2025, Vol. 45
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，放射治疗是其综合治疗的核心手段[1]。然而，常规剂量率放疗(conventional dose rate radiotherapy，CONV-RT)常伴随对心脏、肺等正常组织的辐射损伤[2-4]，限制了放疗剂量的提升与疗效的进一步改善。近年来，FLASH放射治疗(FLASH-RT)凭借其超高剂量率(≥40 Gy/s)的瞬时照射特性，在临床前研究中展现出与传统放疗相当的肿瘤控制效果，同时显著降低了对正常组织的毒性，表现出独特的放射保护效应。然而，FLASH-RT的具体生物学机制尚未完全阐明，这阻碍了FLASH-RT临床应用向精准化与个体化的进展，也是其临床转化的主要制约因素[5-6]。近两年研究表明，FLASH-RT可显著改变关键代谢途径，甚至影响免疫微环境[7]。代谢组学有助于能够系统解析放疗干预下内源性代谢物的动态变化，并已开始应用于探索FLASH-RT的生物学效应，为揭示FLASH-RT的生物学机制提供了新视角[8]。
本研究旨在探讨FLASH-RT照射后小鼠体内代谢产物的变化，利用通过小鼠乳腺癌模型，收集FLASH-RT与CONV-RT照射后的肿瘤组织样本，运用非靶向代谢组学技术结合生物信息学方法识别不同处理组中代谢物的差异表达，进而揭示FLASH放疗对肿瘤代谢网络的调节作用，有望为进一步理解FLASH-RT的生物学机制提供新的实验依据和视角。
材料与方法1. 实验动物及分组：本研究采用4T1细胞构建小鼠乳腺癌皮下移植瘤模型。实验动物BALB/c小鼠购自广东省医学实验动物中心，4周龄，均为雌性，动物许可证号为SYXK(粤)2021-0167。适应性饲养1周后，进行皮下注射4T1细胞，待肿瘤生长稳定后，用随机数表法随机分为3组，每组12只，分别接受FLASH照射(FLASH-RT组)、CONV照射(CONV-RT组)和假照射(Sham-RT组)。
2. 辐射装置和照射条件：实验使用清华大学紧凑型电子直线加速器[9]对BALB/c荷瘤小鼠模型实施单次大剂量照射，FLASH-RT组与CONV-RT组剂量率分别为625和0.54 Gy/s，其他照射参数详见表 1。小鼠麻醉后固定于2 cm厚的PMMA支架以维持照射体位，均采用1 cm × 1 cm矩形照射野，配置4 cm的铅屏蔽装置，利用十字交叉激光束与辐射等中心点对齐，实现小鼠精准定位。
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表 1 两种照射模式辐射参数 Table 1 Radiation parameters of two irradiaton modes |
3. 代谢组学样品制备：本研究原始每组12只小鼠，经荷瘤、照射及观察后，因肿瘤生长异常或非实验因素剔除部分小鼠，最终FLASH-RT组和CONV-RT组各保留7个有效样本。照射2周后对上述有效样本组的小鼠实施安乐死，收集肿瘤组织。从每只小鼠的肿瘤组织中精确称取50 mg的组织样品，加入500 μl 80%冰甲醇溶液和钢珠，研磨至均质。样本于-20℃静置30 min后，20 000 × g高速离心15 min。取400 μl上清液进行真空冷冻干燥，干燥后的样品用100 μl 50%冰甲醇溶液复溶，涡旋混匀30 s，再次进行离心，最终将上清转移至进样瓶待测。此外，为实现实验过程中的质量控制，将各样本等体积混合(10~20 μl)，平行制备3批次质量控制(QC)样本。
4. 液相色谱-质谱(LC-MS)分析：实验采用超高压液相系统(Vanquish Flex UPLC)与高分辨质谱(Orbitrap Exploris 120)联用进行分析。色谱分离过程，选用ACQUITY UPLC T3色谱柱
(100 mm × 2.1 mm，1.8 μm)，柱温为40℃，流速为0.35 ml/min。每个样本在正负离子模式下分别采集数据，每间隔10个样本插入QC样本以监测系统误差。
5. 代谢物筛选与通路富集分析：使用MetaboAnalyst6.0在线平台[10]对样本检测数据进行标准化、归一化等处理，通过数据库进行代谢物的定性鉴定。为系统识别组间差异表达的代谢物，构建正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)模型，采用变量投影重要度(VIP)值、组间代谢物丰度比值差异倍数(FC)及t检验的P值，筛选差异代谢物。联合阈值设置为VIP > 1且FC > 2或FC < 0.5。通过KEGG数据库[11](https://www.kegg.jp/)对筛选出的差异代谢物进行代谢通路富集分析，并结合关键指标P值和富集比(通路中差异代谢物数量/通路影响值)考察富集情况。通过实际映射到该通路上的差异代谢物数量(Hits)以及通路影响值(pathway impact)综合考量差异代谢物在通路网络拓扑结构中的位置和重要性。
6. 统计学处理：采用SPSS 20.0进行数据分析。结果符合正态分布，以x±s表示。首先进行方差同质性检验，随后根据自变量数量进行单因素方差分析。为进一步分析组间差异，采用最小显著性差异(LSD)或Dunnett′s T3检验进行多重比较。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 等效肿瘤抑制与可逆性体质量下降：持续监测照射后小鼠体质量及肿瘤生长情况。如图 1A所示，各辐照组在早期都出现显著的急性体质量下降，并随后逐渐恢复。3组间小鼠体质量差异无统计学意义(P>0.05)。同时，如图 1B所示，照后14 d，与Sham-RT组比较，FLASH-RT组与CONV-RT组肿瘤体积差异均有统计学意义(P < 0.05)，均有效阻止了肿瘤进展，且FLASH-RT组与CONV-RT组之间的肿瘤体积差异无统计学意义(P>0.05)。表明FLASH照射与传统照射在抑制肿瘤生长方面效力相当，且在本观察期内均未表现出明显的全身不良反应差异。
