2025, Vol. 45
2. 空军军医大学军事预防医学系辐射防护医学教研室 特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室，西安 710032
2. Ministry-of-Education′s Key Laboratory of Hazard Assessment and Control in Special Operational Environment, Department of Radiation Protection Medicine, School of Military Preventive Medicine, Air Force Military Medical University, Xi′an 710032, China
随着电离辐射在工农业、国防安全、科学研究以及医学等领域的广泛应用，人们接触电离辐射的机会日益增多，人员大剂量电离辐射全身急性暴露的风险也在增加。既往研究已经证实，由于核战争、核或辐射事故等造成的大剂量电离辐射照射，可对机体多种组织器官造成严重危害，甚至导致死亡。研究表明，大脑是电离辐射的敏感器官之一[1]。据报道，大剂量电离辐射急性照射可促使神经退行性疾病的发生，主要表现为认知功能下降和情绪改变[2]。在一项针对切尔诺贝利核污染地区的流行病学调查中，作者对居住地区土壤中137Cs含量超过185 kBq/m2的96名儿童进行了情绪状态评估，结果显示，所有儿童都处于焦虑状态[3]。Ahidjo等[4]对Wistar大鼠进行1 110 MBq 99Tcm γ射线(脑的吸收剂量为667 mGy)全身照射后，动物也出现了焦虑样行为。已有流行病学调查和动物实验研究均提示电离辐射全身暴露可诱导情绪障碍，但是其量效关系和时效关系尚不清楚，诱导情绪障碍的机制也不明确。因此，本研究以C57BL/6小鼠为实验对象，选择核事故或辐射事故中人员遭受意外照射时比较常见的两个剂量(4 Gy和6 Gy)探讨了60Co γ射线对情绪的影响及其作用机制，以期为电离辐射健康危害的科学评估及其机制阐明提供理论和实验依据。
材料与方法1. 实验动物：健康成年6~8周龄雄性C57BL/6小鼠，共48只，购自空军军医大学实验动物中心，生产许可证号：SCXK(陕)2024-002。体质量18~22 g，按照随机数表法将小鼠分为对照组和照射4 Gy组和6 Gy组，每组16只。饲养温度22~24℃，小鼠可自由进食进水，光照节律为12 h/12 h光照和黑暗循环，适应性饲养1周后开始照射。本研究的实验操作均按照空军军医大学实验动物中心福利与伦理委员会的指导方针进行(伦理号：IACUC-20220123)。
2. 主要试剂：4%多聚甲醛、磷酸盐缓冲液(PBS)、Tris缓冲液(TBS)购自武汉赛维尔生物科技有限公司；中性树胶、尼氏染色液购自北京索莱宝科技有限公司；二喹啉甲酸(bicinchoninic acid，BCA)蛋白浓度测定试剂盒、超敏电化学发光(ECL)试剂盒购自西安米鼠生物科技有限公司；β-肌动蛋白抗体、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体、消皮素D(GSDMD)抗体购自武汉三鹰生物技术有限公司；甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)抗体、剪切型半胱氨酸天冬酶1(Cleaved-caspase 1)抗体购自溧阳亲科生物研究中心有限公司；离子钙结合衔接分子1(Iba-1)抗体购自深圳欣博盛生物科技有限公司；化学发光辣根过氧化物酶(HRP)底物购自西安壮志生物科技有限公司。
3. 电离辐射照射：将照射组清醒小鼠放置于有孔的有机玻璃盒内(8 cm×4 cm×5 cm)，距离放射源150 cm，单次全身给予60Co γ射线，总剂量分别为4和6 Gy，剂量率为1.91 Gy/min。照射结束后放回原饲养笼饲养。
4. 开放旷场实验(openfield test，OFT)：将小鼠置于40 cm×40 cm的开放旷场中，记录其5 min的运动轨迹。旷场中央20 cm×20 cm的区域为中央区，采用EthoVision XT 15软件分析小鼠在旷场中的总运动距离，评价其运动能力，并分析中央区进入次数和停留时间，评价小鼠的焦虑水平。
