2025, Vol. 45
2. 肿瘤精准放疗四川省重点实验室 四川省肿瘤临床医学研究中心 四川省癌症防治中心 电子科技大学附属肿瘤医院放疗中心, 成都 610041;
3. 澳门科技大学医学院药学院, 澳门 999078;
4. 电子科技大学生命科学与技术学院, 成都 610054
2. Department of Radiation Oncology, Precision Radiation in Oncology Key Laboratory of Sichuan Province, Sichuan Clinical Research Center for Cancer, Sichuan Cancer Hospital and Institute, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610041, China;
3. School of Life Sciences and Technology, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610054, China;
4. School of Pharmacy, Faculty of Medicine, Macau University of Science and Technology, Macau 999078, China
超高剂量率(FLASH)照射是一种新兴的技术，已有多种动物模型表明，FLASH照射在维持相同肿瘤杀伤效果的前提下，正常组织的放射损伤较常规照射显著减轻。该现象又称为FLASH效应[1-2]。目前，FLASH效应在多种辐照源、组织、器官、肿瘤系(包括耐辐射的急性缺氧肿瘤[3]、再程放疗[4]、转移性肿瘤[5])，以及部分癌症患者的临床试验中得到证实[6]，并基于体内外研究，目前已提出活性氧(reactive oxygen species, ROS)减少、自由基重组、炎症免疫反应、DNA完整性、肠隐窝保留等多种潜在作用机制假说[7-8]。腹部肿瘤常规剂量率放疗剂量及疗效常受正常肠组织放疗不良反应限制，FLASH照射在抗肿瘤的同时可减轻肠道正常组织不良反应，但在一些研究中并未观察到FLASH照射较常规剂量率(CONV)照射后肠道损伤减轻的效应[9-12]。值得注意的是，由于光子FLASH照射(主要基于X射线)设备的稀缺，目前关于腹部X射线FLASH照射的安全性和FLASH效应的系统性研究仍较为匮乏，剂量参数亟须优化，确切的生物学机制尚待进一步阐明。
本研究旨在通过以C57BL/6J小鼠单次较大剂量(11、12、13、14和15 Gy)全腹照射(whole abdominal irradiation，WAI)，构建X射线FLASH照射的急性放射性肠道损伤模型，通过对比分析相同单次照射剂量下CONV与FLASH照射后小鼠急性肠道损伤反应及生存差异，评估全腹X射线FLASH照射的安全性。
材料与方法1.实验动物及分组：无特定病原雄性C57BL/6J小鼠，7~8周龄186只，购于鼠大强(成都)生物科技有限公司，合格证号：SYXK(京)2024-0010。于标准条件(8~22℃，湿度40%~60%，12 h昼/12 h夜周期)下每笼5只进行饲养，予自然光线、自由进食辐照饲料及饮用新鲜饮用水。适应性饲养1周后，在8~9周龄时体质量达到18~19 g时开始实验。该研究经过四川省肿瘤医院福利伦理委员会批准(编号：DW-2025-005)。小鼠采用简单随机化法随机分为未照射组(6只)、FLASH组(90只)及CONV组(90只)。
2.辐照条件：参考文献[13] FLASH全腹照射射野设置，小鼠头尾方向射野为剑突以下向耻骨联合延伸3 cm。射野横向宽度及其他参数：CONV组使用临床Elekta Infinity直线加速器系统(瑞典Elekta公司)，照射野3 cm × 20 cm(并排3只)，6 MV X射线，源皮距为100 cm、平均剂量率为4 Gy/min。FLASH组采用绵阳中玖医疗科技有限公司的室温射频直线加速器微型X射线FLASH平台实施照射[14]。源皮距45 cm，照射野3 cm × 4 cm，平均剂量率为200 Gy/s，实验中CONV组与FLASH组横向射野宽度确保能完全覆盖小鼠全腹部。两照射组小鼠(靶体积深度8 mm)经三溴乙醇腹腔注射麻醉后固定于特制模具上进行WAI，所有操作均遵循动物伦理学原则。
