2025, Vol. 45
2. 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所放疗科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室, 北京 100142;
3. 香港理工大学医疗科技及资讯学系, 香港 999077;
4. 北京激光加速创新中心, 北京 101407;
5. 广东省新兴激光等离子体技术研究院, 广州 510540;
6. 中国石油大学(华东)化学化工学院应用化学系, 青岛 266580
2. Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Radiation Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China;
3. Department of Health Technology and Informatics, The Hong Kong Polytechnic University, Hong Kong SAR 999077, China;
4. Beijing Laser Acceleration Innovation Center, Beijing 101407, China;
5. Guangdong Institute of Laser Plasma Accelerator Technology, Guangzhou 510540, China;
6. State Key Laboratory of Heavy Oil Processing, China University of Petroleum, Qingdao 266580, China
FLASH放射治疗(FLASH-RT)可以实现在高效杀伤肿瘤细胞的同时，显著减轻对周围正常组织的辐射损伤[1]。其作用机制存在组织氧耗竭、自由基加速复合、DNA完整性及线粒体相关等假说[2]。近期研究表明，除平均剂量率外，瞬时剂量率和总照射时间也是关键参数[3]。辐射生物效应的核心机制之一是间接损伤，即辐射作用于组织水分子产生活性自由基，如羟基自由基(·OH)、水合电子(eaq-)等，进而攻击生物分子[4]。过往已经有研究证明，束流时间结构会显著影响自由基的产生、扩散和淬灭过程[5-6]。然而，肿瘤内部和正常组织存在不同的氧合水平，因此在自由基的产生和演化上存在显著差异[7]。因此，束流时间结构对自由基动力学的影响可能会受到氧环境的支配作用，氧含量通过调控自由基介导的损伤程度，进一步放大或改变正常组织与肿瘤组织因氧合差异导致的辐射敏感性差异，并最终影响FLASH效应的生物学表现。
本文采用蒙特卡罗模拟与物理化学实验相结合的研究策略，通过建立水辐解自由基时空演化的全尺度动力学模型，模拟不同束流时间结构及不同溶解氧浓度条件下，初级辐解产物·OH和eaq-的生成、扩散、反应及猝灭的动态过程，并通过光谱技术对eaq-浓度曲线进行实验验证。在此基础上，深入探究了不同束流时间结构下微环境氧含量对FLASH效应的协同作用机制。
材料与方法1. 自由基探测实验：搭建6 MeV电子加速器(北京大学核物理与核技术国家重点实验室自主搭建，实验前使用美国Ashland公司GAFchromic EBT3胶片标定剂量)并进行水辐解实验，并使用一台波长632.8 nm、功率100 mW的氦氖激光器(深圳MOTIE公司，M711)测量其寿命演变。当水模体中沿激光传播路径生成eaq-时，透射激光强度会下降。由于eaq-会因化学反应而快速消耗，激光强度随后会恢复。通过记录强度随时间的变化，就能确定eaq-的寿命。eaq-的吸收光谱范围为500 ~ 800 nm，峰值位于715 nm，因此激光恰好能被eaq-吸收。加速器灯丝电流2.2 A，所产生的电子束脉宽约4 μs，频率2 Hz，水面距出射窗6 cm。该实验在一个边长为5 cm、装有100 ml水的立方玻璃池中进行。通过向池中通入氮气以清除氧气，然后将池子密封。通过控制通入氮气时长以控制水中溶解氧浓度。激光在水面以下1 cm处水平穿过，如图 1所示。实验中使用了一个10%的衰减滤光片，在距离4 m处的探测器通过示波器记录强度，以此避免Cherenkov辐射的干扰。验证实验中单脉冲剂量0.15 Gy，单脉冲瞬时剂量率3.75×104 Gy/s，可达到FLASH剂量率要求。
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图 1 自由基探测实验装置设计 Figure 1 Design of radical detection experimental device |
