2025, Vol. 45
2. 中韩(长春)国际合作示范区疾病预防控制中心，长春 130051
2. Center for Disease Control and Prevention of China-Rok(Changchun)International Cooperation Demonstration Zone, Changchun 130051, China
放射治疗作为常规的癌症治疗方法，能够杀伤肿瘤细胞，但也对周围健康细胞或组织造成放射损伤，如辐射引起的造血系统损伤、放射性肠损伤、放射性肺炎与肺纤维化和放射性皮肤病等[1]。在核弹爆炸、核事故、脏弹袭击等场景中，电离辐射也对人类构成了严重的威胁。
研发放射损伤救治药物对放射性疾病的治疗与放射性事故的救援具有重要意义。迄今为止，放射损伤救治药物多为有机小分子试剂，存在生物利用度低、代谢快等缺陷[2]，如氨磷汀类药物半衰期短，毒性适中，但过量服用后引发低血压、恶心、呕吐、虚弱、疲倦、嗜睡等症状[3]。
纳米概念提出至今近50年，其在医学领域取得了重大突破[4]。纳米药物因其高溶解度、良好的生物相容性和稳定性，在医学领域具有广阔的应用前景[5]：①放射损伤救治药物可通过聚合实现纳米化。②纳米材料可以作为分子放射损伤救治药物的递送载体。③纳米酶与传统药物相比，具有更高的抗氧化效能、更强的稳定性和体内耐受性，可以消除各种活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，促进DNA损伤的修复，改善多种放射性疾病[6]。
本文综述了参与放射损伤救治的纳米材料的设计策略及分类，重点介绍了各种放射损伤救治中纳米材料的研发现状，包括对放射性造血系统损伤、肠损伤、脑损伤、肾损伤、皮肤和生殖系统损伤、放射性肺炎和肺纤维化的救治，以及放射性核素内污染的纳米促排药物。最后，讨论了纳米药物研究的挑战与未来展望。本综述旨在帮助研究者更好地了解纳米材料在放射损伤救治中的研究进展，促进该领域进一步的发展。
一、放射损伤救治纳米材料的设计策略纳米药物可以克服传统药物体内循环时间短、代谢速度快等一系列问题，而且还具有催化活性强、易于批量生产、储存时间长、成本低、在极端条件下稳定性高等优点。常见的纳米材料设计策略包括以下4种：①纳米损伤救治小分子药物的聚合。②利用纳米载体递送损伤救治药物。③具有放射损伤救治作用的纳米酶。④刺激反应性纳米药物。
1.纳米聚合损伤救治药物：目前，将放射损伤救治药物聚合成纳米材料的方法众多，包括乳化、高压均质等。例如：采用表面活性剂将水飞蓟素制成3~8 nm的纳米乳液。纳米化水飞蓟素与水飞蓟素单分子相比效果相近，生物利用度有显著提高[7]。Dai等[8]采用高压均质法合成了纳米GLSO@P188/PEG400药物，提高了水溶性，进一步减弱了ROS的产生，更好地保护线粒体免受X射线损伤。又如将传统药物硫辛酸(LA)制成纳米胶囊，对99Tmc-MiBi诱导的心血管组织损伤具有更好的疗效[9]。
2.纳米载体递送损伤救治药物：除了制成纳米粒子(NPs)外，也可以用纳米载体来递送药物。有机纳米载体壳聚糖和聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)是最常见的无毒纳米载体[10]。如Zhou等[11]制备的壳聚糖纳米载体可以延长药物在体内滞留时间，提高生物利用度。
与有机纳米载体相比，无机纳米载体具有高稳定性、负荷能力和体内循环时间长的优点。Schweitzer等[12]利用二氧化硅作为纳米载体递送药物，显示其对射线所致的骨髓损伤具有较好的保护作用。
