磁共振引导在线自适应放疗(online adaptive radiation therapy, OART)是前列腺癌治疗的一种新方法。OART通过在线调整治疗计划来适应前列腺癌靶区和危及器官分次间的解剖结构变化，能够有效减少分次间器官运动引起的误差^[1]。然而，OART分次治疗全流程通常需要15 ~ 30 min^[2]，不同治疗中心所需时间可能会更长。在这段时间发生的内部器官运动容易导致靶区和周围正常组织器官的形状位置以不同的速率和幅度发生变化，从而造成分次内误差^[3]。对于消化系统和泌尿系统来说，其器官的充盈不但显著影响靶区位置，还影响靶区的运动范围，导致靶区和正常器官接受的剂量发生显著改变^[4]。研究表明，前列腺癌患者OART分次内器官运动会导致临床靶区(clinical target volume, CTV)覆盖率降低，危及器官受照剂量增加^[5]。因此，准确评估前列腺癌患者分次内的靶区形变误差大小，有助于为患者个体化制定CTV到计划靶区(planning target volume, PTV)的边缘大小。

点分布模型(point distribution model, PDM)由三角化结构表面的顶点生成，核心是通过分析多个样本的形状信息来预测和量化形状的变化^[6]。现有研究主要集中于使用PDM量化评估腹部肿瘤靶区和危及器官的分次间形变误差^[6-9]。然而，目前尚不明确前列腺癌OART分次治疗过程中器官运动造成的靶区形变误差大小。因此，本研究旨在利用PDM模型评估前列腺癌患者OART分次内CTV沿6个方向(前后、左右、上下)的形变误差，从而为优化在线计划提供理论依据。本研究假设分次内器官运动误差由器官平移和形状变化(统称为形状变化)^[6]组成。

1.病例选择及数据处理：回顾性分析13例在中国医学科学院肿瘤医院放疗科接受在线自适应放疗的前列腺癌患者数据，其中包括患者分次治疗开始和结束时的磁共振图像(magnetic resonance imaging, MRI)(T2加权3D序列)。靶区和危及器官由同一位放疗医师依据EORTC-ACROP勾画指南进行勾画^[10]。感兴趣区为临床靶区CTV，由全前列腺避开尿道组成。计划靶区PTV由CTV沿患者前后、左右、上下方向均匀外扩3 mm形成。采用插值法将所有分次的MRI统一大小和分辨率(512×512×128；0.78 mm×0.78 mm×0.78 mm)。为了减少摆位误差带来的影响，研究将分次治疗结束和开始时的图像进行刚性配准。为确保膀胱在治疗过程中能够缓慢且适度地充盈，每位患者在每次治疗前约1 h，需排空直肠和膀胱^[11]，在治疗前15 ~ 20 min内饮用300 ~500 ml矿泉水。

2.PDM构建与形变配准：本研究采用Delavari等^[12]的方法，使用均值滤波对输入包含轮廓信息的文件进行平滑处理后，从平滑处理后的数据中生成CTV三角面片。每个分次CTV三角面片顶点的数量范围在950~998。为加快后续形变配准和对应点查找过程，采用Hash表和随机降采样法将所有分次的CTV顶点降采样至900个。通过以上处理，由三角网格化所有分次内CTV表面顶点构成PDM。采用基于薄板样条的鲁棒点匹配算法(thin plate spline rigid point matching, TPS-RPM)^[13]对顶点做非刚性配准，以确定两个表面顶点之间的对应关系。本研究中，算法的参数设置如下：退火率为0.95，初始退火温度为点对的最大平方距离，最终退火温度为1 000。

3.计算靶区形变误差：对于第n个患者，将其首个分次开始时的靶区形状与其余各分次开始时的靶区形状进行形变配准，建立点对应关系，并据此计算该患者治疗的平均靶区形状p_{avg, n}。对于患者n的第i个治疗分次，将分次结束时的靶区形状与其平均形状p_{avg, n}进行形变配准，可计算得到分次内顶点k的系统形变向量s_{i, n}^x(k)，s_{i, n}^y(k)，s_{i, n}^z(k)。x、y、z分别表示患者的前后、左右和上下方向，正值分别代表患者的前、右和上方向。s_{i, n}^x(k)计算如式(1)所示，s_{i, n}^y(k)和s_{i, n}^z(k)计算方法相同。

组内患者分次内前后方向形变的标准差平均值如下：

式中，N为患者数量；I为每个患者的治疗分次数；NI为组内患者总的分次数量，本研究中NI=65；ε_{i, n}^x为患者n的分次i在前后方向发生形变的标准差，反映患者分次内靶区沿特定方向的形变情况。其他方向的标准差平均值以相同方式计算。

与CTV系统形变误差不同，随机形变误差由第n个患者分次开始时和结束时的形状进行形变配准，得到分次内顶点k的随机形变向量r_{i, n}^x(k), r_{i, n}^y(k), r_{i, n}^z(k)。r_{i, n}^x(k)计算如式(3)所示，r_{i, n}^y(k)和r_{i, n}^z(k)计算相同。

