前列腺癌患者行前列腺根治性切除术(RP)后，30%~50%的患者5年内发生生化复发(BCR)或前列腺特异性抗原(PSA)持续存在，这类患者需要接受挽救放疗(sRT)，其中，放疗靶区最关键的部分是术床(PB)^[1-2]。准确的术床临床靶区(CTV)，是提高放疗后无生化失败生存率、降低放疗不良反应的关键。

近年来，前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(PSMA PET)凭借其高度的敏感度和特异度，越来越多地应用到术后生化失败的患者中，使得从生化失败到确诊临床失败的时间大大缩短^[3-5]。PSMA PET的优势不仅是能够在低PSA水平检测出病灶，并且能够精准定位复发位置^[6-9]。对于习惯基于横断面勾画靶区的临床医师而言，当前已发表的多项研究均通过PSMA PET分析术后局部复发模式以指导靶区勾画，但这些研究是基于解剖边界定义的三维空间结构来开展的，得出的结果实际操作难度较大^[10-12]。本研究构建了一种基于术床解剖和横断面影像的六分区方法，通过该方法描述PSMA PET所呈现的前列腺根治性切除术后局部复发规律，探讨放射治疗肿瘤学组(RTOG)、泌尿外科放射治疗法语组(GFRU)、欧洲放射治疗与肿瘤学组(ESTRO)指南中CTV勾画的优化空间，并提出改进建议。

1.资料收集：回顾性选取北京大学第一医院核医学科2021年9月至2024年2月期间行PSMA PET检查的63例前列腺癌术后术床复发的患者。入组标准：①＞18岁。②前列腺癌根治术后，病理确诊前列腺癌，除外小细胞癌和肉瘤。③PSMA PET证实术床复发。排除标准：①既往术床区接受过放射治疗、近距离放疗、冷冻、高强度聚焦超声。②除前列腺癌外有其他盆腔恶性肿瘤史。③研究者认为不适宜参加临床试验者。从电子病历系统(东华医为科技有限公司，版本号R8.4.1)中收集临床资料。该研究已获得北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会(2023研465-001)的批准。

2.PSMA PET/CT采集及分析：静脉注射¹⁸F-PSMA 3.7 MBq/kg，平静休息55~100 min后行躯干部和脑部PET及CT断层显像。注药2.5 h后行盆腔延迟显像。图像重建成横断层、矢状断层、冠状断层及3D图像，并将PET和CT图像融合显示。

PSMA PET扫描使用默认的SUV_max值上限5进行可视化。由于不同病变对PSMA摄取的强度不同以及生理性膀胱摄取的干扰，通常会掩盖其附近复发灶的可视化，因此根据每个病例手动调整SUV_max窗口阈值，以帮助区分生理摄取和病理摄取。必要时使用融合的CT图像来识别病变。任何在直肠壁或膀胱壁重叠的PSMA阳性病变被描述为累及直肠壁或膀胱壁。

3.复发病灶勾画：PSMA PET/CT导入至MIM软件，由2名副高级职称的医生独立判读术床复发灶，分歧病例由1名高级职称核医学科医师确认^[13]。由1名≥3年经验的放射肿瘤科主治医师在MIM(美国克利夫兰MIMIC软件公司，版本7.1.6 Build LB10-00)平台勾画复发灶，1名副高级职称放射肿瘤科医师同步验证，最终经1名高级职称放射肿瘤科医师审核确认。将图像和靶区传输至Monaco计划系统(瑞典医科达公司，版本5.11.03)，将复发灶的中心点记录在CT上。3D图像呈现使用3D Slicer软件(版本5.4.0，美国Kitware公司)。

