2025, Vol. 45
2. 中国工程物理研究院应用电子学研究所, 绵阳 621900;
3. 成都理工大学核技术与自动化工程学院, 成都 610000;
4. 中玖闪光医疗科技有限公司电气电控/临床部, 绵阳 621000;
5. 贵州医科大学临床医学院肿瘤学教研室, 贵阳 55000
2. Institute of Applied Electronics, China Academy of Engineering Physics, Mianyang 621900, China;
3. College of Nuclear Technology and Automation Engineering, Chengdu University of Technology, Chengdu 610000, China;
4. Department of Electrical Control and Clinical, Zhongjiu Flash Medical Technology Co., Ltd., Mianyang 621000, China;
5. School of Clinical Medical, Guizhou Medical University, Guiyang 550000, China
越来越多的临床前实验证明FLASH放疗在肿瘤治疗中取得了显著疗效[1-5]。在FLASH辐照条件下，临床常用的气体电离室探头离子收集效率较低[6-7]。辐射变色胶片对剂量率不存在依赖性以及良好的二维位置分辨能力，在FLASH剂量测量领域得到了广泛的应用[8-9]。但当前辐射变色胶片剂量测定法的主要缺陷主要集中在两点：测量时效性和准确性。尽管Devic等[10]报道了对于30 min和24 h这两种照射后的扫描时间，可实现1%的剂量误差。但30 min的等待时间仍然无法解决当前FLASH放疗快速测量读取的要求。
针对EBT胶片应用中的时效性差和精度较低两大问题。本研究提出部分修正方法和变量控制手段。最终，将胶片剂量测量等待时间降低到辐照后5 min，并在此快速剂量测量的基础上将剂量测量偏差控制到3%以内，支撑其在FLASH放疗平台上的临床前和临床应用。
材料与方法1. 空气湿度对测量结果影响分析：美国ASHLAND公司Gafchromic EBT4胶片的光透射率会随着环境相对湿度变化而改变，主要源于活性层的含水量变化并且过程可逆[9]。本研究中，同一批胶片(裁剪为5 cm×5 cm)分别置于不同空气湿度(30%、50%、70%和90%)的保湿柜中> 48 h(温度23℃)，之后胶片分别受照不同剂量，以扫描测量其透光性随湿度的变化。
2. 扫描重复性以及胶片放置角度：目前胶片配合平板扫描仪被认为是一种可靠的剂量测定系统[9, 11-12]。平板扫描仪Epson Expression 12000XL被用于胶片透光率数字化读取。将辐照后避光保存144 h的胶片放置于扫描仪中心位置重复扫描以分析扫描重复性。每隔10°逆时针旋转胶片并扫描。最后以0°为标准计算胶片中心区域平均红绿蓝(RGB)通道像素值随角度的变化。
3. 扫描过程空间位置(横向/纵向)影响研究：本研究使用辐照后避光保存144 h胶片，将其集中在6个离散的z轴位置。获得各个剂量的胶片在x轴不同位置处的netOD值见公式(1)：
| $ \operatorname{net} O D=\log _{10} \frac{P V_0}{P V} $ | (1) |
式中，PV0和PV分别为每个胶片辐照前和辐照后平均各通道的像素值(pixel value，PV)。
Epson扫描仪光源的移动方向定义为z轴，平行于细长光源的方向为x轴。胶片netOD在x轴上呈抛物线分布，Poppinga等[13]提出抛物线修正方法，同一能量下的胶片x轴上各数据点用抛物线函数netOD(x)的拟合见公式(2)~(5)：
| $ \operatorname{net} O D(x)=c+a \cdot(x-b)^2 $ | (2) |
| $ a(c)=p+q \cdot c^2 $ | (3) |
| $ \operatorname{net} O D(x)=c+\left(p+q \cdot c^2\right) \cdot(x-b)^2 $ | (4) |
| $ \begin{gathered} c(x)= \\ \begin{cases}-\frac{1}{2 q(x-b)^2}+\sqrt{\frac{1}{4 q^2(x-b)^4}-\frac{p}{q}+\frac{\operatorname{net} O D(x)}{q(x-b)^2}}, & x \neq b \\ \operatorname{net} O D(x), & x=b\end{cases} \end{gathered} $ | (5) |
式中，参数a决定抛物线的曲率；参数b为抛物线顶点的x坐标，参数b恒定且随z轴位置变化不相关；p和q为待拟合参数；参数c为位置x = b处的光密度。x和b以像素为单位测量，参数a是光密度除以像素值的平方。当参数b、p和q已知时，在已知位置x处的任何测量光密度netOD (x)都可以转化为等效光密度值c(x)。
