色素性绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)是一种罕见的肉瘤样良性疾病，起源于关节囊、滑囊和肌腱鞘滑膜细胞的增生，也以关节软骨侵犯为特征。其发病率约为每百万人1.8例^[1-3]，发病高峰年龄为30~40岁^[3]。根据疾病的累及程度和临床病程，分为3种不同的类型：弥漫型(diffuse PVNS，DPVNS)、局部型(localized PVNS，LPVNS)和着色绒毛结节性腱鞘炎(pigmented villonodular tenosynovitis，PVTS)。局部或弥漫性PVNS通过术前磁共振成像(MRI)或手术表现确定。局灶性PVNS的主要特征是局灶性结节，边界清晰，有单一或无蒂，而弥漫性PVNS滑膜表面呈绒毛状，周围血管和神经广泛受累。这些类型在组织学上相似，但滑膜受累程度不同。弥漫型PVNS表现更明显，破坏性更强，它对关节外结构，如肌肉、肌腱、骨骼、神经血管结构等有很高的侵袭性。

目前尚缺乏PVNS的最佳治疗方法^[1-2]，开放性或关节镜下滑膜切除术为PVNS的治疗选择，对于弥漫型PVNS患者完全切除病变可能比较困难，手术切除后的复发率为8%~56%^[4]。既往研究表明，弥漫性PVNS患者接受关节镜滑膜切除术较开放滑膜切除术的复发率更高^[5-11]。

辅助放射治疗被认为是降低弥漫性PVNS术后复发的一种有效治疗方式。在过去的几十年里，研究主要集中在放疗对弥漫性PVNS术后的疾病控制^[12-15]。其中大多数是小样本量甚至病例报告的回顾性队列研究。这些研究在有限的病例数下没有进行适当的分层或分析矫正，如局部与弥漫性类型、受影响的关节、手术方式(开放或关节镜滑膜切除术)等^[14-15]。其研究结果可能会受很多混杂因素的影响，此外PVNS治疗的目标不仅是预防疾病复发，而且还需要缓解疼痛和僵硬，并保持患膝关节功能。因此，辅助放疗治疗膝关节弥漫性PVNS的疗效和长期功能结果仍然是不明确的^[14-15]。目前查阅国内外文献少有辅助放疗后患膝关节长期功能情况的报道。本研究旨在评估膝关节弥漫性PVNS关节镜下切除术后联合三维适形放疗的疗效及安全性。

1. 一般资料：回顾性收集2011年4月至2023年12月于贵州医科大学附属肿瘤医院接受关节镜下膝关节滑膜切除术的60例膝关节DPVNS患者资料，中位年龄51岁(18~73岁)，男性21例，女性39例；病程时间为0.25~60个月；均为单侧膝关节发病，以关节疼痛及关节肿胀为首发症状，均伴膝关节活动受限，其中关节疼痛伴活动受限33例(55%)，关节肿胀伴活动受限27例(45%)；右膝病变39例，左膝病变21例；1次手术患者42例(70%)，2次手术患者16例(26.7%)，3次手术患者2例(3.3%)；手术至放疗开始的时间间隔平均(2.1±0.8)个月。所有患者术后复查患膝关节MRI均见有残留的增生滑膜组织，部分增生的滑膜组织沿关节间隙浸润。排除非膝关节的PVNS，局限性PVNS、DPVNS病变累及关节外组织或已侵蚀骨质、合并严重的膝关节僵硬及膝骨关节炎的患者。60例患者根据不同放疗剂量分为两组：30.6 Gy组(26例)和36.0 Gy组(34例)。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。放疗期间定期复查血常规，并进行患侧肌力训练及膝关节功能锻炼。无接受关节内⁹⁰Y、单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。

2.放射治疗：采用瑞典医科达公司Infinity直线加速器进行放射治疗。患者取仰卧位，患肢用脚固定架固定，用泡沫支架抬高健肢避免射线照射，增强CT(5 mm层厚)扫描范围为股骨中段至胫骨中段。临床靶体积(clinical target volume，CTV)包括整个关节腔，计划靶体积(planning target volume，PTV)为CTV上下外扩1 cm，前后左右外扩0.5 cm。采用等中心三维适形放疗技术，6 MV X射线两野对穿照射，总剂量为30.6 Gy/17次或36 Gy/20次，1.8 Gy/次，5次/周，手术结束至放疗开始的中位时间为44 d(19~122 d)。放疗方案由副主任医师以上职称医生制定。