本研究通过治疗开始时的形状与变换后形状之间的豪斯多夫距离(hausdorff distance, HD)来量化非刚性配准的精度。HD是衡量两个形状之间距离的一种度量，定义为一个形状的所有表面点与另一个形状中点之间的最大最小距离^[9]。值得注意的是，有研究表明，3 ~ 5 mm的CTV外扩边缘大小足以补偿前列腺癌患者分次内靶区的旋转误差^[14]，且前列腺癌分次内靶区平移形变占主导地位^[15-16]。因此，本研究主要从顶点形态学角度出发，重点研究前列腺癌患者分次内靶区平移形变大小，而未考虑旋转形变。

4.统计学处理：为探索CTV分次内形变误差与器官体积变化(膀胱、直肠)的相关性，采用Spearman等级相关性系数进行分析。相关性系数r的取值范围为[-1, 1]，其中|r| < 0.3为不相关，0.3~0.5为弱相关，0.5~0.7为中等相关，＞0.7为强相关^[17]。采用t检验对相关性系数进行统计学分析，P < 0.05为差异具有统计学意义。

1.点云形变配准结果：图 1展示了分次治疗开始和结束时形状形变配准的一次示例结果。组内患者分次内形变配准的平均HD=(1.68±0.28) mm。

注：图A中红色为治疗开始时的形状点分布，绿色为结束时的形状点分布；图B中红色为经过形变的治疗开始时的形状点分布 图 1 前列腺癌患者放疗分次开始和结束时的形状形变配准的结果图A. 配准前的形状；B. 配准之后的结果 Figure 1 Results of deformable registration at the beginning and end of a treatment fraction A. Pre-registration shape; B. Post-registration

2.分次内系统形变误差结果：组内患者分次内靶区系统形变误差的平均值以及第5和第95百分位数如图 2所示。靶区系统形变误差在上下方向变化范围明显大于其他两个方向，左右方向的均值>0趋势明显。组内患者分次内系统形变平均误差和标准差分别为(0.25 ± 3.18)mm(前后)、(0.89 ± 3.85)mm(左右)和(-1.98 ± 6.69)mm(上下)。对组内患者前后、左右和上下方向的分析能够确定靶区整体形变误差大小，而对单个方向的分析能够揭示靶区局部形变误差的情况。组内患者靶区在左、右、前、后、上、下方向的系统形变均值和标准差分别为(-2.49 ± 3.10)、(2.92 ± 2.41)、(2.73 ± 3.22)、(-2.16 ± 1.72)、(3.14 ± 4.19)和(-4.61 ± 4.52)mm。

图 2 组内前列腺癌患者各治疗分次的系统形变误差棒图 Figure 2 Bar charts showing systematic deformation errors for various treatment fractions among patients

3.分次内随机形变误差结果：组内患者分次内靶区随机形变误差的平均值以及第5和第95百分位数如图 3所示。从图中可以看出，靶区随机形变误差在前后和上下方向变化范围明显大于左右方向。分次内随机形变误差分别为(-0.26 ± 1.89)mm(前后)、(-0.08 ± 0.88)mm(左右)和(-0.04 ± 1.86)mm(上下)。随机形变平均误差在前后、左右和上下方向超过3 mm的占比分别为10.77%、0和12.31%。

图 3 组内前列腺癌患者各治疗分次的随机形变误差棒图 Figure 3 Bar charts showing random deformation errors for various treatment fractions among the patients

4.靶区在6个方向上形变结果：靶区沿6个方向形变标准差的均值雷达图如图 4所示。从图中可以看出，相较于随机形变，靶区系统形变趋势更加明显，且主要发生在下方向。

图 4 靶区沿6个方向的形变标准差均值结果图 Figure 4 Average standard deviations of CTV deformation along the six directions

5.分次内靶区、膀胱和直肠体积变化结果：表 1列出了组内患者在不同分次内CTV、膀胱和直肠体积变化情况。体积变化以治疗结束时的体积与开始时的体积差值为指标进行评估。CTV体积变化中位值为-0.08 cm³，四分位距(interquartile range, IQR)为1.09 cm³；膀胱体积变化中位值为121.01 cm³，IQR为122.66 cm³；直肠体积变化中位值为-1.19 cm³，IQR为10.27 cm³。膀胱体积变化与CTV在前后、左右和上下方向的随机形变误差相关性系数r分别为-0.31 (P=0.01)、-0.39 (P=0.001)和-0.41 (P=0.0007)。直肠体积变化与CTV在前后、左右和上下方向的随机形变误差相关性系数r分别为-0.02 (P=0.88)、-0.04 (P=0.75)和0.05 (P=0.66)。

表 1(Table 1)