3.纳米酶类损伤救治药物：纳米酶的设计和合成模拟了抗氧化酶，可用来清除射线引起的各种ROS或RNS。与传统放射损伤救治药物相比，抗氧化纳米酶具有更高的抗氧化效能、更强的稳定性和对体内恶劣微环境的耐受性。常见的5种抗氧化纳米酶为：氧化铈纳米酶、过渡金属二硫族纳米酶、贵金属纳米酶、碳基纳米酶和迈克烯(Mxene)纳米酶。
(1) 氧化铈纳米酶：氧化铈纳米粒子(CNPs)作用原理是通过铈原子的化合价变化引发氧化还原反应清除自由基[13]。Colon等[14]发现，CNPs可减少ROS产生与增加超氧化物歧化酶(SOD)表达，改善胃肠道放射损伤。
(2) 过渡金属二硫族纳米酶：过渡金属二硫族化物(TMDC)天生具有清除自由基能力强、生物相容性好、生物毒性低等优势，其结构为独特的MX2型，其中M代表过渡金属元素(Mo、W、Re、Ti、Hf、Nb、Ta)，X代表硫族元素(S、Se、Te)，此结构为三明治形状的X-M-X层，同一层中的原子是共价键，而相邻层通过弱范德华力连接，这种结构使TMDC变得灵活且可调整，以多种形式发挥作用。这些特性使TMDC具有清除自由基能力强、生物相容性好、生物毒性低等特殊的优势[15]。
(3) 贵金属纳米酶：铂(Pt)是开发贵金属纳米药物的重要材料。Yan等[16]发现Pt纳米粒子具有清除·O2-和·OH的能力。Wang等[17]合成的中空铂钯铑(PtPdRh)纳米立方体，被证实具有过氧化物酶和SOD的作用，可以有效地去除ROS。Long等[18]加入钼(Mo)，合成铂钯钼(PtPdMo)，发现其可以通过消除ROS积累和增强DNA修复能力，抑制肠上皮细胞凋亡，减少多器官氧化应激反应，提高骨髓和外周血细胞数量。
(4) 碳基纳米酶：碳基纳米材料的不饱和键能与自由基发生强烈反应，从而清除自由基。目前，已有报道的碳基纳米材料有零维富勒烯、一维碳纳米管、二维石墨烯。
富勒烯是石墨碳的同素异形体，称为C60。Gudkov等[19]研究了未修饰的水化C60富勒烯分子(C60UHFM)，发现C60UHFM可以减少辐照水中ROS的生成，并通过减少DNA损伤，减轻白细胞和血小板的损失，促进小肠组织的再生，减轻处理小鼠的放射损伤。Wang等[20]合成了水溶性富勒烯醇@纳米蒙脱土(NMMT)，具有较高的化学稳定性和广泛的自由基清除能力，可以有效减轻ROS对线粒体和DNA的损伤。此外，NMMT具有较强的肠道黏附能力，使富勒烯醇在十二指肠停留时间较长，从而减轻了辐射引起的腹泻、体重减轻和十二指肠损伤。
一维碳纳米管的研究尚不充分，目前发现碳纳米管具有优异的细胞渗透性，适用于构建药物传递系统[21]。二维碳基纳米材料的代表是石墨烯、石墨炔，其中氧化石墨烯是一种水溶性、无毒、可生物降解、可修饰的纳米材料，开放结构使其能够有效地捕获氧自由基[22]。
(5) 迈克烯(MXene)纳米酶：二维纳米片由于高表面积比和载货结构而被用于放射医学领域。具有二维结构的纳米材料，如碳化钛和碳化铌，也称为MXene，化学式为Mn+1XnTx(n=1~3)，其中M和X分别代表早期过渡金属和C或N元素，Tx指表面基团[23]。
4.智能纳米损伤救治药物：智能纳米材料，也称刺激响应纳米材料，在放射医学领域的研究主要针对ROS对辐射的响应。ROS响应性纳米药物可以特异性递送至ROS存在的损伤位点。Li等[24]合成的药物可以响应特定的高ROS位点从而有效清除细胞内ROS。尽管这一方向的研究有很大潜力，但开发高效的ROS响应性纳米药物仍有很长的路要走。
二、纳米药物在放射损伤救治中的应用基于上述放射损伤救治纳米材料的构建策略，已开发多种纳米放射损伤救治药物，这些纳米材料展现出良好的应用前景。
1.外照射损伤救治