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注：a与Sham-RT组相比，P < 0.05 图 1 不同条件照射后小鼠体质量(A)和肿瘤体积(B)变化 Figure 1 Changes in body weight (A) and tumor volume (B) of mice under different irradiation conditions |
2. 高拟合度模型有效解析样本组间差异：OPLS-DA分析结果直观展示不同分组样本在主成分空间的分布特征(图 2A)，第一主成分可解释5.2%的样本数据变异，正交主成分能解释18.9%的样本变异，并共同构成样本差异的展示维度。100次循环交互验证结果显示R2=0.978，表明模型可解释97.8%因变量的变异，拟合效果优良(图 2B)。
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图 2 OPLS-DA分析结果 A.OPLS-DA得分图；B.OPLS-DA置换检验 Figure 2 Results of OPLS-DA analysis A.OPLS-DA score map; B.OPLS-DA Permutation test |
3. 代谢组学揭示FLASH-RT重塑乳腺癌代谢谱：基于代谢组学数据分析，共筛选出108个代谢物，与KEGG数据库比对鉴定出33个代谢物在两组中有显著差异。其中，14个代谢物表达上调，19个代谢物表达下调，部分显著差异代谢物如表 2和3所示。
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表 2 FLASH-RT组和CONV-RT组部分下调差异代谢物 Table 2 Selected down-regulated differential metabolites between FLASH-RT and CONV-RT groups |
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表 3 FLASH-RT组和CONV-RT组部分上调差异代谢物 Table 3 Selected up-regulated differential metabolites between FLASH-RT and CONV-RT groups |
差异代谢物在两组间呈现显著表达失衡，图 3A中散点分布展示了代谢物的变化趋势；图 3B颜色梯度热图直观呈现了代谢物在CONV-RT、FLASH-RT和Sham-RT组的丰度模式，聚类分析表明3组样本的代谢物丰度谱具有明显的分组特征。
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图 3 差异代谢物分析结果 A.火山图；B.丰度热图 Figure 3 Analysis results of differential metabolites A.volcano map; B.abundance heat map |
富集结果表明，差异代谢物主要富集于脂质代谢和氨基酸代谢相关通路中(图 4A)。其中，甘油磷脂代谢通路的代谢物变化最为显著，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和心磷脂等，其中磷脂酰胆碱分子(FC=4.116，P < 0.001)呈现显著上调。脂肪酸代谢通路中，衣康酸(FC=2.869，P=0.016)、棕榈酰肉碱(FC=2.069，P=0.031)及胆固醇酯(FC=2.314，P < 0.001)显著上调。氨基酸代谢方面，精氨酸和赖氨酸等代谢物在多种通路中发生显著变化。其中，L-精氨酸(FC=0.368，P=0.030)、S-腺苷同型半胱氨酸(FC=0.390，P=0.016)及磷脂酰丝氨酸(FC=0.404，P=0.023)显著下调。这些结果提示，脂质代谢重编程和氨基酸代谢紊乱可能是小鼠乳腺癌FLASH-RT与CONV-RT模型的关键代谢特征。
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图 4 基于SMPDB数据库的差异代谢物富集结果 A.FLASH-RT vs.CONV-RT；B.Sham-RT vs. FLASH-RT ∩ Sham-RT vs. CONV-RT Figure 4 Enrichment results of differential metabolites based on the SMPDB database A.FLASH-RT vs.CONV-RT; B.Sham-RT vs. FLASH-RT ∩ Sham-RT vs. CONV-RT |
4. 电离辐射引起的共性代谢响应：为明确照射对代谢物的共有效应，本研究在FLASH-RT组与CONV-RT组对比的基础上，进一步以Sham-RT组为参照，将FLASH-RT组和CONV-RT组分别与Sham-RT组相比获得差异代谢物，并分析两组差异代谢物的交集。结果显示，两组差异代谢物存在45个共同交集代谢物，与KEGG数据库比对鉴定出12个代谢物在两组中有显著差异，提示其可能是照射引起的共性影响。进一步分析交集代谢物的变化趋势发现，这12个代谢物在两组中的变化方向一致，其中5个差异代谢物上调，7个下调，进一步支持其为IR相关的共性代谢响应。
富集分析结果(图 4B)发现电离辐射(IR)引发核心代谢物紊乱主要集中于脂质与氨基酸代谢通路。在脂质代谢方面，IR导致结构脂质如磷脂酰胆碱和醚脂显著积累。在氨基酸代谢方面，L-精氨酸的明显降低降低表明IR可能通过抑制精氨酸代谢损害一氧化氮依赖性血管功能。