5. 高架十字迷宫实验(elevated plus maze，EPM)：高架十字迷宫由开放臂和闭合臂组成，实验开始时将小鼠头朝开放臂置于十字中心，记录小鼠5 min在开放臂和闭合臂中的运动轨迹，并分析小鼠开放臂进入次数百分比、开放臂停留时间百分比，评价小鼠的焦虑水平。
6. 悬尾实验(tail suspension test，TST)：用胶带固定小鼠尾部后1/3处，悬吊小鼠呈倒立体位，头部与箱底保持一定距离(约20 cm)。将塑料套管套在小鼠尾部，避免其反转攀爬尾部。在小鼠悬挂位置水平方向放置摄像头，摄像选用与黑色C57小鼠毛色反差明显的白色背景。记录小鼠6 min内的活动轨迹，采用行为学软件分析其后4 min内僵直时间，评价小鼠的抑郁水平。
7. 强迫游泳实验(forced swimming test，FST)：实验开始前，首先将容器内注入温水(23~25℃)，直至水面高约15 cm，以保证小鼠游泳时其后肢和尾巴不会触碰到容器底部。然后将小鼠放入游泳装置中进行测试，记录其6 min的活动轨迹，小鼠停止挣扎或呈漂浮状态即定义为不动状态，每次测试后，更换容器内温水。采用行为学软件分析小鼠在容器内后4 min的不动时间，评价小鼠的抑郁水平。
8. 苏木素-伊红(HE)染色：切片先由二甲苯脱蜡，再经梯度乙醇复水。经HE染色、冲洗、梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树脂封片，在生物光学显微镜下观察脑组织形态结构并拍照分析。
9. 尼氏(Nissl)染色：脑组织切片常规脱蜡复水后，采用甲苯胺蓝法进行尼氏染色。蒸馏水冲洗，95%乙醇迅速分化，无水乙醇脱水，二甲苯透明，中性树脂封片，在光学显微镜下观察脑组织并采集图像。
10. 免疫组织化学染色：石蜡切片脱蜡复水后浸入柠檬酸钠缓冲液中，于微波炉中高火煮沸后，转中低火10 min，自然冷却至室温，PBS漂洗3次，每次3 min，0.3% TritonX-100在室温下浸泡10 min进行细胞膜的通透，PBS漂洗，滴加阻断剂室温孵育10 min，PBS漂洗，滴加山羊血清，37℃温箱内孵育30 min，倾去血清，滴加兔抗GFAP(1∶500)或鼠抗Iba-1(1∶500)，置于37℃温箱内孵育2 h，PBS漂洗后，滴加通用型生物素标记(HRP)IgG二抗，37℃温箱内孵育30 min，PBS漂洗，DAB(1:20)显色，苏木素复染细胞核，光学显微镜下观察胶质细胞变化并拍照，并对海马各个亚区特定区域内(0.25 mm2)的阳性细胞进行计数。
11. 免疫荧光组织化学染色：石蜡切片前期处理同免疫组织化学染色。山羊血清后，滴加兔抗GSDMD(1∶200)或Cleaved-caspase 1(1∶200)后置于4℃冰箱内过夜孵育，次日室温复温30 min后，去一抗，PBS漂洗3次，每次5 min，滴加荧光素标记的山羊抗兔IgG二抗，室温避光孵育2 h，PBS漂洗，DAPI复染细胞核，使用激光共聚焦显微镜观察脑组织并拍照，并对海马CA3脑区特定区域内(0.23 mm2)的阳性细胞进行计数。
12. 蛋白质免疫印迹实验(Western blot)：小鼠海马组织BCA法测定蛋白浓度后，制备聚丙烯酰胺凝胶，按30 μg/孔等质量上样，80 V恒压电泳、300 mA恒流转膜，5%脱脂牛奶室温封闭2 h后，兔抗GSDMD(1∶2 000)、Cleaved-caspase 1(1∶2 000)、GFAP(1∶5 000)、GAPDH(1∶5 000)、β-肌动蛋白(1∶2 000)和鼠抗Iba-1(1∶2 000)一抗4℃孵育过夜，TBST缓冲液洗膜4次，每次5 min，山羊抗兔和山羊抗鼠IgG(1∶5 000)二抗室温孵育2 h，化学发光法发光并拍照，Image J 1.54软件分析条带灰度值。
13. 统计学处理：采用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行统计分析并绘图，数据经正态性检验符合正态分布，以 x±s表示。多组间比较符合方差齐性，采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1. 60Co γ射线急性照射对小鼠焦虑样行为的影响：旷场实验结果显示，照射后1周，与对照组相比，照射组小鼠总运动距离、中央区进入次数和中央区运动时间差异均无统计学意义(P＞0.05)；照射后3周，照射组3个指标均显著降低(F = 16.59、13.51、7.24，P＜0.05，图 1A)，与4 Gy组相比，6 Gy组降低更明显；照射后6周，与对照组相比，照射组小鼠总运动距离、中央区进入次数和中央区运动时间均进一步降低(F = 20.34、16.79、8.49，P＜0.05，图 1B)，且6 Gy组小鼠总运动距离和中央区进入次数明显低于4 Gy组(t = 2.74、3.66，P＜0.05)。