(1) 造血系统损伤救治：在受到电离辐射后，机体会出现血细胞生成抑制，全血细胞减少，严重者可导致感染并发症和出血综合征，严重者甚至需要造血重建。目前保护造血系统的药物大多作用单一，纳米材料可增强其体内运输能力和靶向性，更有效地清除自由基。纳米酶类药物例如：二氧化钛(TiO2)纳米药物通过体外血浆稳定性实验等发现其具有抗氧化能力，并可逐渐恢复造血系统功能[25]；氧化铈纳米药物也可通过清除ROS抗辐射[26]；Yang等[27]设计的靶向线粒体的氧化铈纳米簇(TPP-PCNLs)，经体外验证可调节ROS水平，提高线粒体完整性，促进造血。另一类由二硫化钼(MoS2)与金合成的过渡金属二硫族纳米药物Au-MoS2，也能催化H2O2分解，对受到高能辐射损伤的骨髓造血系统发挥保护作用[28]。利用纳米载体运输药物可能发挥更好的作用：夏书芹等[29]对比了普通红景天苷(SE)和采用纳米脂质体运载的红景天苷(SNL)，发现纳米级防护药物抗氧化效果更强，对造血系统功能的改善作用更为显著；Lee等[30]报道了一种利用纳米脂质体运载γ-生育三烯酚(GT3)的药物GT3-Nano，与仅用GT3相比，GT3-Nano能更有效地减轻辐射损伤，促进造血功能快速恢复。Ren等[31]研发的超薄二维碳化铌(Nb2C)MXene纳米药物，可以有效清除自由基逆转受辐照小鼠造血系统的损伤，显著提高受照后小鼠存活率，扩展了纳米药物在内照射的应用。Wang等[32]开发的用4-戊基苯硼酸(PBA)修饰藏红花素-I的纳米药物(PBA-Crocin)，是一种ROS响应性纳米药物，具有更高的ROS清除能力，可有效保护辐射后的外周血细胞。
综上，基于多样的纳米材料构建策略，设计更多针对造血系统损伤的纳米药物有巨大的临床前景和现实意义。但大多数新研制的纳米药物仍处于临床试验阶段，虽然有些已在动物模型中证实有效，但离实际应用仍有很长的距离，特别是对其毒性、耐受性、吸收与排泄等方面，需进一步研究。
(2) 放射性肠损伤救治：小肠是人体第二大辐射敏感器官，在临床放疗中X射线引起的胃肠道损伤限制了放射治疗剂量。肠隐窝的损伤是放射性肠损伤的中心问题，小肠隐窝部上皮细胞辐射最敏感，隐窝的增殖细胞有较强的亚致死性损伤的修复能力，是多数药物治疗的靶点。由于许多传统药物口服活性低，因此其在胃肠道治疗中的应用受到了限制，而许多纳米材料具有良好的化学稳定性，可在复杂的胃酸环境中保持药物活性，可解决口服给药的难题[20]。
Huang等[33]合成的基于二硒化物的纳米药物可改善辐射诱导的肠上皮损伤、减少DNA损伤和抑制凋亡，并在体内研究中得到证实。Sun等[34]设计的口服载硒益生菌纳米药物，可通过抗氧化和抗炎作用、抑制组织细胞中铁死亡来减轻X射线诱导的小鼠结肠炎。Dawoud等[35]设计的基于透明质酸的米托蒽醌甲磺酸盐(MitoQ)纳米制剂则可通过减轻氧化应激和细胞凋亡来减轻γ辐射诱导的肠损伤。Xie等[36]研发了石墨炔纳米颗粒(GDY NPs)作为新的纳米药物，不仅因具有较强的离域π共轭结构和高反应性二乙炔键，有高效、多类型的自由基清除活性，并可以在胃肠道中停留较长的时间，能通过口服有效清除ROS，从而在放射损伤后保护胃肠道，快速排泄，毒性低。Zhang等[37]采用天然微藻螺旋藻(SP)和虾青素(ASX)构建了一种口服微藻纳米药物，弥补了ASX口服活性低的缺点，以改善放射损伤后的肠道症状。