值得注意的是，不同辐射模式对代谢物的影响存在差异：FLASH-RT更好地保留了结构脂质，关键膜结构脂质如磷脂酰胆碱其变化幅度较CONV-RT组降低约18.5%(log2FC = 2.04 vs. 2.23)，而CONV-RT组单不饱和脂肪酸油酸下调更剧烈(log2FC = -3.41 vs. -3.46)，提示更严重的脂质过氧化损伤。这些结果系统揭示了IR通过破坏脂质稳态、诱发氧化应激等导致细胞功能障碍的分子机制，同时为FLASH-RT的辐射防护作用提供了进一步解释。
5. 关键差异代谢物表达趋势的验证：为进一步验证代谢组学筛选出的关键差异代谢物在3组间的表达趋势，提取了这些代谢物在各组中的定量值，并与前述代谢组学分析结果进行一致性比对。例如，胆固醇酯在FLASH-RT组中表达升高[FLASH-RT vs. CONV-RT vs. Sham-RT：(7.158±0.976)×106 vs. (5.785±0.831)×106 vs.(3.535±0.607) ×106]，而肌醇则在FLASH-RT组中下调[FLASH-RT vs. CONV-RT vs. Sham-RT：(2.726±0.323) ×107 vs. (3.182±0.356) ×107 vs.(5.752±0.525) ×107]。这些定量结果表明差异代谢物在不同组间呈现出的表达差异和变化趋势与代谢组学的分析结果一致，进一步支持了代谢组学结果的可靠性。
6. FLASH照射驱动脂质代谢重编程：KEGG通路富集分析显示FLASH-RT照射后多种代谢相关通路的激活情况(图 5)。结果标明，甘油磷脂代谢通路在两组中显著不同(P=1.91×10-9)，共富集了7个差异代谢物，占通路总代谢物的19.4%。这些关键脂质分子(如磷脂酰胆碱、心磷脂和磷脂酰甘油)段显著影响值(Impact=0.265)提示，乳腺癌模型中细胞膜结构与信号转导发生了异常重塑。此外，亚油酸代谢(Hits=1)、不饱和脂肪酸生物合成(Hits=2)以及肌醇磷酸代谢(Hits=2)等脂质相关通路也显示协同扰动，进一步支持脂代谢重编程在肿瘤进展中的作用；同时，而色氨酸代谢(Hits=2)和精氨酸生物合成(Hits=1)则暗示氨基酸代谢与脂质通路的潜在交叉调控。
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图 5 FLASH-RT组和CONV-RT组基于KEGG数据集的代谢富集结果 Figure 5 The metabolic enrichment results of the FLASH-RT group and the CONV-RT group based on the KEGG dataset |
综上所述，FLASH-RT与CONV-RT组在甘油磷脂代谢上的显著差异，从代谢组学层面揭示了二者在乳腺癌模型中的不同机制，为靶向脂质代谢的抗肿瘤策略提供了理论依据。
讨论近年来，超高剂量率放疗(FLASH-RT)作为新型的放疗模式，在动物模型中展现出优异的正常组织保护效果[12-18]。然而，FLASH-RT的临床转化面临关键科学挑战，FLASH-RT的独特效应被认为与辐射诱导的氧耗竭[19-20]、DNA损伤[21-23]及自由基重组[24]等有关，但生物学机制尚未明确[25-26]，现有假说均存在解释盲区。值得注意的是，肿瘤代谢重编程[27]是放疗抵抗的重要驱动因素，乳腺癌细胞可通过糖酵解[28]、谷氨酰胺代谢[29]等途径维持增殖与生存，而放疗本身亦可重塑代谢网络影响治疗反应。本研究比较了FLASH-RT与CONV-RT在小鼠乳腺癌模型中的抗肿瘤效应及代谢响应，揭示了两种放疗模式的共性与特性。尽管二者均能显著抑制肿瘤生长，但FLASH-RT表现出了独特的代谢调节特性，这可能与其诱导的代谢重编程密切相关。
在本实验条件下，代谢相关通路在CONV-RT和FLASH-RT组发生了显著的变化，其中FLASH-RT显著改变了脂质代谢网络：不饱和脂肪酸油酸(VIP=1.867, FC=0.091)和线粒体磷脂心磷脂(VIP=1.373, FC=0.419)上调，而饱和脂肪酸棕榈酸(VIP=1.592, FC=3.234)及膜结构关键成分磷脂酰胆碱(VIP=2.784，FC=4.116)显著下调。通路富集分析进一步提示，甘油磷脂代谢途径过度激活(P < 0.01)，其中PC水平较CONV-RT组降低约4.12倍，这一变化可能影响肿瘤细胞膜的流动性及脂筏微结构，进而潜在干扰EGFR/PI3K等生存信号通路的转导。此外，油酸作为免疫调节介质的前体分子，提示其可能参与巨噬细胞极化或T细胞活化过程，为理解FLASH-RT的免疫调节效应提供了代谢视角。
本研究发现的FLASH-RT对甘油磷脂代谢通路的显著扰动与近年来国际上的研究趋势吻合。例如，Ni等[6]的研究表明，FLASH照射可通过重编程脂代谢增强髓母细胞瘤对CAR-T治疗的敏感性，提示脂代谢干预可能成为联合治疗的新策略。此外，Geirnaert等[7]在综述中也指出，FLASH照射后可出现特异性脂质积累，可能通过影响膜流动性及信号转导通路改变细胞命运。本研究进一步证实了这一现象在乳腺癌模型中同样存在，拓宽了FLASH代谢效应的肿瘤类型适用范围。
进一步分析发现，GPI锚定生物合成通路发生改变，提示其可能作为连接代谢紊乱与功能调控的关键桥梁。GPI锚定蛋白参与细胞黏附、酶活性调控及免疫识别，其失调可能导致CD55/CD59等补体调节因子的膜定位障碍，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除。这一机制与既往研究中FLASH-RT保护正常组织的同时增强抗肿瘤免疫的“FLASH效应”理论相契合[29-31]。
在国内，FLASH照射研究也逐步深入。高菲妃等[5]通过转录组学分析发现，FLASH全脑照射可显著减轻小鼠放射性脑损伤，并伴随脂代谢相关基因表达变化。周婉仪等[25]则系统综述了FLASH效应的氧耗竭、自由基重组等机制，为本研究发现的代谢重编程提供了理论支撑。本研究从代谢物层面回应了上述机制假设，尤其是心磷脂和油酸的变化，提示线粒体功能与免疫微环境可能在FLASH效应中发挥桥梁作用。