4. 吸收剂量-netOD拟合方法：将EBT4胶片裁剪为5 cm × 5 cm，在常规剂量率(CONV)模式下照射不同剂量。使用PTW 30013参考级电离室测量同等固体水深度下射野中心的剂量。照射后避光保存5 min或24 h扫描。读取胶片扫描的图片中心区域RGB值，并计算对应的netOD。netOD和吸收剂量之间的关系常用3种拟合方式表示[公式(6)~(8)]，最后对比分析3种拟合方式并选取最优拟合曲线。Devic等[12]提出的拟合函数：
| $ D=a_1 \cdot \operatorname{net} O D+b_1 \cdot \operatorname{net} O D^n $ | (6) |
式中，D为胶片剂量，Gy；a1和b1为待拟合参数，n随胶片类型和扫描仪类型的改变而改变。Rodbard函数具有4个拟合系数：
| $ D=c_2 \cdot\left(\frac{\operatorname{net} O D}{a_2-\operatorname{net} O D}\right)^{\frac{1}{b_2}} $ | (7) |
式中，a2、b2和c2均为拟合系数。多项式方程：
| $ D=a_3 \cdot \operatorname{net} O D^3+b_3 \cdot \operatorname{net} O D^2+c_3 \cdot \operatorname{net} O D+d_3 $ | (8) |
式中，a3、b3、c3和d3为拟合系数。
5.EBT胶片快速剂量测量法及准确性验证：以CONV照射3种不同批次的胶片，读取照射后2~1 440 min的胶片中心区域(1 cm × 1 cm)平均RGB值，并计算相应的netOD值。为了验证5 min快速读取胶片剂量的准确性，将同一批次胶片照射后5 min和24 h胶片剂量刻度，分别对比分析5 min及24 h与使用PTW 30013参考级电离室测量同等固体水(德国PTW公司)深度下射野中心的剂量。
6. 胶片快速读取剂量方法在FLASH剂量测量中的应用：由中国工程物理研究院应用电子学研究所与绵阳中玖闪光医疗科技有限公司共同研制一个基于紧凑型直线加速器，产生FLASH高能X射线。EBT4胶片在FLASH放疗平台剂量学中，测量射线百分深度剂量(PDD)曲线和剂量分布曲线。测量射线PDD时，将固体水沿射线方向平行放置，源皮距(SSD)=50 cm，胶片放置于固体水中，长边与固体水边缘平齐。加速器出束照射胶片后避光保存5 min，按照胶片扫描读取步骤进行扫描。最后使用自主编程的胶片剂量分析程序开展分析。Profile分布测量时将固体水垂直于射束中心，其他步骤同百分深度剂量测量步骤一致。
结果1. 空气湿度对测量结果影响：空气中水分子进入胶片改变了其透光性能。将未进行辐照的胶片随空气湿度从30%增加到90%时，胶片红绿蓝通道的光密度值均发生显著变化，红光、绿光和蓝光分别增加了17.6%、18.3%和13.9%(图 1)。空气湿度不稳定将导致胶片测量剂量出现偏差。图 2是测量不同剂量水平下空气湿度从30%增至90%时光密度差异变化结果，结果表明在不同空气湿度下各通道的光密度值偏差都随剂量的增加而减小，表明照射后空气湿度仍然造成一定影响。
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图 1 不同湿度胶片本底光密度值 Figure 1 Background optical density of films under different humidity conditions |
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图 2 不同湿度胶片光密度相对30%时的偏差值随剂量的变化 A.红光；B.绿光；C.蓝光 Figure 2 Variation of deviation values of film's optical density relative to 30% with the dose in varying humidity conditions A. Red light; B. Green light; C. Blue light |
2. 胶片重复扫描和放置角度对剂量测量结果的影响：图 3为胶片照射后保存足够长时间进行重复扫描操作，统计RGB值的相对平均偏差均在0.5%以内。胶片透光度值会受到胶片取向的影响。图 4显示的最大差异是横向方向的红色通道像素值，比纵向方向高10%。可以看出在红绿蓝3个通道中这种差异均表现出随剂量的增加而增加，与van der Walt等[14]报道的结果一致。这些结果强调了控制胶片取向对精确胶片剂量测定的重要性，应注意确保胶片都以相同的方向扫描，相对于0°胶片方向变化±10°扫描结果偏差约1%。
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图 3 不同剂量的胶片重复扫描的平均相对偏差 A. 红光; B. 绿光; C. 蓝光 Figure 3 Average relative deviation of repeated scans with different film doses A. Red light; B. Green light; C. Blue light |
