放射治疗作为肿瘤治疗的三大支柱之一，其发展始终围绕着如何最大限度地杀灭肿瘤细胞，同时最大限度减轻对周围正常组织的损伤。近年来，超高剂量率放疗(剂量率≥40 Gy/s)以其独特的“FLASH效应”——即在保持肿瘤杀伤效果的同时，显著减轻周围正常组织的损伤，为这一目标的实现带来了新的希望^[1-2]。近期研究从多维度揭示了FLASH的生物学机制与应用潜力：在肿瘤治疗方面，FLASH不仅能克服头颈部鳞状细胞癌的放射抵抗，更通过调控肿瘤免疫微环境形成级联放大效应——激活的CD8+ T细胞通过干扰素γ(IFN-γ)旁分泌信号促进M1型巨噬细胞极化^[3]；该机制在非小细胞肺癌模型中也得到验证，表现为FLASH照射后肺癌组织内CD8+ T细胞浸润增加、M1/M2巨噬细胞比例升高及免疫检查点分子表达下调，显著增强抗肿瘤效果^[4]。在减轻正常组织损伤方面，FLASH照射通过抑制中性粒细胞浸润、调节Mefv⁺单核细胞活化，加速肺组织修复并减轻辐射诱导的肺损伤^[5]；在全身照射模型中，瞬时剂量率(>10⁵ Gy/s)被证实是降低肠道DNA损伤、骨髓抑制及死亡率的关键因素^[6]。临床转化方面，美国辛辛那提大学团队开展的FAST-01试验证实质子FLASH疗法在肿瘤控制方面与传统放疗等效，且无严重的不良反应，为后续临床研究奠定基础^[7]。技术拓展上，高能X射线^[8]、氧离子^[9]等不同射线类型的FLASH效应相继被验证。值得注意的是，利用患者来源的新鲜肺组织切片首次在人源性模型中观察到FLASH照射后细胞分裂活性升高及p53凋亡通路抑制^[10]，为临床疗效预测提供了新依据。

当前FLASH放疗仍面临技术标准化等挑战，但FLASH放疗在免疫调节、多癌种适用性上的突破，已使其成为放射肿瘤学领域最具转化前景的创新方向之一。本期专题汇集了FLASH放疗领域的最新研究成果，从细胞模型到动物模型，从电子到质子再到高能X射线，从宏观的组织损伤到微观的分子机制，从物理测量到临床前共识，多角度、多层次地探讨了FLASH放疗的奥秘。这些研究不仅验证了FLASH效应的普遍性，更重要的是，它们如同拼图一般勾勒出一幅更为清晰的作用机制图谱。本述评将围绕这些关键发现，探讨其内在联系，并展望未来的临床转化路径。

FLASH效应的核心特征在于其对正常组织的损伤减轻和对肿瘤细胞的有效杀伤。多篇研究通过对比FLASH与常规剂量率(CONV)照射下正常细胞与肿瘤细胞的生物学效应，为这一特性提供了直接证据^[11-12]。在肝细胞模型中，汪越等^[11]发现，质子FLASH照射下人正常肝细胞WRL68的放射损伤显著降低，而人肝癌细胞HepG2的损伤则加重。这一“双向调节”现象在肺上皮细胞与肺癌细胞模型中得到了进一步验证。王笑菲等^[12]发现，在人肺上皮细胞HSAEC1-KT细胞中，质子FLASH照射激活了内质网应激，清除错误折叠蛋白，抑制白介素(IL-6)分泌，从而促进细胞存活。相反，在肺癌细胞A549中，质子FLASH照射显著增加了IL-6分泌，导致辐射损伤持续累积。这些研究结果表明，FLASH放疗能够有效地减轻正常组织细胞的损伤，同时对肿瘤细胞保持杀伤效应。

上述差异化效应背后，是FLASH放疗对细胞内多条信号通路和分子网络的复杂调控^[13]。转录组学分析揭示了这一调控的广度和深度。汪越等^[11]的转录组测序结果发现细胞黏附、氧效应等可能参与了FLASH放疗的微观作用机制。这表明FLASH效应并非单一通路的改变，可能涉及细胞生命活动多个方面的系统性重塑。

细胞周期调控的差异也不容忽视。汪越等^[11]和张俊等^[14]均观察到G₂期阻滞的变化。对于肝癌细胞HepG2，FLASH照射加重了G₂期阻滞^[11]；而肾癌细胞在FLASH和CONV照射下均发生凋亡和焦亡，并激活p53/p21通路，但FLASH照射导致G₀/G₁期细胞比例增加，CONV照射则使G₂/M期比例增加，且FLASH诱导的焦亡程度更高^[14]。焦亡作为一种促炎程序性细胞死亡方式，其在FLASH照射下的增强可能进一步放大对肿瘤的杀伤效应，并可能通过免疫原性细胞死亡参与抗肿瘤免疫应答^[15]。