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注：OFT. 开放旷场实验；EPM. 高架十字迷宫实验；1. 对照组；2. 4 Gy组；3. 6 Gy组；a与对照组比较，t = 2.26~5.82，P < 0.05；b与4 Gy组比较，t = 2.74、3.66，P < 0.05 图 1 60Co γ射线照射后不同时间OFT及EPM实验结果A. 3周；B. 6周 Figure 1 OFT and EPM results at different time points after 60Co γ-ray irradiation A. 3 weeks; B. 6 weeks |
高架十字迷宫实验结果显示，60Co γ射线照射后1周，与对照组相比，照射组小鼠开放臂持续时间百分比和进入次数百分比差异均无统计学意义(P＞0.05)；60Co γ射线照射后3周(图 1)，与对照组相比，照射组小鼠开放臂持续时间百分比和进入次数百分比均显著降低(F = 8.34、6.91，P＜0.05)，与4 Gy组相比，6 Gy组降低更明显；60Coγ射线照射后6周(图 1B)，与对照组相比，照射组小鼠开放臂持续时间百分比和进入次数百分比均显著降低(F = 5.74、6.19，P＜0.05)，与4 Gy组相比，6 Gy组降低更明显。上述结果提示，两个不同剂量60Co γ射线全身照射在照射后3周可诱导小鼠产生焦虑样行为，一直持续到照后6周，仍未见恢复趋势，与4 Gy组相比，6 Gy组效应更明显。
2. 60Co γ射线急性照射对小鼠抑郁样行为的影响：强迫游泳和悬尾实验结果显示，在照射后1、3、6周，与对照组相比，两个照射组小鼠的静止不动时间差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示本实验条件下的60Co γ射线全身照射不会诱导小鼠产生抑郁样行为。
3. 60Co γ射线急性照射对小鼠海马组织形态的影响：海马是情绪调控的重要脑区之一[5]，为探讨60Co γ射线急性照射诱导小鼠情绪障碍的机制，观察γ射线照射后小鼠海马组织形态的变化。HE染色(图 2A)显示，与对照组相比，两个照射组小鼠海马CA1和DG脑区组织形态无明显变化，但海马组织CA3脑区神经元细胞核出现了明显深染固缩，细胞排列紊乱。Nissl染色结果(图 2B)显示，与对照组相比，海马组织CA3脑区神经元损伤神经元数量(表 1)明显增多(F = 50.04，P＜0.05)，且6 Gy组变化更明显(t =2.95，P＜0.05)。提示60Co γ射线全身照射可导致小鼠海马组织CA3脑区形态和神经元损伤。
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注：CA1、CA3、DG为海马3个脑区；箭头表示固缩深染的神经元 图 2 60Co γ射线照射对小鼠海马组织形态的影响A. HE染色；B. Nissl染色 Figure 2 Effects of 60Co γ-ray irradiation on the hippocampal morphology in mice A. HE staining; B. Nissl staining |
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表 1 海马组织CA1、CA3和DG脑区损伤神经元数量定量结果(x±s) Table 1 Quantitative results showing the numbers of damaged neurons in the hippocampal CA1, CA3, and DG regions (x±s) |
4. 60Co γ射线急性照射对小鼠海马脑区神经胶质细胞的影响：结果显示，两个照射组小鼠海马CA1和DG脑区内星形胶质细胞(图 3A)的形态、分布和细胞数量与对照组比无明显差异(P＞0.05)；6 Gy组小鼠CA3脑区内星形胶质细胞胞体变大，突起变粗短，染色加深，GFAP标记的阳性细胞数量和GFAP相对表达量(图 3C，D)显著增加(t = 3.27、2.92，P＜0.05)；4 Gy组小鼠CA3脑区GFAP标记的阳性细胞数量有增多趋势，但与对照相比差异无统计学意义。两个照射组小鼠海马CA1、CA3和DG区小胶质细胞的形态、分布及表达水平与对照组相比均无明显变化(图 3B，D)，提示6 Gy γ射线全身照射可导小鼠海马组织CA3脑区星形胶质细胞活化。