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图 4 不同胶片剂量随放置角度变化情况 A. 4 Gy; B. 6 Gy; C.8 Gy Figure 4 Variation of film dose with placement angle A. 4 Gy; B. 6 Gy; C.8 Gy |
3.扫描空间位置对剂量测量结果的影响：图 5A显示胶片的netOD值在x轴横向位置呈抛物线趋势。由公式(2)拟合得到参数b为590 pixel。根据公式(3)拟合结果如图 5B所示。横向响应伪影存在广泛的对称性，但在扫描平面上从上到下横向略有倾斜，结果与Lewis和Chan[15]一致，图 6为胶片在横向位置的剂量结果使用横向伪影校正前后与电离室剂量的差异。抛物线修正后边缘位置剂量显著接近真实值。
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图 5 横向位置的netOD分布及其与横向位置的拟合结果 A.netOD分布；B.拟合结果 Figure 5 Net optical density distribution in lateral position and fitting results of this distribution with lateral position A. Net light density distribution; B. Fitting results |
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注：实线为修正前结果，虚线为修正后结果 图 6 不同剂量水平下横向位置的剂量修正结果 Figure 6 Dose correction results for lateral position at different dose levels |
4. 吸收剂量-netOD拟合方法对比结果：图 7为EBT4胶片RGB值与辐照剂量的关系曲线，剂量范围为0~16 Gy。红光通道在低剂量区域梯度最大。在高剂量区域，所有颜色通道的响应曲线都显示出对剂量变化的饱和趋势。图 8比较了不同拟合曲线和参考电离室实测剂量差异。在低剂量区胶片剂量与电离室剂量差异较大，Devic等[12]提出的拟合函数在3 Gy以下差异值超过3%，并在1 Gy处差异高达13%(绿光)，Rodbard函数拟合函数在该处的差值约-7.92%。相较于前两种拟合方式，多项式拟合在低剂量端展现出良好的一致性。因此，多项式拟合被用于基于EBT4胶片快速测量FLASH放疗X射线的剂量学性能参数测量。
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图 7 EBT4胶片RGB值与辐照剂量的关系曲线 Figure 7 Relationship curve between the RGB values of the EBT4 film scanning image and radiation dose |
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图 8 不同拟合公式的剂量残差 A. Devic等[12]提出的拟合函数；B. Rodbard函数；C. 多项式方程 Figure 8 Dose residuals of different fitting formulas A. Fitting function proposed by Device; B. Rodbard function; C. Polynomial equation |
5. EBT胶片快速剂量测量法的准确性验证：考虑到“辐照-扫描”间隔时间在实际实验中可以控制在30 s以内，判定标准定义为：快速模式下，netOD变化率 < 0.5%/min；在精密模式下，netOD变化率 < 0.1%/min。根据公式(8)剂量-netOD关系曲线，对应引入的剂量测量不确定度也为0.5%。表 1展示了延迟扫描3~10 min的相对netOD变化率，表明5 min时绝大多数光通道的变化率已经满足快速模式的要求(< 0.5%)。
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表 1 辐照后胶片在不同时间点的netOD变化率(%, x±s) Table 1 Changes in net optical density of film at different delay time points after exposure (%, x±s) |
如图 9所示在0~9 Gy的剂量测量范围内，5 min和24 h剂量标定曲线的测量结果与参考级电离室的测量结果的相对偏差均在±2%以内。FLASH放疗平台测量了4 cm×4 cm射野的横向剂量分布曲线，5 min和24 h剂量曲线读出的剂量分布基本一致，在低剂量区偏差较大(图 10)，这种差异源于EBT4胶片在低剂量范围内的校准不确定性。