4.术床六分区定义：既往研究将术床在三维空间上划分为45个区域，分区数目过多而不利于直观呈现复发分布模式；或在CT矢状位图像上仅沿头-脚方向划分7个层面，未能量化腹-背方向的复发分布情况^[11-12]。基于此，本研究充分考虑术床的解剖特点、横断面影像学表现，并结合临床医师对临床靶区的勾画习惯，提出了一种六分区划分方法。该方法分区数量精简，同时有效兼顾了瘤床各个方向(头脚、腹背)的亚区，旨在更清晰地呈现复发灶的分布规律，见图 1。具体定义：1区，尿道球上缘以下，前界为骨盆肌肉或海绵体插入点；2区，尿道球上缘以上的吻合口，前界为骨盆肌肉或海绵体插入点，上界至膀胱尿道吻合口；3区，耻骨联合1/2处以下的膀胱颈，前界为耻骨联合后缘；4区，耻骨联合1/2处以上的膀胱前1/2，前界为耻骨联合后缘，后界为膀胱中点水平线；5区，耻骨联合1/2处以上的膀胱后1/2，以膀胱后缘为界分成5a和5b；6区，耻骨联合上缘以上精囊床，前界为膀胱后缘。其中，1、2、3、5、6区的后界为直肠或肛管前壁，两侧界为肛提肌或闭孔内肌内侧缘。

图 1 术床六分区示意图A. 矢状位显示术床六分区；B. 轴位显示术床六分区的4和5区 Figure 1 Schematic images of prostate bed six-zone partitioning A. Sagittal view illustrating the six-zone division; B. Axial view of zones 4 and 5

5.勾画指南CTV并记录与复发灶的位置关系：在定位CT图像上根据放射治疗肿瘤学组(RTOG)、泌尿外科放射治疗法语组(GFRU)、欧洲放射治疗与肿瘤学组(ESTRO)指南所定义的靶区边界勾画CTV_RTOG、CTV_GFRU、CTV_ESTRO^[14-16]。靶区勾画均按照术后病理分期侵及精囊腺的患者条件执行，靶区主要涵盖前列腺床和精囊床。由1名≥3年经验的放射肿瘤科主治医师在MIM(美国MIMIC软件公司，版本7.1.6 Build LB10-00)平台执行勾画，1名副高级职称放射肿瘤科医师审核，若有不一致处，由1名高级职称放射肿瘤科医师确认。最后，记录复发灶所在位置在CTV_RTOG、CTV_GFRU和CTV_ESTRO的内或外。

1.临床资料：纳入63例PSMA PET提示局部复发的患者，共97个局部复发灶。63例患者中位年龄68岁，前列腺特异性抗原(PSA)中位数为2.1 ng/ml，有12例患者的盆腔核磁显示术床复发，8例患者治疗后复查PSMA PET提示复发灶代谢降低或消失，1例治疗后CT提示病灶缩小。本研究纳入分析的患者病理分期3期(pT3)占54%，其中pT3a占22%，pT3b占32%，国际泌尿病理学会分级系统(ISUP)分组4~5组者占64%，极高危者占65%，切缘阳性者占34%(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 63例前列腺癌术后术床复发患者的临床资料 Table 1 Clinical data of 63 patients with prostate bed recurrence after radical prostatectomy 项目 例数 百分比(%) 切缘状态     阴性 31 49.2     阳性 21 33.3     未知 11 17.5 pT分期     pT2 18 28.6     pT3a 14 22.2     pT3b 20 31.7     pT4 1 1.6     未知 10 15.9 ISUP分组     1 1 1.6     2 4 6.3     3 11 17.5     4 13 20.6     5 27 42.9     未知 7 11.1 NCCN风险分组     低危 1 1.6     中危 2 3.2     高危 5 7.9     极高危 41 65.1     未知 14 22.2 PSMA PET检查前PSA(ng/ml)      < 0.1 2 3.1     0.11~0.2 1 1.6     0.21~0.5 9 14.3     0.51~2.0 17 27.0     2.1~10.0 23 36.5     >10.1 8 12.7     未知 3 4.8 手术与PSMA PET检查的间隔     时间(年)      < 1 31 49.2     1~3 14 22.2     >3 18 28.6     未知 0 0 注：PSA.前列腺特异性膜抗原；pT. 病理分期；ISUP.国际泌尿病理学会分级系统；NCCN.美国国立综合癌症网络

表 1 63例前列腺癌术后术床复发患者的临床资料 Table 1 Clinical data of 63 patients with prostate bed recurrence after radical prostatectomy