针对肠隐窝损伤的治疗药物是最直接有效的，Wei等[38]发现隐窝中的肠道干细胞(ISC)对于维持肠上皮的稳态至关重要，微小核糖核酸(miRNA)-200家族与辐射损伤密切相关。miRNA-200负载脂质纳米药物能够促进小鼠肠道上皮再生。Hamed等[39]利用纳米脂质载体负载依托考昔，通过调节p53-miR34a可以减轻辐射诱导的空肠损伤。Zhang等[40]开发的聚多巴胺包被的智能纳米口服药物，通过延长小肠滞留时间和抵达隐窝区域减轻肠损伤，能有效缓解放射后的胃肠道综合征。此外，碳化聚合物点具有ROS清除能力，可以减轻细胞和组织的氧化应激损伤，张加鑫[41]制备的新型碳化聚合物点纳米微球(MPs@S-rCPDs)可以减少肠隐窝细胞凋亡，减轻肠系膜血管内皮损伤，抑制肠组织TGF-β1 mRNA表达，保护肠道菌群的多样性，对放射性肠损伤救治有积极作用。其他以普鲁士蓝为基材的肠靶向纳米注射制剂也具有救治效果[42]。
综上，针对胃肠道放射损伤的切入点有很多，相关纳米药物的设计可以从许多方面进行优化，例如尺寸、给药途径及针对重要治疗靶点，以期提高放射损伤救治药物对胃肠道放射损伤治疗的有效性。
(3) 放射性肺炎和肺纤维化救治：肺是受辐射诱发放射性损伤最严重的器官之一。放疗后发生放射性肺损伤的患者比例高达20%。目前公认的放射性肺损伤分为3个阶段，即潜伏期、肺炎期和晚期纤维化期。放射性肺炎是一种急性炎症过程，特征是将多种免疫细胞、细胞因子、趋化因子和黏附分子的聚集，进而导致间质和肺泡间隙水肿。放射性纤维化(RF)，主要由成纤维细胞和肌成纤维细胞的积累，驱动产生胶原蛋白和细胞外基质(ECM)蛋白，导致组织和器官功能受损[43]。纳米药物治疗的靶点是相关免疫细胞与ECM。
Lierova等[44]发现透明质酸纳米药物可以减少导致RF的ECM降解。Shen等[45]针对目前RF吸入治疗药物难以穿透气道黏液的问题，合成了新型甘露糖基化聚多巴胺纳米药物，通过靶向M2巨噬细胞和抑制TGF-β1/Smad3信号通路来缓解放射诱发的RF。Zhou等[46]利用纳米载体增加了靶向间充质干细胞(MSCs)药物的疗效，促进免疫细胞增殖，减轻炎症，最终防止RF的形成。可见纳米材料在RF治疗中的应用前景广阔。
(4) 放射性脑损伤救治：脑癌患者在放疗后会因神经血管内皮细胞受损，血脑屏障通透性增加，出现认知功能障碍。救治关键是保护脑细胞与血脑屏障[47]。Leavitt等[48]使用人类神经干细胞衍生的细胞外囊泡纳米注射药物，通过影响miR-124表达，缓解辐射诱发的认知功能障碍和神经炎症。Abdelkader等[49]评估了金纳米颗粒和α-硫辛酸混合物对辐射诱导的大鼠脑损伤的神经保护作用，与单独使用相比，减轻了氧化应激、DNA损伤和组织病理损伤，达到了更好的疗效。这些研究范例可以为设计和开发救治放射诱发的大脑和神经系统疾病提供宝贵的参考。
(5) 放射性肾损伤救治：肾上腺皮质功能激活是放射损伤初期机体抗损伤反应之一，也是放射性肾损伤救治的关键。Ni等[50]基于Mo的多金属氧酸盐(POM)纳米药物，通过清除ROS治疗放射性肾损伤。Zhang等[51]设计了高催化活性和半胱氨酸保护的MoS2纳米药物，结果表明，在受到照射后，应用MoS2小鼠存活率提高至79%，24 h体内清除率超80%。Adhikari和Arora[7]制备了直径在3~8 nm的纳米水飞蓟素药液，使用MTT法评估纳米水飞蓟素对人胚胎肾(HEK)细胞的细胞毒性，并检测和分析放射后的细胞死亡率，研究表明纳米水飞蓟素具有肾脏保护作用，尤其对γ辐射诱导的氧化应激有更好的效果。可见，纳米材料具有治疗放射诱发的肾脏疾病的潜力。
(6) 其他放射损伤救治: 辐射会对生殖系统造成严重损害，使生精细胞凋亡，睾丸或卵巢受损导致不孕不育。针对生殖功能损伤的新型纳米药物氢化镁(MgH2)主要作用于男性支持细胞、精原细胞以及圆形精子细胞，并可通过抑制线粒体介导的睾丸生殖细胞凋亡、阻滞G2/M期以及抗炎抗凋亡等作用来保护受照的雄性生殖系统。对于卵巢的放射损伤MgH2也具有一定修复作用[52]。