本研究仍存在一定局限性，包括结论限于高度转移性三阴性乳腺癌(TNBC)模型、小鼠异种移植模型与人体肿瘤微环境的差异、缺乏多组学数据验证代谢-免疫串扰机制，以及FLASH-RT参数尚未标准化等。尽管存在上述限制，本研究提示FLASH-RT可能通过调控脂质代谢重编程(抑制PC合成以破坏膜信号传导)、免疫微环境调节(油酸介导的免疫细胞活化)及能量稳态干预(心磷脂调控线粒体功能)等多重途径，为突破传统放疗的疗效瓶颈提供新的思路。
未来研究将扩展至MDA-MB-231等不同分子亚型的TNBC细胞，以验证代谢干预策略的广泛适用性。通过体外细胞模型和功能实验深入探讨谢通路的调控机制，例如检测EGFR/PI3K等生存信号通路的磷酸化水平变化，以明确代谢紊乱对放疗敏感性的影响。同时结合流式细胞术和免疫组化技术，绘制FLASH-RT后免疫细胞动态浸润的时空图谱。在验证代谢组学分析结果可靠性的基础上，结合近年来多组学技术的发展，未来可进一步整合转录组、蛋白组与代谢组数据，构建FLASH-RT的系统生物学图谱，推动这一创新放疗技术从基础机制研究向精准临床实践的跨越。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 商航负责数据分析和论文撰写；陆星宇、崔靓参与实验操作和数据分析；周凌宏参与实验方案设计及指导论文修改
| [1] |
Baumann M, Krause M, Overgaard J, et al. Radiation oncology in the era of precision medicine[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(4): 234-249. DOI:10.1038/nrc.2016.18 |
| [2] |
Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments[J]. Nat Rev Cardiol, 2015, 12(9): 547-558. DOI:10.1038/nrcardio.2015.65 |
| [3] |
Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer[J]. New Engl J Med, 2013, 368(11): 987-998. DOI:10.1056/NEJMoal209825 |
| [4] |
McGale P, Darby SC, Hall P, et al. Incidence of heart disease in 35, 000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden[J]. Radiother Oncol, 2011, 100(2): 167-175. DOI:10.1016/j.radonc.2011.06.016 |
| [5] |
高菲妃, 马言熙, 张佳豪, 等. 电子束Flash全脑照射下小鼠放射性脑损伤的转录组学分析[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2025, 45(6): 537-543. Gao FF, Ma YX, Zhang JH, et al. Transcriptome analysis of radiation-induced brain injury in mice subjected to Flash whole-brain irradiation with electron beams[J]. Chin J Radiol Med Prot, 2025, 45(6): 537-543. DOI:10.3760/cma.j.cn112271-20240912-00348 |
| [6] |
Ni H, Reitman ZJ, Zou W, et al. FLASH radiation reprograms lipid metabolism and macrophage immunity and sensitizes medulloblastoma to CAR-T cell therapy[J]. Nat Cancer, 2025, 6(3): 460-473. DOI:10.1038/s43018-025-00905-6 |
| [7] |
Geirnaert F, Kerkhove L, Montay-Gruel P, et al. Exploring the metabolic impact of FLASH radiotherapy[J]. Cancers, 2025, 17(1): 133. DOI:10.3390/cancers17010133 |
| [8] |
刘海翔, 王治东, 陈英. 代谢组学研究方法及其在放射医学领域的应用展望[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2012, 32(2): 221-224. Liu HX, Wang ZD, Chen Y. Research methods of metabolomics and its application prospects in the field of radiation medicine[J]. Chin J Radiol Med Prot, 2012, 32(2): 221-224. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2012.02.031 |
| [9] |