3.观察指标及随访：所有患者术后及随访由同一名医师完成，通过电话访谈进行中文版西安大略省和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster University，WOMAC)骨关节炎指数(简称WOMAC评分)问卷调查，以评估患膝关节疼痛及功能情况。WOMAC评分是一份自我管理的问卷，量表使用Liken五点评分系统，每个条目得分范围0~4分，包含3个维度24个条目。其中，关节僵硬(2个条目)得分范围0~8分、关节疼痛(5个条目)得分范围0~20分、躯体功能(17个条目)得分范围0~68分，通过对3个维度得分求和计算总分(0~96分)，得分越高，则疼痛、僵硬和躯体功能情况越差^[16]，本研究采用已校验的中文版WOMAC^[17]。该评分系统提供了全面的患者主观感知评估。患者术后于放疗前及治疗结束均行WOMAC评分评估疗效及患膝关节功能状况；随访治疗结束后1、3、5、7年的WOMAC评分，与治疗结束时进行对比。

4.不良反应评估：采用常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)V5.0对患者急性及长期不良反应进行评估，包括患膝关节放疗后出现的皮炎、疼痛、水肿，后期出现的关节僵硬、骨坏死、疼痛及活动受限等。

5.评估及观察指标：通过复查膝关节MRI判断是否有复发，记录复发时间及术后是否出现并发症。局部控制定义为在治疗后至少2年无疾病的临床证据(包括关节积液、肿胀感觉和关节锁定)或治疗后至少2年的MRI显示病情稳定。

6.统计学处理：使用SPSS 27.0软件进行统计学分析，首先通过Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性(显著性水平α=0.05)，符合正态分布的计量资料采用x±s描述，不符合正态分布的数据采用非参数秩和检验。组内时间点比较(如放疗前vs. 放疗结束时)采用Wilcoxon符号秩检验，组间比较(如30.6 Gy vs. 36.0 Gy剂量组)采用Mann-Whitney U检验，多时间点纵向分析(放疗后1、3、5、7年随访)采用Friedman检验。分类变量比较(如性别、病变部位)，采用χ²检验或Fisher′s精确检验(样本量＜5)。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.患膝关节整体功能评估：放疗前与放疗结束时的WOMAC、疼痛、僵硬及躯体功能评分差异均无统计学意义(P>0.05)，表明放疗对患者关节功能无影响。放疗结束时上述指标与放疗结束后1、3、5、7年相比，差异亦无统计学意义(P>0.05)，说明放疗对患者长期关节功能无明显影响，详见表 1。对比30.6 Gy与36.0 Gy两组放疗结束时及放疗结束1、3、5、7年的WOMAC总分、疼痛、僵硬和躯体功能，差异无统计学意义(P>0.05)，说明放疗剂量为30.6与36.0 Gy均对患者长期关节功能无明显影响，详见表 2。以上结果表明，关节镜下膝关节滑膜切除术联合术后辅助放疗对膝关节DPVNS患者的患膝关节长期的僵硬及躯体功能无明显影响。

表 1(Table 1)

表 1 60例色素性绒毛结节性滑膜炎术后患者放疗前、放疗结束时及放疗后1、3、5、7年WOMAC评分(x±s) Table 1 WOMAC scores of 60 patients with pigmented villonodular synovitis (PVNS) before radiotherapy, at the end of radiotherapy, and at 1, 3, 5, and 7 years post-radiotherapy (x±s) 指标 放疗前 治疗结束时 放疗后1年 放疗后3年 放疗后5年 放疗后7年 WOMAC总分 6.72±2.47 6.67±2.48 6.72±2.48 6.31±2.52 8.3±9.17 9.29±11.01 疼痛 0.33±0.66 0.30±0.53 0.35±0.8 0.31±0.87 0.57±2.34 0.77±3.00 僵硬 6.67±2.48 0.30±0.65 0.28±0.64 0.24±0.68 0.41±1.19 0.48±1.59 躯体功能 0.30±0.65 6.05±1.82 6.10±1.96 5.80±2.05 7.22±5.62 6.48±1.79 注：WOMAC评分.西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分