能量代谢重编程是FLASH放疗影响肿瘤细胞存活的另一关键环节^[13]。罗筠彬等^[16]发现，高剂量电子线FLASH照射能使三阴性乳腺癌细胞产生较强的线粒体代谢应激，提示肿瘤细胞在FLASH照射下能量需求剧增，可能超过其代谢适应能力，从而加剧细胞死亡。商航等^[17]在小鼠乳腺癌模型中也证实，FLASH照射与CONV照射均能有效抑制肿瘤生长，但FLASH照射显著改变了脂质代谢和氨基酸代谢通路。这些代谢层面的改变不仅影响肿瘤细胞的能量供应，还可能涉及细胞膜稳定性、信号传导及氧化还原平衡等多个方面。

氧效应是放射生物学的基本原理之一，而FLASH放疗对氧环境的影响及其与自由基动力学的关系，被认为是解释FLASH效应的重要理论之一^{[1, 13]}。罗辉等^[18]发现FLASH照射可能形成瞬时乏氧环境，从而减少对富氧正常组织的间接损伤；而肿瘤组织常处于慢性乏氧状态，FLASH照射可能进一步通过其他机制(如前述代谢应激、内质网应激等)增强杀伤力。孙健涵等^[19]的研究表明，FLASH放疗可能利用单脉冲或多脉冲间隙期形成周期性窗口，使正常组织通过高效抗氧化机制清除自由基以降低损伤，而肿瘤组织中自由基持续累积并放大损伤，从而有效减轻对正常组织细胞的损伤。

细胞和分子层面的发现需要在整体动物模型中得到验证。多项研究在不同组织器官和肿瘤模型中评估了FLASH放疗的安全性与疗效^{[17, 20-22]}。在急性放射性肠损伤模型中，FLASH照射较CONV照射减轻了中等单次剂量X射线全腹照射诱导的急性放射性肠道损伤，并有提高较高单次剂量全腹照射后小鼠生存率的潜力^[20]。此外，刘小曼等^[21]发现超高剂量率X射线照射可能通过减轻氧化应激来减轻肠道急性放射损伤。对于脑组织，王远旭等^[22]发现，FLASH照射组小鼠体重下降幅度小，头颈部皮肤损伤轻，远期空间记忆保留更好，焦虑行为减少，海马神经元排列相对完整，提示FLASH照射能显著减轻放射相关的脑组织损伤。在肿瘤控制方面，商航等^[17]发现FLASH照射和CONV照射均能有效抑制乳腺癌移植瘤的生长，并提示FLASH照射可能通过独特的代谢调节特性实现其抗肿瘤效应。值得关注的是《高能X线FLASH放疗临床前研究专家共识》^[23]，该共识的出台标志着我国FLASH研究正从自发探索走向规范发展，为临床前研究设立了标准框架，将显著提升后续研究的科学性。

在辐射物理建模方面，程德琪等^[24]发现Geant4能有效模拟电子Flash治疗室的复杂辐射场分布，为优化治疗室屏蔽、降低工程试错成本提供了可靠工具。然而，FLASH的超高剂量率对辐射防护测量提出了苛刻要求。张毅等^[25]提出一种EBT4胶片的快速精确剂量测量方法，并发现EBT4胶片可用于快速精确的FLASH剂量测量。朱红玉等^[26]总结了FLASH放疗中蒙特卡罗径迹结构模拟的研究进展及其面临的关键挑战，为治疗装置设计和剂量计算提供了理论支持。这些研究解决了“如何准确实施和测量FLASH照射”这一临床转化的前置条件，为后续临床研究奠定了技术基础。

尽管上述研究成果令人鼓舞，FLASH放疗从实验室走向临床仍面临诸多挑战。首先，束流技术的优化与标准化是首要问题。不同研究采用的射线种类、剂量率、脉冲结构存在差异，这些物理参数对FLASH效应的影响复杂。如何确定最优的束流参数组合，以在不同肿瘤类型和正常组织中稳定实现FLASH效应，是临床转化的关键。其次，超高剂量率剂量验证与质量控制难度比较大。超高剂量率下，传统剂量测量设备的响应速度和精度可能不足，亟需开发新的剂量学方法和设备。再次，FLASH作用机制的深入阐明仍有空间。虽然已知氧耗竭效应、代谢重编程、内质网应激等参与其中，但各机制间的相互作用、关键调控节点以及在不同生理病理条件下的主导机制尚不明确。此外，临床前大动物模型的验证和早期临床试验的设计也需审慎考虑。

然而，FLASH放疗带来的机遇同样巨大。其潜在的“减轻正常组织细胞损伤”特性，有望显著拓宽放疗的应用范围，提高根治性放疗的剂量，或使原本因正常组织耐受性限制而无法放疗的患者获得治疗机会。例如，对于胰腺癌、脑肿瘤、头颈部肿瘤等毗邻重要敏感器官的肿瘤，FLASH放疗可能提供更好的治疗增益比。同时，FLASH放疗也为解决放疗的远期并发症(如认知功能障碍等)带来了希望。展望未来，FLASH放疗的发展需要多学科、多中心交叉协作，结合先进成像技术和组学方法，在精确控制的物理参数条件下，系统揭示FLASH效应的生物学机制，同时加速设备研发和临床研究。尽管挑战犹存，但FLASH放疗展现出的巨大潜力使其成为当前放射肿瘤学领域最令人兴奋的研究方向之一。期待在不久的将来，这一“快闪”疗法能够真正点亮癌症患者的生命之光。

利益冲突  无

作者贡献声明  曹志飞负责收集资料、撰写论文；杜小波指导论文修改