Liu F, Shi J, Zha H, et al. Development of a compact linear accelerator to generate ultrahigh dose rate high-energy X-rays for FLASH radiotherapy applications[J]. Med Phys, 2023, 50(3): 1680-1698. DOI:10.1002/mp.16199 |
| [10] |
Pang Z, Lu Y, Zhou G, et al. MetaboAnalyst 6.0: towards a unified platform for metabolomics data processing, analysis and interpretation[J]. Nucl Acids Res, 2024, 52(W1): W398-W406. DOI:10.1093/nar/gkae253 |
| [11] |
Kanehisa M, Furumichi M, Sato Y, et al. KEGG: biological systems database as a model of the real world[J]. Nucl Acids Res, 2025, 53(D1): D672-D677. DOI:10.1093/nar/gkae909 |
| [12] |
Hornsey S, Bewley DK. Hypoxia in mouse intestine induced by electron irradiation at high dose-rates[J]. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med, 1971, 19(5): 479-483. DOI:10.1080/09553007114550611 |
| [13] |
Berry RJ, Stedeford JBH. Reproductive survival of mammalian cells after irradiation at ultra-high dose-rates: further observations and their importance for radiotherapy[J]. Brit J Radiol, 1972, 45(531): 171-177. DOI:10.1259/0007-1285-45-531-171 |
| [14] |
Favaudon V, Caplier L, Monceau V, et al. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice[J]. Sci Translat Med, 2014, 6(245): 245ra93-245ra93. DOI:10.1126/scitranslmed.3008973 |
| [15] |
Montay-Gruel P, Petersson K, Jaccard M, et al. Irradiation in a flash: unique sparing of memory in mice after whole brain irradiation with dose rates above 100 Gy/s[J]. Radiother Oncol, 2017, 124(3): 365-369. DOI:10.1016/j.radonc.2017.05.003 |
| [16] |
Montay-Gruel P, Bouchet A, Jaccard M, et al. X-rays can trigger the FLASH effect: ultra-high dose-rate synchrotron light source prevents normal brain injury after whole brain irradiation in mice[J]. Radiother Oncol, 2018, 129(3): 582-588. DOI:10.1016/j.radonc.2018.08.016 |
| [17] |
Simmons DA, Lartey FM, Schüler E, et al. Reduced cognitive deficits after FLASH irradiation of whole mouse brain are associated with less hippocampal dendritic spine loss and neuroinflammation[J]. Radiother Oncol, 2019, 139: 4-10. DOI:10.1016/j.radonc.2019.06.006 |
| [18] |
Vozenin MC, De Fornel P, Petersson K, et al. The advantage of FLASH radiotherapy confirmed in mini-pig and cat-cancer patients[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(1): 35-42. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-3375 |
| [19] |
Dewey DL, Boag JW. Modification of the oxygen effect when bacteria are given large pulses of radiation[J]. Nature, 1959, 183(4673): 1450-1451. DOI:10.1038/1831450a0 |
| [20] |