表 1 60例色素性绒毛结节性滑膜炎术后患者放疗前、放疗结束时及放疗后1、3、5、7年WOMAC评分(x±s) Table 1 WOMAC scores of 60 patients with pigmented villonodular synovitis (PVNS) before radiotherapy, at the end of radiotherapy, and at 1, 3, 5, and 7 years post-radiotherapy (x±s)

表 2(Table 2)

表 2 不同放疗剂量放疗结束时与放疗后1、3、5、7年WOMAC评分(x±s) Table 2 WOMAC scores at the end of radiotherapy with different radiation doses and at 1, 3, 5, and 7 years post-radiotherapy (x±s) 指标 剂量(Gy) 治疗结束时 放疗后1年 放疗后3年 放疗后5年 放疗后7年 WOMAC 30.6 6.19±2.28 6.23±2.29 5.40±1.90 5.47±1.92 6.20±1.69 36.0 7.03±2.59 7.09±2.59 9.24±11.04 9.96±12.49 10.13±12.74 疼痛 30.6 0.19±0.40 0.19±0.40 0.05±0.22 0.07±0.26 0 36.0 0.38±0.60 0.47±0.99 0.80±2.83 1.00±3.39 1.04±3.46 僵硬 30.6 0.15±0.37 0.15±0.37 0.05±0.22 0.07±0.26 0 36.0 0.41±0.78 0.38±0.78 0.56±1.42 0.67±1.79 0.65±1.82 躯体功能 30.6 5.85±1.93 5.77±1.93 5.25±1.80 5.33±2.02 6.20±1.69 36.0 6.21±1.74 6.35±1.98 7.80±6.70 6.29±2.03 8.35±7.38 注：WOMAC评分. 西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分；30.6 Gy组26例；36.0 Gy组34例

表 2 不同放疗剂量放疗结束时与放疗后1、3、5、7年WOMAC评分(x±s) Table 2 WOMAC scores at the end of radiotherapy with different radiation doses and at 1, 3, 5, and 7 years post-radiotherapy (x±s)

2.局部复发率：中位随访85个月(12~163个月)，局部复发率为3.3%(2例)，两组放疗剂量中各1例，均为女性患者，分别于治疗结束后3年及5年出现局部复发。两例复发患者后续未行手术等治疗，通过WOMAC评分进行定期随访，评估患膝功能均为轻度活动受限。

3.不良反应：术后辅助放疗的急性不良反应较轻，仅有1级皮肤反应7例(11.67%)，表现为局部皮肤红斑或脱皮，经长期随访未观察到2级或以上的晚期皮肤反应，如患膝关节软组织水肿、疼痛、僵硬及活动受限的情况。

DPNVS由于病变侵犯范围广泛，常与周围邻近血管、神经粘连，如不治疗会导致关节功能障碍和骨关节炎。既使广泛切除，也难以切除干净，术后易复发。当前对于手术方式的选择尚存在争议，文献报道不同的手术方式其术后复发率不同。2015年发表的一项回顾性队列研究显示，开放性手术的复发率为36%(35/97)，关节镜下手术的复发率为58%(69/118)，关节镜辅助迷你手术的复发率为50%(5/10)^[11]。目前随着关节镜技术不断发展，经关节镜手术治疗DPVNS可获得较低的复发率，且关节镜治疗具有创伤较小，术后恢复较快，并发症较少的优势，也更容易让患者接受。Keyhani等^[18]通过关节镜后内侧、后外侧、前内侧和前外侧4种入路治疗21例膝关节DPVNS患者，中期随访至少5年(60~79个月)，所有患者无复发及相关并发症发生。本研究中的患者通过多入路关节镜下清理治疗膝关节DPVNS，入组的60例患者行辅助放疗前有16例是两次手术，有2例是3次手术，由此可见单纯手术复发率是较高的30%(18/60)。