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注：实线为24 h的剂量刻度曲线，虚线为5 min的剂量刻度曲线 图 9 辐照后5 min和24 h的剂量刻度曲线(A)及其与参考电离室实测剂量的相对偏差(B) Figure 9 Dose calibration curves at 5 min and 24 h after exposure(A) and relative deviations between these curves and the measured doses based on reference ionization chamber(B) |
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图 10 辐照后5 min和24 h的离轴剂量曲线及差异 Figure 10 Off-axis dose curves and discrepancies at 5 min and 24 h after exposure |
6. 胶片快速读取剂量方法测量FLASH剂量结果：图 11为胶片测量超高剂量率X射线的百分深度剂量分布和2 cm水深度下的Profile剂量分布[射野为开放野，源靶距(SSD)=50 cm]，图 12为射野中心方向上的百分深度剂量曲线。水下2 cm处直径10 mm区域的平均剂量为8.5 Gy，平均剂量率可达280 Gy/s，根据射线平方反比定律外推至SSD=100 cm处剂量率70 Gy/s。本研究测量时在X射线射束方向上增加了准直器、PMMA板和监视器电离室，因此剂量率小于单李军等[16]测量结果(在SSD=1 m处，平均剂量为81.1 Gy/s)。
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图 11 EBT4胶片测量FLASH放疗X射线剂量 A.百分深度剂量分布；B. Profile剂量分布 Figure 11 EBT4 film-measured dose distribution from FLASH radiotherapy X-ray A. Percentage depth dose distribution; B. Profile dose distribution |
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图 12 EBT4胶片快速测量超高剂量率X射线百分深度剂量分布 Figure 12 EBT4 film-measured percentage depth dose curve from ultra-high dose rate X-rays |
讨论
高剂量率下电离室、半导体等剂量的探测效率急剧下降，导致没有一款探测器对当前的FLASH剂量进行精确测量，有学者采用饱和模型进行校正，但效果极难达到临床剂量学所需的不确定度要求[9, 17]。
EBT胶片的读出剂量与剂量率无关[18]。本研究聚焦于FLASH放疗剂量学测量的主力剂量计——EBT胶片剂量测量准确性低和时效性差的问题，提出针对性方法来解决这两大核心问题。其中空气湿度会显著影响胶片的透光度, 而温度和室内灯光照射对于胶片的影响较小，正常的室温变化和避光条件下胶片性能不会出现可观察到的变化[19]。对于湿度变化较大的地区，建议对湿度、温度进行控制。胶片在扫描仪中的空间位置也会显著影响扫描结果，包括在扫描台上的相对位置和角度，因此需要将胶片扫描位置进行固定。对于更大尺寸的胶片，根据不同的扫描仪性能测量得出位置修正公式，进行修正。胶片在扫描台上的角度也会显著影响扫描结果，因此需十分谨慎地控制角度，尤其注意防止胶片旋转90°导致最大的差异，这种情况在使用中十分常见，需要在切割胶片前对胶片角度进行标记。如发现胶片本底值出现显著变化，此时也需要考虑是否是胶片角度放置错误。
由于胶片辐照后的透光度会快速变化，直到24 h左右方可稳定，因此传统剂量学中其时效性严重约束了其使用。Devic等[10]报道了对于照射后扫描时间为30 min和24 h，如果扫描时间窗口分别小于±5 min和±2 h，可实现1%的剂量误差。但30 min的等待时间仍然无法解决当前FLASH放疗快速测量读取的要求，因此本研究提出5 min快速精确剂量测量，扫描时间窗口小于30 s，实现3%以内的剂量误差。
EBT4胶片同样存在缺点包括不同批次胶片需要重新进行剂标定，不可重复使用，受温度、湿度的影响，需要避光保存，易受弯折，裁剪尺寸不宜过小等。
总体而言，EBT系列胶片作为一种剂量率无关的、良好空间分辨率的剂量计，在FLASH放疗剂量学中具有良好的应用价值和前景，快速模式下FLASH辐照后5 min即可进行扫描读取，经过长期的检定和应用，快速模式下的胶片测量结果与参考剂量计体现了良好的一致性。通过严格控制其使用、读取和分析过程，有望进一步提升其测量精度。今后的工作中，将进一步细化研究和控制流程，提升FLASH剂量测量的精度。
利益冲突 无
作者贡献声明 张毅负责研究实施及论文撰写；羊奕伟负责设计研究方案及指导论文写作；唐瑛鸿、王诗岚负责数据整理，参与实验和修改论文；吴鹏、杨沁、黄旭帆和罗银负责实验前准备，材料收集；蒋雨、罗文俊、邹贵强、冯化参与实验，负责操作加速器；胡银祥指导论文修改
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