2.术床复发灶分布及六分区复发率：基于前列腺切除术后术床六分区统计的各亚区的复发灶主要集中在2区、3区和5区，三者合计占复发总量的81%。4区复发率最低，为2%。此区复发低可能与以下原因有关：从肿瘤原发位置的角度分析，若存在前列腺增生，该区域多为前列腺中央带投影区，并非前列腺癌好发区域；从手术的角度分析，此区域易手术完整切除；从解剖学的角度分析，该区域主体位于耻骨联合后上方，由正常膀胱组织构成，与前列腺原发灶位置存在一定距离(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 前列腺根治性切除术后前列腺床六区复发率及基于指南的CTV覆盖率 Table 2 Prostate bed recurrence rates of six zones after radical prostatectomy and CTV coverage of guidelines. 前列腺床六分区 复发灶数量(n=97) 百分比(%) CTV覆盖率(%) CTVRTOG CTVGFRU CTVESTRO 1区 10 10 0 0 0 2区 21 22 100.0 100.0 100.0 3区 28 29 96.4 100.0 100.0 4区 2 2 100.0 0 0 5a区 12 12 100.0 91.7 83.3 5b区 17 18 82.4 94.1 100.0 6区 7 7 100.0 85.7 100.0 注：CTVRTOG.放射治疗肿瘤学组临床靶区；CTVGFRU.泌尿外科放射治疗法语组临床靶区；CTVESTRO.欧洲放射治疗与肿瘤学组临床靶区

表 2 前列腺根治性切除术后前列腺床六区复发率及基于指南的CTV覆盖率 Table 2 Prostate bed recurrence rates of six zones after radical prostatectomy and CTV coverage of guidelines.

3.现行指南对复发灶的覆盖情况：CTV_RTOG、CTV_GFRU和CTV_ESTRO对术床六分区复发灶的覆盖存在差异和一定的局限性。具体为：CTV_RTOG对复发率较高的2区、5a区全覆盖，但对复发率较高的3区未达到全覆盖，反而对于复发率较低的4区全覆盖。CTV_GFRU和CTV_ESTRO对复发率较高的2区和3区均达到全覆盖，而且未覆盖复发率较低的4区。但是CTV_GFRU和CTV_ESTRO对于复发率较高的5a区的覆盖均是不足的。此外，3个指南CTV对复发率高达10%的1区均是未覆盖，详见表 2。

4.术床六分区复发灶分布范围：测量各区复发灶与解剖边界的最远距离，结果显示，1区最低位置的病灶与尿道球顶层的距离是2.1 cm，90%的复发病灶在距离尿道球顶层1.5 cm的范围以内。5a区最前方的病灶与膀胱后缘的距离是1.3 cm，83%的复发灶在距离膀胱后缘0.8 cm的范围以内。6区最高的病灶与耻骨联合上缘的距离是3 cm，86%的复发病灶在距离耻骨联合上缘2.1 cm的范围以内。

5.前列腺癌术后放疗术床靶区优化建议：指南对复发率较低的4区存在完全覆盖的情况，建议优化后的CTV缩小4区范围。根据5a区最前方病灶与膀胱后缘的距离是1.3 cm，建议勾画膀胱两侧间隙前界时，勾画至膀胱后壁后缘前1.3 cm处，详见图 2。

注：图内红色箭头指示缩小4区后的矢状位临床靶区范围 图 2 前列腺床六分区复发灶分布的空间靶区优化建议A. 4区缩野后的CTV矢状位示意图；B. 膀胱外侧角前界示意图 Figure 2 Proposals for spatial target volume optimization based on recurrence distribution across prostate bed zones A. Sagittal view of CTV after zone 4 contraction; B. Schematic image of anterior boundary of the bladder lateral corner

针对前列腺癌根治术后生化复发(BCR)这一临床挑战，挽救性放疗的疗效核心在于精准覆盖高危复发区域^[17-19]。本研究结果表明，前列腺癌根治术后术床最常见的复发部位是自尿道球上方至耻骨联合1/2处的膀胱尿道吻合口附近，即六分区中的2区和3区，包含了51%的复发灶。这一结果与近期发表的基于PSMA PET检查复发灶的研究结果相似，43%的复发灶位于吻合口上下^[11]，也与既往基于CT或者MRI检查的研究结果一致^[20-21]。因此，2区和3区应作为术床CTV的重点照射区域。然而，现行指南对2区和3区覆盖情况并不一致。CTV_GFRU和CTV_ESTRO对2区和3区是完全覆盖的，RTOG指南是未完全覆盖3区的。回顾RTOG在2区和3区未覆盖的病灶位置，主要为直肠两侧角的位置。既往研究也显示RTOG对此处存在未覆盖的比率为7%^[22]，提示临床医师在实际勾画术床靶区时，应根据指南ESTRO、GFRU来勾画吻合口附近区域。