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注：CA1、CA3，DG为海马3个脑区；a与对照组比较，t=2.92，P < 0.05；1. 对照组；2. 4 Gy组；3. 6 Gy组 图 3 60Co γ射线对小鼠神经胶质细胞的影响A. GFAP免疫组织化学染色；B. Iba-1免疫组织化学染色；C. Western blot检测GFAP、Iba-1蛋白表达；D. GFAP、Iba-1蛋白相对表达量 Figure 3 Effects of 60Co γ-ray irradiation on glial cells in mice A. GFAP immunohistochemical staining; B. Iba-1 immunohistochemical staining; C. Western blot-derived protein expression levels of GFAP and Iba-1; D. Relative protein expression levels of GFAP and Iba-1 |
5. 60Co γ射线急性照射对小鼠海马区细胞焦亡的影响：免疫荧光结果(图 4A)显示，与对照组相比，两个照射组小鼠CA3脑区GSDMD和Cleaved-caspase 1免疫荧光阳性细胞数量(表 2)显著增加(F = 55.06、15.92，P＜0.05)，相较4 Gy组，6 Gy组阳性细胞数量有增加趋势。Western blot结果(图 4B，C，表 2)与免疫荧光结果基本一致(F = 5.76、7.02，P＜0.05)，提示60Co γ射线全身照射可诱导小鼠海马组织CA3脑区发生细胞焦亡。
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注：1. 对照组；2. 4 Gy组；3. 6 Gy组 图 4 60Co γ射线对小鼠海马区细胞焦亡的影响A. GSDMD与Cleaved-caspase 1的免疫荧光染色；B. Western blot检测GSDMD、Cleaved-caspase 1蛋白表达；C. GSDMD与Cleaved-caspase 1蛋白相对表达量 Figure 4 Effects of 60Co γ-ray irradiation on hippocampal pyroptosis in mice A. IF staining of GSDMD and Cleaved-caspase 1; B. Western blot-derived protein expression levels of GSDMD and Cleaved-caspase 1; C. Relative protein expression levels of GSDMD and Cleaved-caspase 1 |
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表 2 GSDMD与Cleaved-caspase 1的免疫荧光和Western blot定量结果(x±s) Table 2 Quantitative results of GSDMD and Cleaved-caspase 1 derived using the IF staining and Western blot analysis (x±s) |
讨论
情绪障碍可分为焦虑和抑郁，实验动物的不同行为表现可反映其情绪状态。本研究采用旷场实验和高架十字迷宫评估了60Co γ射线急性照射对小鼠焦虑样情绪的影响。结果显示，照射组小鼠的中央区活动时间、进入次数及开放臂进入次数百分比等指标较对照组均显著降低，提示本实验条件下电离辐射可诱导小鼠产生焦虑情绪。李玲瑞[6]通过旷场实验发现5 Gy X射线全身照射可致BALB/C小鼠出现焦虑样行为。Rabin等[7]也发现不同剂量137Cs γ射线全身照射后，大鼠在高架十字迷宫实验中表现出焦虑样行为。本实验结果与这些研究一致。此外，Dulcich和Hartman[8]报道2 Gy质子全身照射可引起C57BL/6小鼠在悬尾实验中表现出抑郁样行为。然而，本研究以4和6 Gy的60Co γ射线全身照射小鼠，并在照后1、3和6周进行强迫游泳和悬尾实验，未发现小鼠出现抑郁样行为，此结果与Dulcich和Hartman[8]的研究结论不一致，其原因可能与射线性质不同有关，前者采用高传能线密度的质子，本研究采用的是低传能线密度的γ射线。
