过，而立体定向放射外科(SRS)因其精准且快速的特点成为最重要的局部治疗手段，因此，SRS联合靶向治疗可以延缓耐药的产生，改善生存质量，使患者最大受益。同时，SRS后使用贝伐珠单抗可有效减轻放射治疗后脑水肿，改善放射性脑损伤。随着目前各种治疗方案的涌现，对于驱动基因阳性的NSCLC脑转移瘤患者，放疗是否要尽早介入应结合多因素综合考虑，如患者的状态、脑转移的数目、大小及是否位于重要功能区。同时，我们也将对这一领域的未来研究方向进行展望，为脑转移瘤患者带来更好的诊疗方案及更多的希望。
利益冲突 无
作者贡献声明 辛彩霞负责论文撰写和修改；张国荣指导修改
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