3.剂量测定：绝对剂量和剂量分布通过EBT3免冲洗胶片(美国Ashland公司，GAFCHROMIC EBT3)测量，表面覆盖8 mm固体水模拟小鼠腹部靶前照射深度。EBT3胶片分析与束流监测单元相关的27 mm×36 mm区域内的平均剂量水平，并调整束流电流至监测单元显示平均剂量达到目标值，并再次使用EBT3胶片检查平均剂量和剂量分布一致性。
4.体质量变化：照射当天及照射后每天监测记录小鼠体质量变化，相对体质量(%)=辐照后体质量/辐照前体质量×100%。
5.疾病活动指数(disease activity index，DAI)评估：基于小鼠体质量变化、粪便性状及出血情况3项指标的综合性评分系统，用于放射性肠炎的动物模型实验评估，其评分标准将每项指标划分为0~4分，总分最高为12(表 1[15])。
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表 1 放射性肠炎的疾病活动指数评分系统[15] Table 1 The disease activity index scoring system of radiation-induced enteritis |
6.组织病理学检测：在WAI后的第7天，根据体质量变化和DAI评分，选择FLASH和CONV组间差异具有统计学意义的剂量组(11、12和13 Gy)小鼠，取小肠与结直肠(每个剂量3只)，测量记录长度。取约5 cm的近端小肠(每个剂量6只)，除去肠道内容物后沿纵轴卷起并用牙签固定，于4%多聚甲醛液固定24 h，脱水包埋切片，行苏木精-伊红(HE)染色并在BX53正置显微镜(日本奥林巴斯公司)下扫描，使用ImageJ软件观察小肠黏膜结构完整性，并测量黏膜上皮厚度、肠隐窝数目等。
7.生存分析：截至照射后15 d，每天观察并记录各组小鼠情况及生存时间，并绘制生存曲线进行比较。
8.统计学处理：使用GraphPad Prism 10.1进行统计分析和绘图。计量资料符合正态分布且方差齐，数据以x±s表示，根据数据类型及实验需要选择双因素方差分析或成组t检验。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，Log-rank检验比较间生存差异。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果1.FLASH与CONV照射后小鼠体质量变化：如图 1所示，照射后小鼠的每日体质量变化监测结果表明，与未照射组相比，FLASH与CONV两种照射模式下的各组小鼠体质量均自照射后第3天起出现显著下降，及体质量最低值出现在照射后第4~9天，FLASH组体质量低于未照射组(t= 2.89 ~ 22.24，P < 0.05)，且体质量下降的幅度与照射剂量呈正相关，体质量恢复时间点也随照射剂量的增加而延迟。与CONV组比较，在11、12及13 Gy剂量下，FLASH组小鼠的体质量下降幅度低于CONV组，体质量下降幅度差异有统计学意义(t=3.31 ~ 12.65，P < 0.05)，且最大体质量下降幅度差异分别出现在照射后第6、7和8天；在照射剂量提升至14和15 Gy，两组间的体质量变化差异均无统计学意义(P> 0.05)。此外，截至实验终点，11和12 Gy剂量下CONV与FLASH照射组均无小鼠死亡，而CONV组自13 Gy、FLASH组自14 Gy照射后开始陆续有小鼠死亡。以上结果表明，11、12及13 Gy单次剂量下，FLASH较CONV模式减轻了照射对小鼠体质量变化及全身反应的影响，剂量提升至14及15 Gy时，该效应消失。
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注：a与未照射组相比，t=2.93~40.77，P < 0.05；b与CONV组相比，t=3.05~14.99，P < 0.05 图 1 不同单次剂量X射线常规剂量率与FLASH全腹照射后小鼠体质量变化A.11 Gy；B.12 Gy；C.13 Gy；D.14 Gy；E.15 Gy Figure 1 Body weight changes in mice after single-fraction ultra-high dose rate and conventional dose rate whole abdominal irradiation with X-ray at different doses A. 11 Gy; B. 12 Gy; C. 13 Gy; D. 14 Gy; E. 15 Gy |