2. 蒙特卡罗模拟工具：使用OpenTOPAS v4.0.0工具包[8]和TOPAS-nBio v3.0扩展程序[9]进行蒙特卡罗模拟，以研究电子径迹的纳米级特性，模拟电子辐照及水中化学径迹演化过程。使用物理过程构造器“TsEmDNAPhysics”建模水分子的电离和激发，并使用化学构造器“TsEmDNAChemistry”模拟预化学阶段水分子的后续反应，通过Geant4-DNA解离通道和概率生成初始自由基群[10-11]。为记录自由基从生成、扩散到消耗的完整过程，化学阶段的持续时间设置为10 μs，该阶段在初始辐照和电离后1 ps开始。在此阶段，逐步模拟辐射分解产物(·OH和eaq-)的扩散和相互作用，直至化学阶段结束。添加到TOPAS-nBio中的反应及反应速率系数见文献[12-13]。
3. 模型设计：为达到扩散平衡[5, 14]，模拟体积大小设为10 μm×10 μm×10 μm。电子束从中心入射。模体内部完全由液体水填充。为了模拟氧环境对自由基演变情况的影响，参考表 1中不同组织的氧气浓度数据，设置了1×10-7 ~ 1×10-4 mol/L的12组不同的氧气浓度[15-28]。由于·OH和eaq-两种自由基具有不同的寿命，因此研究二者时，模拟总时长分别设置为20 ms和100 μs。研究·OH和eaq-时，分别使用脉宽1 ms和10 μs的束流以模拟单脉冲照射，使用脉宽10 ps，重复频率103 Hz束流和脉宽10 ps，重复频率105 Hz束流照射10次以模拟多脉冲重复照射，使用脉宽10 ms和100 μs束流以模拟连续波照射情况。为覆盖不同照射条件，提高结论的普适性，模拟束流参数参考了医用直线加速器(10 μs级脉宽的单脉冲)、实验室常用的射频加速器(10 ps脉宽的多脉冲)以及实验室用高压加速器(1ms脉宽的单脉冲)。规定单次模拟使用的总剂量为10 Gy，对应于单脉冲模式下剂量率106 Gy/s，10次重复扫描的多脉冲模式下每个单脉冲剂量率105 Gy/s，多脉冲和连续波照射下平均剂量率103 Gy/s(·OH模拟)和104Gy/s(eaq-模拟)，以覆盖不同的辐照剂量率。对于每次模拟，设置5个随机数种子进行重复模拟，并取平均值作为最终结果。
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表 1 不同组织细胞的氧气浓度(×10-5 mol/L) Table 1 Oxygen concentrations in different organizations cells(×10-5 mol/L) |
结果
1. 自由基寿命探测：在2×10-4和5×10-5 mol/L的氧气浓度下，6 MeV电子的水辐解产生eaq-寿命探测结果如图 2中绿色实线、紫色实线所示。束流辐照时间为-3.2 ~ 0 μs。由于受到eaq- + O2 →·O2-反应的影响，水合电子寿命受氧气浓度影响剧烈。氧气浓度2×10-4mol/L时，自由基寿命约为0.5 μs，氧气浓度5×10-5mol/L时约为3 μs。使用TOPAS模拟的结果分别如绿色点线、紫色点线所示。蒙特卡罗模拟的eaq-浓度变化和使用激光器探测的结果吻合良好，验证了模型的准确性。
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图 2 不同氧浓度下单脉冲诱导水合电子演变的实验(实线)与模拟(点线)结果 Figure 2 Experimental (solid line) and simulation (dotted line) result diagrams of the evolution of eaq- induced by single pulses under different oxygen concentrations |
2. 不同氧气浓度下束流时间结构对·OH自由基含量的影响：图 3展示了从正常组织(>10-5mol/L)到肿瘤组织(< 10-5mol/L)不同氧浓度环境下，3种束流时间结构导致的自由基含量变化。可以看出，·OH含量对氧浓度的变化不敏感，说明不同类型组织中·OH含量变化接近相同。在此基础上，束流时间结构会显著影响·OH含量的变化，具体表现为单脉冲照射会导致·OH的瞬时积累并快速消耗，而长宏脉冲或连续波照射将导致自由基在较长时间内持续积累，并造成更多的自由基残留。多脉冲重复照射相较连续波照射，在自由基浓度上更具波动，但整体趋势相似，不具有明显差异。多脉冲和连续波照射下·OH产量的定量数额差异如图 4所示。