放射性皮炎(RD)是放疗及核事故中最常见的并发症。急性RD的临床表现以水肿、温热、典型红斑开始，随后表现为干燥，严重时可出现皮肤出血和坏死[53]。虽然许多现有的药物包括皮质类固醇、含有SOD的药膏或喷雾剂、透明质酸等可用于治疗RD，但其稳定性差、长期储存容易失活。Yin等[54]制备的富勒烯醇纳米药物可通过减少细胞内ROS的产生，减轻成纤维细胞的DNA损伤和细胞凋亡而改善RD，其放射损伤救治效果优于传统药物。Han等[55]研制的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)纳米药物同样可以增强细胞内ROS清除功能，以减轻皮肤损伤。Zhou等[56]设计了一种多功能二氧化硅-氧化铈纳米药物，作用于miRNA-129，可以实现放射性皮肤损伤的高质量愈合。
口腔黏膜炎是接受放疗的头颈癌患者最常见的并发症之一。Morsy等[57]通过随机临床试验证明外用Omega-3脂肪酸纳米乳凝胶药物对改善放射引起的口腔黏膜炎方面有益，并可调节口腔微生物菌群。
开发放射性疾病救治的纳米药物具有重要的科学意义和实践价值。尽管纳米材料具有诸多的特性对治疗有益，但该研究目前仍处于早期阶段，还需要进一步验证药物的体内安全性，以及给药方法，以满足临床需求。外照射损伤救治的纳米药物见表 1。
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表 1 外照射损伤救治的纳米药物 Table 1 Nanomedicine for the treatment of external radiation injury |
2.放射性核素内污染救治：目前，促进体内放射性核素排出的药物(促排药物)，主要是一些螯合剂，能与放射性核素螯合，形成稳定的可溶性化合物，继而通过代谢途径(尿与粪便等)从体内排出，例如获得FDA批准的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)可用于钚、镅、锔的促排[58]。然而，传统促排药物生物亲和力低及体内代谢慢，且缺乏针对铀或钍等元素的促排药物。近年来发现，纳米药物可改进螯合剂的吸收，增强生物利用度，提高促排效果。
(1) 铀促排：6价铀酰离子(UO22+)可通过皮肤黏膜、吸入和食入等方式进入人体内，沉积在肾脏和骨骼中，难以代谢出体外。铀的化学和放射毒性对肾功能造成不可逆的损伤。铀酰在血液中的停留时间极短，应尽可能迅速地在血液中将铀酰捕获，减少在体内的沉积，例如，金属-有机骨架(MOFs)合成纳米药物可以通过其更好的动力学提高捕获效率[59]。胡丹飞等[60]制备的水溶性低分子量壳聚糖-二乙烯三氨五乙酸(WSC-DTPA)纳米药物经实验证实对内污染铀有较好促排效果，其中92.7%WSC-DTPA纳米药物不仅有促排作用，而且对铀染毒的大鼠的肝、肾组织有辐射防护作用。石培珩[61]报道了羟基吡啶酮(HOPO)修饰的壳聚糖(COS)纳米药物(COS-HOPO)和聚乙二醇(PEG)修饰的黑色素纳米药物(PEG-MNPs)和α-三缺位磷钨酸九钠七水合物(Na9[A-PW9O34]·7H2O, PW9)，具有“促排+防护”的双重效果，预给药对肾脏铀的促排效果可达74%。石岑[62]证实COS-HOPO不仅是低毒性的纳米促排剂，其四齿配体COS-HOPO-4因与铀的络合能力更强而具有更好的促排效果。缪玉[63]制备了一种聚乙二醇修饰的黑色素纳米药物(MNPs-PEG)，通过体外实验及细胞和小鼠实验表明对铀促排有明显效果。