2.FLASH与CONV全腹照射后小鼠DAI评分：如图 2所示，照射后9 d内小鼠的每日DAI评分在11、12和13 Gy相同剂量下，与未照射组比较，FLASH组与CONV组小鼠出现不同程度的腹泻、便血、体重下降、活动减少等症状，DAI评分自第3天起均显著升高，并于照射后第4~8天达到峰值。FLASH组小鼠照射后DAI评分高于未照射组，DAI评分差异在多个时间点具有统计学意义(t=2.93~40.77，P＜0.05)；此外，FLASH组DAI评分的上升幅度与照射剂量呈正相关，且DAI评分下降时间随剂量增加而延迟。与CONV组间比较发现：在11、12及13 Gy相同剂量下，FLASH组小鼠DAI评分低于CONV组，DAI评分差异有统计学意义(t=3.05~14.99，P＜0.05)，每日DAI评分最显著差异分别出现在照射后第6、6、7天(FLASH组：1.00±1.10、3.17±0.75及2.83±1.17；CONV组：4.33±0.52、7.00±0.00及8.60±0.55)；在剂量提升至14及15 Gy时，两组间的DAI评分差异无统计学意义(P> 0.05)。上述结果表明，与上述体质量变化趋势一致，11、12 Gy及13 Gy单次剂量下，FLASH照射较CONV照射减轻了小鼠急性放射性肠道损伤，剂量提升至14及15 Gy时，该效应消失。
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注：DAI. 疾病活动指数；a与未照射组相比，t=2.89~22.24，P < 0.05；b与CONV组相比，t=3.31~12.65，P < 0.05 图 2 不同剂量全腹照射后不同时间各组小鼠的疾病活动指数评分A.11 Gy；B.12 Gy；C.13 Gy；D.14 Gy；E.15 Gy Figure 2 Disease activity index scores in each group of mice after different doses whole abdominal irradiation at different doses and time points A. 11 Gy; B. 12 Gy; C. 13 Gy; D. 14 Gy; E. 15 Gy |
3.FLASH与CONV全腹照射后小鼠肠道外观及长度：基于体质量变化及DAI评分的观察结果，与CONV组相比，FLASH组在11、12和13 Gy相同单次剂量WAI后的正常小鼠肠道组织损伤作用较CONV组轻。现进一步开展上述剂量照射后肠道形态学观察并进行小肠HE染色检测分析。照射后7 d，小鼠肠道外观显示，FLASH组肠道外观充血、水肿、梗阻及缩短征象较CONV组轻。照射后7 d，FLASH组与CONV组小肠长度，11 Gy照射时分别为(30.50±0.30)和(26.80±1.42)mm、13 Gy时为(20.23±0.81)和(18.03±0.60)mm，差异均具有统计学意义(t=4.42、3.78，P < 0.05)；而12 Gy剂量下两组差异无统计学意义(P>0.05)。FLASH组和CONV组结直肠长度11 Gy照射时分别为(7.33±0.42)和(6.30±0.17)mm，12 Gy照射时分别为(7.03±0.06)和(6.40±0.35)mm，两组比较差异均有统计学意义(t=3.97、3.12，P < 0.05)；13 Gy时两组差异无统计学意义(P>0.05)。提示在11、12和13 Gy中等剂量，FLASH较CONV全腹照射减轻了急性放射性肠道损伤，更好地保留了肠道长度。
4.FLASH与CONV全腹照射后小鼠小肠的隐窝数目及肠黏膜上皮厚度如图 3所示，WAI后7 d小鼠的小肠HE病理切片整体观显示FLASH比CONV组小鼠的小肠结构更完整，绒毛断裂、脱落或丢失显著减少。FLASH组与CONV组11、12和13 Gy照射后定量分析肠隐窝数目及黏膜上皮厚度显示，FLASH组与CONV组小肠隐窝数目差异均有统计学意义(t=13.10、23.80、11.90，P < 0.05)；两组黏膜上皮厚度差异均有统计学意义(t=5.75、2.64、7.74，P < 0.05)，见表 2。上述结果提示FLASH较CONV照射小鼠的小肠隐窝及小肠黏膜上皮损伤更轻。