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图 3 不同氧气浓度下束流时间结构对·OH自由基含量的影响 A. 1×10-7 mol/L；B. 5×10-5 mol/L；C. 1×10-4 mol/L Figure 3 Influence of beam time profile on content of ·OH radicals under different oxygen concentrations A. 1×10-7 mol/L; B. 5×10-5 mol/L; C. 1×10-4 mol/L |
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图 4 连续波照射与多脉冲照射下·OH自由基产额的差值 Figure 4 Difference in the yield of ·OH radicals under continuous wave (CW) irradiation and multi-pulses irradiation |
3. 不同氧气浓度下束流时间结构对eaq-自由基含量的影响：图 5展示了不同氧浓度环境下，3种束流时间结构导致的自由基含量变化。eaq-的寿命及演变过程对氧气表现出很强的依赖性：在1×10-7mol/L等乏氧条件下，eaq-寿命在100 μs以上，消耗缓慢。随氧气浓度上升，水合电子寿命快速衰减，并从1×10-5mol/L时的约50 μs迅速衰减至1×10-4mol/L时的约10 μs。说明相对正常组织，乏氧肿瘤组织中eaq-寿命更长，残留更多。
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图 5 不同氧气浓度下束流时间结构对eaq-自由基含量的影响 A. 1×10-7 mol/L；B. 1×10-6mol/L；C. 1×10-5mol/L；D. 2×10-5mol/L；E. 3×10-5mol/L；F. 4×10-5mol/L；G. 5×10-5mol/L；H. 6×10-5mol/L；I. 7×10-5mol/L；J. 8×10-5mol/L；K. 9×10-5mol/L；L. 1×10-4mol/L Figure 5 Influence of beam time profile on content of eaq- radicals under different oxygen concentrations A. 1×10-7 mol/L; B. 1×10-6mol/L; C. 1×10-5mol/L; D. 2×10-5mol/L; E. 3×10-5mol/L; F. 4×10-5mol/L; G. 5×10-5mol/L; H. 6×10-5mol/L; I. 7×10-5mol/L; J. 8×10-5mol/L; K. 9×10-5mol/L; L. 1×10-4mol/L |
在模拟肿瘤细胞的乏氧条件下(≤1×10-5mol/L)，不同束流时间结构对自由基趋势的影响与图 3中相似，连续波照射与多脉冲照射之间差异不明显。但是在正常细胞的富氧条件下(>2×10-5 mol/L)，二者的eaq-自由基动力学特征开始分化：具体表现为随氧浓度增加，在多脉冲照射间隙，eaq-消耗越来越快乃至完全消耗，而连续波照射可以一直维持在一个恒定水平。二者差异随氧浓度增加而加大，最终表现为相较连续波照射，多脉冲照射在每一个照射周期内都表现出单脉冲照射的自由基动力学特征，瞬时积累并快速消耗，维持更低的自由基残余水平。
讨论FLASH放疗的核心挑战之一在于解析其超越剂量率阈值的生物学机制。超高剂量率辐照下，通过剂量率触发的瞬时自由基动力学可能是影响FLASH效应的重要原因之一。束流时间结构(如脉冲间隔、瞬时剂量率、平均剂量率)与组织微环境异质性(尤其是氧梯度分布)的耦合作用，可能通过调控自由基介导的间接损伤路径，影响正常组织与肿瘤组织的辐射响应差异[29-30]。