辅助放疗长期以来被认为是PVNS降低疾病复发率的重要治疗方式^[12-13]。在最新的荟萃分析包括35项回顾性队列研究，滑膜切除术后加入辅助放疗可显著降低疾病复发率^[19]，单纯开放性手术及关节镜下手术与术后行放疗复发率分别为36.9% vs.11.4%(P＜0.001)，其中，开放性手术与术后行放疗复发率分别为31.3% vs.10.9%(P=0.002)；关节镜下滑膜切除术与术后行放疗复发率分别为51.0% vs.11.6%(P＜0.001)。由此可见在接受开放性手术或关节镜滑膜切除术的患者中都观察到术后辅助放疗的获益。

尽管辅助放射治疗的疾病控制优势得到公认，但目前对放射剂量和方案尚无共识。Park等^[14]报道，20 Gy低剂量放射治疗的效果与35 Gy左右的中等剂量相似。Griffin等^[15]使用的放疗平均剂量为39.8 Gy(24~50 Gy/13~25次)，平均随访94个月，最常用的35 Gy/14次方案局部控制率为88.5%，整个研究队列的疾病控制率为82.0%。因此，认为中等剂量的辅助放疗可以获得满意的局部控制率。本研究采用的两组中等剂量分别为30.6 Gy/17次和36.0 Gy/ 20次，长期随访局部复发率为3.3%，较单纯手术治疗明显的降低了术后复发率，且术后辅助放疗的急性反应仅有1级皮肤反应，长期随访未观察到患膝关节水肿、疼痛、僵硬及活动受限的2级或以上反应，表明经关节镜滑膜切除联合术后辅助放疗治疗膝关节DPNVS是安全有效的。

DPVNS治疗的目标不仅是预防疾病复发，而且要保持患膝关节功能和生活质量。一项平均随访56个月的荟萃分析显示了长期功能结果：接受放射治疗的患者出现膝关节僵硬的比例为3.3%，未接受放射治疗的患者出现膝关节僵硬的比例为8.0%(P= 0.068)^[19]。Griffin等^[15]评估了50例弥漫性PVNS患者辅助放射治疗的疗效和长期功能，其中60%的患者在接受放疗前进行了多次手术，局部控制率为94%。然而，在完成功能评估的14例患者中，有4例被评为关节功能差，这让人们对放疗的晚期组织反应感到担忧。但本研究结果表明，放疗前与放疗结束时的WOMAC总分、疼痛、僵硬及躯体功能评分差异均无统计学意义，表明放疗对患膝关节功能无影响；经随访放疗结束时的WOMAC总分、疼痛、僵硬和躯体功能与放疗结束后1、3、5、7年相比差异亦无统计学意义，表明放疗对患膝关节长期功能亦无明显影响；并且30.6与36.0 Gy两种剂量相比，放疗结束时及放疗结束1、3、5、7年上述指标差异亦无统计学意义，说明两种剂量对患膝关节长期功能均无明显影响。上述结果表明术后辅助放疗在降低局部复发的同时并没有明显的治疗相关并发症，未对患膝关节功能产生负面影响。

对于诱发恶性肿瘤的风险，McKeown等^[20]的研究表明针对良性疾病采用中等剂量放疗后发生癌症的风险较小，特别是在中老年患者中(本组中位发病年龄51岁)，本研究经长期随访未发现局部有恶性肿瘤发生的情况。但对青年人，尤其是儿童，由于具有更高的放射敏感性和更长预期寿命，此外还要考虑到放疗会对儿童及青少年骨骼生长发育带来不利影响，因此对于儿童、青少年的膝关节DPVNS，未推荐术后联合放疗。

本研究结果对DPVNS的规范治疗有一定的临床指导意义。但存在一些不足：首先本研究为单中心回顾性分析，收集病例跨度时间长且未设同期单纯手术对照组；两组不同放疗剂量的样本量较小；远期不良反应的观察时间不够长等，今后应开展与单纯手术对照及不同放疗剂量的前瞻性随机临床研究，并进行更长时间放疗不良反应观察，为临床规范化治疗DPVNS提供强有力的证据。

利益冲突  无

作者贡献声明  左凯负责撰写论文与修改、收集和分析数据；王文玲负责研究设计，修改论文；董洪敏、王刚负责数据整理；李小凯、陈望花协助收集数据及随访；胡银祥、金海洁负责放疗计划设计与实施