白茹[64]合成的新型共价有机纳米药物(CON-AO)与传统锕系元素螯合剂相比毒性相当而促排效果更好。Li等[65]设计的靶向线粒体的双功能纳米药物经实验证明对铀酰具有高选择性，可靶向线粒体和去除活性氧，改善铀诱导的肾损伤。Zheng等[66]设计的儿茶酚酰胺衍生的聚羟基化富勒烯，同样具有抑制铀摄入和清除ROS的双功能性，也是一种有潜力的促排纳米药物。以上研究均在动物促排模型中取得初步成效，其距离上市及应用还需要解决在批量合成、临床药效和安全性等多方面的难题。
(2) 锶促排：在Sr的21种同位素中有17种具有放射性，85Sr和87 mSr曾被用于骨扫描成像，现在医学领域多用89Sr来治疗骨转移。锶进入人体后99%都会聚集在骨，代谢缓慢，持续照射，会引起严重后果。锶促排的传统螯合剂有S106、S186和中药鸡内金，而纳米药物研究很少。舒洪灶等[67]制备的新型纳米促排药物壳聚糖-乙二胺四乙酸(CTS-EDTA)，不同于传统的乙二胺四乙酸(EDTA)促排药，难以对进入细胞内的放射性锶起到促排效果，CTS-EDTA更容易穿过生物膜屏障，能够对细胞内放射性锶也起到促排效果。翟小刚等[68]改进的新型壳聚糖-乙二胺四乙酸纳米药物(CEC-Nano)对89Sr的促排效果显著，且预防性给药治疗的促排效果更好，该研究同时也为进一步研制广谱放射性核素污染促排药物提供了实验依据。
到目前为止，纳米促排药物的合成与制备还需要多方面的优化，同时其与放射性核素在体内的结合力、体内毒性也需要进行临床验证。促排纳米药物见表 2。
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表 2 内污染促排纳米药物 Table 2 Nanomedicine for decorporation of internal radionuclide contamination |
三、总结与展望
纳米材料的研究仍处于早期阶段，尽管其具有诸多优势，但在研究开发与临床应用中仍存在许多挑战。纳米药物对人体具有一定的毒性，是临床转化中的关键问题。纳米药物的粒径、形状和表面电荷是影响毒性的主要因素，可诱导氧化应激和自噬效应，这需要引起研究者的警惕。建议通过监测长期毒性来确保更高的安全性，包括评估动物存活率和进行器官功能测试。辐射损伤过程是一个涉及亚原子、自由基、分子、生物分子、细胞器、细胞甚至组织水平的多层次复杂作用，其中自由基和ROS处于损伤事件链的相对上游，但并非唯一的重要靶点，纳入蛋白质组学和转录组学等高通量靶点筛选的方法有助于探寻特定的分子靶点。到目前为止，尽管越来越多的细胞和动物实验显示了纳米材料在放射损伤救治的巨大潜力，但距离纳米药物的真正大规模应用还有很大的距离。首先，纳米材料的选择与合成方法需要优化，应从原型药物选择、载体构建、给药方案设计及生物信号通路等多角度进行协同创新；其次，纳米药物从实验室到临床的转化过程需要推进，可以通过体外研究、计算机模拟方法、体内验证以及临床试验以评估其救治效果与毒性。
本综述总结了放射损伤救治纳米材料的常见设计策略，重点介绍了针对外照射损伤及放射性核素内污染救治开发的新型纳米材料，对比分析了不同纳米材料的救治效果，并讨论了相关纳米材料的作用机制，最后针对目前研究的局限性，对未来研究提出了一些建议。总之，纳米材料为放射损伤救治提供了新的思路，将为该领域的发展提供更多机遇。
利益冲突 无
作者贡献声明 华建忠负责文献收集和论文修改；董娟聪、党旭红、刘晓明指导论文修改；贾欣然、于金环负责资料收集和整理
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