束流时间结构对自由基演化具有决定性影响。在·OH演化中，单脉冲模式因其超高瞬时剂量率(1 ms脉宽)引发自由基瞬时峰值，随后快速衰减；而连续波(CW，10 ms脉宽)与多脉冲模式(10 ps脉宽，1 kHz)则因持续能量沉积导致·OH长期累积，残留浓度显著升高。值得注意的是，多脉冲模式虽在脉冲间隙出现小幅浓度波动，但其整体演化趋势与CW模式相似，二者自由基产额差异呈现近周期性的波动变化。这表明对于·OH而言，总照射时间(ms级)较瞬时剂量率峰值更具调控效力。·OH的动力学表现出显著的氧惰性，主要受自身复合(k = 0.44×1010 L·mol-1·s-1)及扩散过程主导。由于其主要由水的初级辐射分解直接产生(H2O →·OH +·H/H3O)，初始产额在ns级脉冲内完成，且不受氧浓度影响。·OH自由基在水中的消耗主要依赖两种反应：即自反应2·OH → H2O2 (k = 5.5×109 mol-1·s-1)以及与次级自由基反应·OH +·H → H2O (k = 7.0 × 109 mol-1·s-1)，·OH + eaq- → OH- (k = 3.0 × 1010 mol-1· s-1)。由于·OH与O2不发生直接反应，氧气仅能通过清除eaq-和·H间接减少·OH与这些自由基的消耗路径。因此·OH自由基含量对氧浓度的变化不敏感。相较之下，eaq-的动力学表现出更复杂的氧依赖性：在乏氧肿瘤微环境(≤10-5 mol/L)中，eaq-寿命延长至>50 μs，不同束流模式均导致缓慢衰减；而在富氧正常组织(>2×10-5 mol/L)中，单脉冲模式及多脉冲模式的每个照射周期内都展现出自由基的瞬时积累和快速消耗。这种剧烈差异源于eaq-与溶解氧的高效反应(k = 1.74×1010 L·mol-1·s-1)。
这种由氧浓度差异引起的自由基动力学差异可能是导致正常组织保护效应的原因之一。高于40 Gy/s的超高剂量率照射，会导致正常组织中自由基瞬时高浓度峰值并触发快速复合过程，eaq-被氧分子高效猝灭，从而降低自由基的残留。相反，在乏氧肿瘤组织中，eaq-寿命延长至50 μs以上，导致自由基持续存在并介导持续性间接损伤，使肿瘤细胞杀伤得以保留。这种分化效应表明，短脉冲束流通过氧依赖的自由基动力学路径实现了生物学选择性。此外，通过优化束流时间结构可进一步扩大两类组织的eaq-自由基损伤差异[31]。利用多脉冲模式可以在富氧环境中创造周期性清除窗口：脉冲间隙期内eaq-被完全清除，而肿瘤组织因氧猝灭路径受阻仍维持高自由基负荷，从而引起保护性累积效应——即正常组织通过反复清除循环降低总损伤，肿瘤组织因持续暴露增强生物效应。过往研究已经讨论了剂量率对自由基动力学的影响，即当单脉冲剂量在0.4 Gy以上时，脉宽小于自由基寿命的1/10，脉冲重复间隔大于自由基寿命时，每个自由基产生轨道复合的平均数值达到1，当单脉冲剂量在1 Gy以上时，自由基复合概率约达到100%。对于·OH，对应的阈值分别为40和100 Gy/s，符合FLASH效应产生的剂量率条件。因此，本模型对不同剂量率具有较好的普适性。
值得注意的是，尽管·OH浓度在正常与肿瘤组织间无显著差异，其细胞毒性却因微环境生化特性产生分化。在正常细胞中，短脉冲诱导的快速·OH复合降低了DNA氧化损伤概率，与多脉冲的间隙清除协同发挥保护作用。而在癌细胞中，2~4倍升高的活性金属离子(如Fe2+)通过芬顿反应(·OH + Fe2+ → Fe3+ + OH-)放大·OH介导的氧化损伤，同时抗氧化系统(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽)功能缺陷导致ROS清除障碍[32]。这种生化特性使残留·OH对癌细胞产生选择性毒性，而束流时间结构通过控制·OH存留时间进一步优化该效应。
本研究解释了FLASH效应中氧环境与束流时间结构协同影响的自由基动力学机制，为未来FLASH放疗中的机制解释、束流优化与计划设计提供了参考。由于验证实验使用的是一台科研用6 MeV的热阴极电子加速器，受限于机器配置，束流本身固定参数为4 μs脉宽。尽管和模拟参数存在差异(模拟使用10 μs脉宽)，但仍在一个数量级范围，考虑反应时间对验证结论影响不大，模型本身也具有普遍意义。由于模型未包含生物大分子(如DNA和蛋白质)的靶向反应及损伤模拟，因此，无法反映完整的辐射损伤过程。此外，考虑到纯水中缺乏细胞内的抗氧化酶和复杂的生物机制，真实细胞环境中自由基的清除率可能会与纯水存在差异，值得未来进一步深入探究。此外，实验仅验证了单脉冲的eaq-动力学，没有在更复杂束流时间结构下开展实验，也未对其他自由基含量进行验证。后续需要进一步丰富模拟和实验细节，进一步揭示细胞微环境、束流时序结构和自由基动力学的耦合机制，最终实现辐射损伤的精准生物学编程。
利益冲突 无
志谢 感谢中山大学肿瘤防治中心朱红玉副研究员、郑州大学附属肿瘤医院罗辉主治医师对文章内容的宝贵指导
作者贡献声明 孙健涵负责模型设计、编写程序、实施研究、采集并整理数据、统计分析、撰写论文；孔祥慧、黎田、张艺宝、黄森林负责指导模型与实验设计、修改论文；吕建锋、王景辉指导并参与部分模型设计与实验设计；刘小冬、林晨指导数据处理、修改论文
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