表 1 组内前列腺癌患者分次内靶区CTV、膀胱和直肠的体积变化(cm3) Table 1 Intrafractional volume changes of the CTV, bladder, and rectum among the patients (cm3) 评估指标 CTV 膀胱 直肠 中位值 -0.08 121.01 -1.19 第1四分位数 -0.75 71.20 -10.02 第3四分位数 0.35 193.86 0.26

表 1 组内前列腺癌患者分次内靶区CTV、膀胱和直肠的体积变化(cm3) Table 1 Intrafractional volume changes of the CTV, bladder, and rectum among the patients (cm3)

本研究从顶点形态学角度出发，系统地分析了CTV在三维方向上发生的系统和随机形变误差，为自适应放疗确定靶区外扩边缘大小提供依据。从研究结果来看，患者上下方向的系统误差平均值和离散范围最大，尤其在患者的下方向，系统形变误差能达到(4.61 ± 4.52)mm。产生这种现象的原因与临床的观察一致，前列腺位置因受重力和膀胱充盈的动态变化影响而产生向下的形变。类似结论已在多项研究中得到证实^[18-20]。与系统形变误差相比，尽管随机形变误差总体较小，但在患者前后和上下方向，随机形变平均误差超过3 mm的分次比例分别达到10.77%和12.31%。分析原因由于CTV在后方与直肠相邻，在上方与膀胱相邻，这种通过软组织耦合产生的变形并不一定与整体体积变化线性相关，却能导致CTV在这两个方向的随机形变增加。这与既往研究的结果一致^[21]，同时也提示在确定放疗CTV外扩边缘时应给予患者上下方向更多的关注。

为了正确描述生理运动模式和器官形变，精确的形变配准技术是至关重要的。目前形变配准算法主要有基于强度和基于特征或结构的算法。在没有器官轮廓的情况下，基于强度的算法往往无法描述两个较大形变器官之间的正确对应关系^[22]。Wognum等^[23]研究发现，与7种基于强度的配准算法相比，基于特征的算法在标记误差方面表现最佳。本研究使用的TPS-RPM是一种基于特征的配准方法，它可以以较低的计算成本来应对放疗过程中形状、体积和位置的巨大变化。在形变配准精度方面，本研究得出形变配准后平均HD为1.68 mm，与Heijkoop等^[18]使用改进的TPS-RPM算法在宫颈癌患者的分次内靶区形变研究中获得的1.10 mm处于同一量级，可以说明本研究的形变配准结果是准确的。

本研究统计的患者分次内平均治疗时间为50 min，范围25~74 min，与Tetar等^[24]在MRI引导自适应放疗中报告的平均分次时间(约45 min)基本一致。在这段时间内，各方向形变误差分布较为分散，与治疗时间之间未呈现明显变化趋势，说明CTV在分次治疗期间的形变受到多种因素的影响，而非仅由治疗时间决定。对OART分次内中间时间点的分析能够提供更具临床意义的分次内靶区形变估计，但这项研究需要更多的患者数据和治疗分次数。

此外，本研究评估了组内患者分次内CTV、膀胱和直肠体积变化情况。显而易见，膀胱在分次治疗期间由于持续充盈，体积显著增加；相比之下，直肠体积变化较小，且其变形程度存在个体差异。分析认为，这些变化主要由患者治疗前的准备措施(排空及定量饮水)引起。CTV体积大小在分次治疗前后保持相对稳定，无显著变化。由于系统形变误差并非由器官短时动态变化直接驱动，故本文主要关注随机形变误差与器官体积变化之间的相关性。分析来看，膀胱体积变化与CTV在治疗过程中的形变呈现弱相关性，且具有统计学意义。而直肠体积变化与CTV在治疗过程中的形变均不相关，且不具有统计学意义。这一结果与直肠在治疗过程中高度个体差异有关。相关性研究与Jmour等^[25]的结论相似。

当然，本研究存在一定的局限性。首先，本研究的样本量有限，且仅包含1.5 T磁共振引导的前列腺癌患者数据。未来的研究将考虑不同类型的肿瘤患者数据，以探索不同部位肿瘤在OART分次内CTV形变的规律。其次，分次内靶区形变与外扩边缘大小的具体关系尚需进一步探索，未来研究将结合剂量学分析，深入探讨OART分次内CTV形变对剂量分布的影响，为OART实施提供更全面细致的临床指导。

综上所述，本研究系统地量化分析了前列腺癌患者在线自适应放疗过程中CTV的系统与随机形变误差，证实了分次内存在不可忽略的靶区形变，且以上下方向最为显著。研究结果支持在CTV外扩边界时，应优先考虑上下方向的大小，并进一步强调在前列腺癌OART中引入靶区分次内形变监测的必要性。

利益冲突  无

作者贡献声明  王文宇负责数据分析、算法设计、代码实现和论文撰写；魏然负责论文修改；袁斯琦负责材料收集；门阔指导方案研究设计和论文修改