Weiss H, Epp ER, Heslin JM, et al. Oxygen depletion in cells irradiated at ultra-high dose-rates and at conventional dose-rates[J]. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys, Chem Med, 1974, 26(1): 17-29. DOI:10.1080/09553007414550901 |
| [21] |
Bourhis J, Montay-Gruel P, Jorge PG, et al. Clinical translation of FLASH radiotherapy: why and how?[J]. Radiother Oncol, 2019, 139: 11-17. DOI:10.1016/j.radonc.2019.04.008 |
| [22] |
Fernet M, Ponette V, Deniaud-Alexandre E, et al. Poly (ADP-ribose) polymerase, a major determinant of early cell response to ionizing radiation[J]. Int J Radiat Biol, 2000, 76(12): 1621-1629. DOI:10.1080/09553000050201118 |
| [23] |
Ponette V, Le Péchoux C, Deniaud-Alexandre E, et al. Hyperfast, early cell response to ionizing radiation[J]. Int J Radiat Biol, 2000, 76(9): 1233-1243. DOI:10.1080/09553000050134465 |
| [24] |
Labarbe R, Hotoiu L, Barbier J, et al. A physicochemical model of reaction kinetics supports peroxyl radical recombination as the main determinant of the FLASH effect[J]. Radiother Oncol, 2020, 153: 303-310. DOI:10.1016/j.radonc.2020.06.001 |
| [25] |
周婉仪, 胡安康, 邱睿, 等. Flash效应机制研究进展[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2023, 43(2): 143-148. Zhou WY, Hu AK, Qiu R, et al. Research progress of the mechanism of Flash effect[J]. Chin J Radiol Med Prot, 2023, 43(2): 143-148. DOI:10.3760/cma.j.cn112271-20220831-00355 |
| [26] |
Wu D, Zhang HW, Wang X, et al. FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS - STING activation upon radioimmunotherapy[J]. Proc Natl Academ Sci, 2022, 119(32): e2205748119. DOI:10.1073/pnas.2208506119 |
| [27] |
Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression[J]. Science, 2020, 368(6487): eaaw5473. DOI:10.1126/science.aaw5473 |
| [28] |
Ferreira LMR. Cancer metabolism: the Warburg effect today[J]. Exp Mol Pathol, 2010, 89(3): 372-380. DOI:10.1016/j.yexmp.2010.08.006 |
| [29] |
Cluntun AA, Lukey MJ, Cerione RA, et al. Glutamine metabolism in cancer: understanding the heterogeneity[J]. Trends Cancer, 2017, 3(3): 169-180. DOI:10.1016/j.trecan.2017.01.005 |
| [30] |
Iturri L, Bertho A, Lamirault C, et al. Proton FLASH radiation therapy and immune infiltration: evaluation in an orthotopic glioma rat model[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2023, 116(3): 655-665. DOI:10.1016/j.ijrobp.2022.12.018 |
| [31] |
Zhu H, Xie D, Wang Y, et al. Comparison of intratumor and local immune response between MV X-ray FLASH and conventional radiotherapies[J]. Clin Translat Radiat Oncol, 2023, 38: 138-146. DOI:10.1016/j.ctro.2022.11.005 |