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图 3 X射线常规剂量率与FLASH全腹照射后7 d小鼠小肠病理组织学变化 HE染色×40 Figure 3 Pathological histological changes in mouse intestinal tissues on day 7 after conventional dose rate and ultra-high dose rate whole abdominal irradiation with X-ray HE staining ×40 |
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表 2 X射线常规剂量率与FLASH全腹照射后7 d小鼠小肠隐窝数目、肠黏膜上皮厚度比较(x±s) Table 2 Number of intestinal crypts and thickness of intestinal mucosal epithelium in mice at 7 d after conventional dose rate and ultra-high dose rate whole abdominal irradiation with X-rays (x±s) |
5.FLASH与CONV全腹照射后小鼠的生存分析：11和12 Gy照射后15 d，CONV及FLASH组均无小鼠死亡；CONV照射组最小致死剂量为13 Gy，FLASH照射组最小致死剂量为14 Gy。如图 4所示，进一步比较相同剂量率照射模式下不同单次剂量照射后小鼠生存发现，CONV照射后13 Gy组小鼠生存率高于15 Gy组(χ2 =8.64，P < 0.05)。同样，FLASH照射后13 Gy组小鼠生存率高于15 Gy组(χ2 =6.39，P < 0.05)。13及14 Gy相同剂量照射后FLASH组小鼠的生存与CONV组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；而15 Gy照射后FLASH组和CONV组小鼠生存率差异具有统计学意义(χ2 =5.04，P < 0.05)，中位生存期分别为12.5和6.5 d(HR = 0.339 7, 95% CI: 0.115 4~0.999 9)，差异具有统计学意义。上述结果表明，在较高相同单次剂量下，FLASH照射小鼠的存活率高于CONV照射小鼠。
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注：a与CONV组比较，χ2 =5.04，P < 0.05；b与13 Gy比较，χ2 =8.64、6.39，P < 0.05 图 4 CONV及FLASH全腹照射后15 d小鼠的生存曲线A.13 Gy；B.14 Gy；C.15 Gy；D.CONV；E.FLASH Figure 4 Survival curves of mice over 15 days after conventional dose rate and ultra-high dose rate whole abdominal irradiation A. 13 Gy; B. 14 Gy; C. 15 Gy; D. CONV; E. FLASH |
讨论
本研究采用X射线对小鼠实施全腹FLASH照射。结果显示，接受相同中等单次剂量FLASH照射的小鼠，其体质量、小肠隐窝数量及黏膜上皮厚度均显著高于CONV组，且DAI评分低于CONV组，肠道长度较CONV照射组亦呈现增加趋势。在15 Gy单次剂量照射后，FLASH组较CONV组小鼠体质量、DAI评分差异无统计学意义，但生存率较CONV组高。