前列腺床4区，即耻骨联合1/2处以上膀胱前1/2，在本研究中仅观察到2%的复发率。这一结果与既往多项研究结果一致：耻骨联合后上方为肿瘤罕见区域^{[10-12, 23]}。尽管4区复发率低，RTOG指南依然全覆盖4区，存在膀胱过度照射问题。GFRU和ESTRO指南推荐缩小4区照射范围，更多是基于避免膀胱过度照射的考虑。Harmon等^[22]的研究显示，尽管GFRU指南缩小了4区覆盖范围，依然能很好地覆盖复发灶。ESTRO指南采纳了近期发表的基于PSMA PET研究前列腺床复发的数据将CTV定义为包含耻骨联合1/2至2/3的范围^[10-12]。这些研究存在一定的局限性：未提供耻骨联合后上方复发灶在腹背方向的空间分布数据，导致指南靶区边界界定缺乏精确解剖依据。本研究进一步验证了GFRU、ESTRO指南推荐缩小4区照射范围以避免正常膀胱过度照射的策略，除此之外，也为CTV定义为包含耻骨联合1/2的范围提供支持。

在GFRU和ESTRO指南中，CTV缩小4区之后前边界的定义仍是悬而未决的问题。本研究显示5区复发率30%，基于MRI的复发分布也提示膀胱后方的复发仅次于吻合口位置^[21]。通过分析5a区复发灶的空间分布密度，明确了5a区膀胱两侧间隙的前界应勾画至膀胱后壁前1.3 cm处，可覆盖5a区全部复发灶。ESTRO指南中虽提出“为避免照射正常膀胱，CTV不应向闭孔淋巴引流区方向延伸”的原则，但缺乏可操作的量化标准。根据不确定的CTV边界勾画靶区容易出现靶区过小遗漏高危区或靶区过大导致膀胱照射范围增大的风险。本研究结果为5a区(4区缩小后的CTV前边界)的前界提供了精确的解剖学边界，规避因不确定的边界而导致膀胱过度照射的风险。

本研究发现，前列腺床1区，即尿道球顶层以下的区域，复发率为10%。这一研究结果与Wang等^[23]和Sonni等^[10]报道的复发灶位于RTOG指南CTV的下界以下，Horsley等^[11]报道的10.4%的复发灶在放射肿瘤学泌尿生殖组靶区勾画指南(FROGG)的CTV靶区范围下界以下的结果高度一致，提示该区域复发并非偶发事件。目前指南CTV_RTOG、CTV_GFRU和CTV_ESTRO均未覆盖1区。该区域包含尿道球，靶区向下延伸势必增加尿道球、阴茎海绵体等受照剂量，因此，1区是否纳入CTV需权衡肿瘤控制获益与不良反应。回顾本研究，共计7例患者出现1区复发，5例患者MRI证实复发，1例患者有治疗后PSMA PETCT显示复发灶消失，仅1例无前后对比的影像，因1区复发患者病例数较少且部分患者资料不全未能发现这类患者的特点。后续将进一步在本中心核医学科和影像科数据库中筛选1区复发患者，并进行相关性分析，明确勾画1区的人群特点。

本研究基于前列腺床六分区法，量化了前列腺癌根治术后PSMA PET所示术床各亚区复发灶的分布规律，证实RTOG指南对低复发率的4区(耻骨联合1/2处以上膀胱前1/2)存在过度覆盖的问题，为指南GFRU、ESTRO缩小该区域以减少膀胱照射范围的推荐提供了循证支持；同时，首次明确5a区膀胱两侧间隙的前界应限定于膀胱后壁前1.3 cm，优化现行指南在该区域解剖边界定义模糊的不足。这些结果的发现有助于精准覆盖术床高危靶区，避免正常组织接受过度照射而引起的放射相关不良反应。

利益冲突  无

作者贡献声明  张焕负责影像资料整理、数据分析和论文撰写；亓昕指导研究设计和论文修改；廖栩鹤协助资料整理及复发灶识别；谌诚协助复发结果解读；吴静云、张建华、范岩协助复发灶识别；高献书指导论文修改；李洪振指导研究设计、结果分析和论文修改