海马是参与情绪调控的关键核团之一[5]，海马形态结构的完整性是维持其正常功能的基础。研究表明，一定剂量的电离辐射可导致海马形态结构损伤。有研究报道，对C57BL/6小鼠进行7 Gy全身单次X射线照射后7 d即可检测到海马区组织形态改变[9]。Zhang等[10]将Wistar大鼠经30 Gy X射线全脑照射后24 h发现其海马神经元数量显著减少。在本研究中，4和6 Gy全身照射后6周，小鼠海马CA3脑区出现了神经元损伤，且照射剂量越大损伤越明显。上述研究表明，无论是全脑照射还是全身照射均可导致海马组织形态的损伤，尤其是海马神经元损伤，并且在照射后较长时间内损伤未能修复。
星形胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中最丰富的细胞群，越来越多的证据表明其与精神疾病有关[11]。据报道，星形胶质细胞与大鼠创伤后应激障碍(PTSD)动物模型中的焦虑样行为有关[12]。Fang等[13]采用慢性轻度应激(CMS)刺激C57BL/6小鼠6周，发现小鼠在产生抑郁样行为的同时，海马脑区A1反应性星形胶质细胞也被激活。GFAP作为星形胶质细胞的特异性标志物，在神经系统损伤时随细胞反应性增生而上调表达。胡乃霞等[14]发现全脑照射后30 d，SD大鼠海马区GFAP阳性细胞数显著增加，并伴有学习记忆能力下降。在本研究中，4和6 Gy全身照射后3周可诱导小鼠产生焦虑样情绪，并持续到照后6周，为了探讨胶质细胞在其中的作用，在照后6周通过免疫组织化学和Western blot检测发现，照射组动物海马区GFAP阳性数量和GFAP蛋白水平明显上调，提示海马区星形胶质细胞活化可能参与了电离辐射诱导情绪障碍的机制。
细胞焦亡是一种依赖Gasdermin蛋白的炎症性细胞死亡形式[15]。Cleaved-caspase 1是焦亡过程中的关键酶，通过剪切GSDMD，使其释放具有成孔活性的氨基端，游离的氨基端寡聚在细胞膜上打孔，使细胞膜肿胀裂解死亡[16]。因GSDMD介导的细胞焦亡需要Caspase-1蛋白的参与，故又称为Cleaved-caspase 1依赖的细胞焦亡途径[17]。本研究中，HE染色结果显示照射后小鼠海马CA3区细胞形态发生改变。为进一步探究其损伤机制，通过免疫荧光和Western blot检测发现，该脑区GSDMD与Cleaved-caspase 1的阳性细胞数显著增加，蛋白表达水平显著升高，表明电离辐射可诱发海马CA3区发生Cleaved-caspase 1依赖性细胞焦亡。多项研究在不同照射条件下均观察到类似现象。Xu等[18]报道40 Gy X射线全脑照射7 d后，C57BL/6小鼠前额皮质中GSDMD与Cleaved-caspase 1表达上升。Qin等[19]和Liao等[20]也分别通过不同照射方案，在小鼠海马DG区及大脑皮层中检测到Cleaved-caspase 1介导的细胞焦亡。尽管各实验室照射方式、照射剂量、焦亡检测时间、实验动物品系等存在不同，但研究结果均表明射线照射可诱导大脑发生细胞焦亡，提示焦亡可能是照射后细胞损伤的一条重要途径。本研究中，电离辐射诱导的海马CA3脑区细胞焦亡可能与小鼠情绪障碍的产生有关。
需要指出的是，本研究采用的照射方式是全身照射，在这种情况下，射线不仅会损伤大脑，还会造成机体其他敏感器官和组织(如骨髓和小肠等)的损伤，后者有可能间接影响到情绪。本研究仅从大脑损伤角度对射线诱导情绪障碍的机制进行了初步探讨。
综上，4和6 Gy 60Co γ射线全身急性照射可诱导小鼠产生焦虑样行为，且剂量越大效应越明显，与情绪调控相关的海马脑区细胞焦亡和星形胶质细胞活化可能参与了γ射线诱导情绪障碍的作用机制。
利益冲突 无
作者贡献声明 黄志飞负责实验操作、数据整理、统计分析、图表绘制、论文撰写；周桂强负责实验操作和数据采集；李姜怡协助实验操作和数据分析；秦佟洲、刘力源协助数据分析和论文修改；郑博、王星、王浩南协助数据整理与分析；王春平、丁桂荣负责指导课题设计和修改论文
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