本研究观察到相同单次剂量FLASH照射明显减轻急性肠道损伤的相关效应。Verginadis等[4]发现FLASH提高了腹部照射小鼠生存率；Levy等[16]发现FLASH照射可减轻胃肠损伤症状，保留肠黏膜上皮完整性；Kim等[17]发现FLASH照射保留更多隐窝细胞；本研究结果与这些研究一致。Diffenderfer等[18]予以12~18 Gy单次质子FLASH照射小鼠腹部荷瘤部位，发现小肠再生肠隐窝数量较CONV质子照射组显著增多，肠道纤维化较CONV照射减轻，与未照射组相似。该研究进一步通过单次剂量梯度(13、16、19和22 Gy)质子FLASH腹部局部照射荷瘤小鼠，并监测照射后9 d体质量变化及总生存率显示，仅在16 Gy剂量组观察到FLASH照射对小鼠体质量及生存率的保留效应。此外，现有研究表明肠隐窝结构完整性可保留更多Lgr5+细胞，进而增强照射后肠道组织的再生修复能力，显著降低辐射诱发的肠道损伤程度[19]。上述研究结果均支持本研究提出的观点：FLASH照射可减轻正常肠道放射性损伤，且该效应具有剂量依赖性，且可能与肠隐窝的保留有关，而观察到FLASH腹部照射触发小鼠体质量的及生存率保留的单次剂量差异，需考虑照射野大小、辐照源能量及传能线密度(LET)等实验参数差异。
进一步与其他腹部FLASH研究比较，在13 Gy相同单次剂量的X射线全腹照射后，本研究FLASH组肠隐窝数、肠黏膜厚度和生存率显著高于Shi等[13]的研究结果，Shi等[13]的实验方案采用照射联合PD-1抑制剂，有潜在增加胃肠不良反应的风险[20]；本研究FLASH组在15 Gy单次较高剂量WAI后小鼠生存率显著低于Zhu等[21]的研究结果，原因可能是由于本研究中采用3 cm × 4 cm照射野大于Zhu等[21]的研究中2 cm × 4 cm射野，导致更广泛肠道损伤。
然而，Venkatesulu等[9]、Zhang等[10]、Liu等[11]的研究中发现，FLASH较CONV照射诱导胃肠道不良反应加重或未观察到FLASH肠道保护效应，可能与上述研究设计中单次照射剂量偏高、平均剂量率较低或在免疫缺陷小鼠模型下进行有关。同时文献荟萃显显示，不同组织、器官、动物模型或辐射源的FLASH效应研究中的剂量、剂量率等参数存在差异，触发FLASH正常组织损伤减轻效应的最佳剂量及剂量率阈值尚未确定。
尽管不同研究对FLASH效应的观察存在差异，但肠道作为常规放疗中的主要危及器官，触发其FLASH效应剂量及剂量率阈值显著影响着FLASH照射的临床转化。Liu等[22]研究发现高单脉冲剂量与超高平均剂量率均可独立触发FLASH肠道保护效应。Grilj等[23]研究发现，采用17 Gy脉冲电子束进行腹部辐照时，诱导肠道FLASH效应的最佳平均剂量率需超过100 Gy/s。中等单次剂量X射线FLASH较CONV照射减轻急性肠道放射性损伤效应已在多项研究中证实，但其剂量-效应仍缺乏系统研究。本研究为腹部X射线FLASH照射的安全性及剂量-依赖效应的研究提供了更多的实验数据，有望进一步促进FLASH放疗的临床转化。
本研究也有一定局限性：①急性肠道损伤实验样本量较小，可能影响较高剂量的统计效力。②未探究10 Gy及以下低剂量区的FLASH与CONV腹部照射后的急性肠道损伤效应，难以确定触发FLASH较CONV照射减少急性肠道损伤的单次剂量阈值。③缺乏腹部照射后晚期放射不良反应的研究。④缺乏剂量率梯度实验，无法明确最优剂量与剂量率参数组合，未来需扩大样本量开展多参数优化实验。⑤本研究着重比较照射组间差异。无未照射组小鼠肠道形态学资料及HE检测指标等空白对照数据，无法进行进一步分析比较。
综上所述，中等单次剂量FLASH照射后小鼠的体质量、生存率和肠隐窝数及肠黏膜上皮厚度、肠道长度均高于CONV照射组，DAI评分均低于CONV；较高单次剂量FLASH照射后小鼠生存率及生存时间较CONV照射组呈现更好的趋势。这提示与CONV照射相比，FLASH照射可降低小鼠急性放射性肠道损伤，并有改善较高剂量照射后小鼠生存的潜力。此外，FLASH照射减轻急性放射性肠损伤效应存在剂量依赖性，需要合适的单次照射剂量，其涉及的放射生物学机制可能与更好的肠隐窝保留有关。
利益冲突 无
作者贡献声明 申玉凤负责研究实施、数据收集、数据分析、论文撰写；杨晨曦、陈小花、王硕、唐炜负责部分数据分析和论文修改；周杰、李林涛、耿凤豪、李永杰、路顺指导论文修改
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