子宫内膜癌(EC)是世界范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一，主要的治疗方法是根治性手术，但阴道残端是最常见的复发部位^[1-2]。阴道残端近距离放射治疗(VCB)可单独使用或作为外照射放疗(EBRT)后局部补量，在EC术后辅助治疗中具有不可或缺的地位^[3-4]。现代三维图像引导近距离放射治疗(IGBT)可实现个体化的靶区与危及器官(OAR)勾画及计划优化，达到更好的正常组织保护。然而，手动勾画极其耗时，且具有较大的观察者间差异，长时间的等待还会增加患者的不适、施源器移位和器官动度，带来不确定性^[5-6]。因此，迫切需要能够高效及准确分割OAR的自动勾画工具，以提高勾画效率和质量。

近年来，基于深度学习的方法已经成功应用于多个器官分割，取得了比传统的基于图谱的自动分割(ABAS)更好的效果^[7-8]。尽管已有针对盆腔器官自动分割的研究，但尚缺乏子宫内膜癌术后近距离放疗的应用^[9-13]。因此，本研究旨在开发应用于EC术后VCB治疗的OAR自动勾画模型，并评估其准确性及临床实用性。

1.临床资料：回顾性收集2021年11月至2022年10月于北京大学第三医院接受高剂量率¹⁹²Ir源阴道残端腔内近距离放疗的108例术后EC患者CT图像数据。患者年龄31~81岁(中位数55岁)。其中42例为I期，2例为Ⅱ期，64例为Ⅲ期。纳入标准：①接受全子宫及双附件切除，病理证实为EC。②依据病理分期和危险度分层评估，术后接受单独VCB治疗或EBRT后VCB局部补量。③VCB治疗处方剂量为5 Gy/次，共3~6次。排除标准：①切缘阳性或阴道残端复发。②使用其他类型施源器或组织间近距离治疗等。③成像质量差。本研究已由医院伦理委员会审核许可(项目编号：IRB00006761-M2022649)。

2.CT图像获取及勾画标准：治疗期间，膀胱充盈80 ml生理盐水，依据查体选择合适尺寸的单通道阴道柱状施源器。患者呈自然体位，采用荷兰飞利浦医疗保健公司Brilliance大孔径CT扫描仪进行盆腔扫描。重建图像采用512×512矩阵，CT层厚3 mm。采用随机数表法，每例患者选取任意1次图像，并划分出90例用于训练集，18例用于测试集。

OAR包括直肠、结肠、小肠、和膀胱，由两位经验丰富的放疗医师逐层手动勾画，并由一位主任医师审核修改，作为“真值”。勾画标准参考国际辐射单位和测量委员会(ICRU)89报告^[14]，空腔脏器勾画器官外壁，肠道需勾画肠袢。直肠勾画范围由肛门括约肌到直肠-乙状结肠曲；结肠需勾画自直肠-乙状结肠曲以上所有肠袢；小肠需勾画扫描范围内的所有小肠肠袢，包括肠系膜；膀胱勾画需包括膀胱颈。3位从事妇科肿瘤学超过10年的专科医生勾画高危临床靶区(HR-CTV)，参考美国近距离治疗协会(ABS)建议^[4]：从施源器顶端向下3~5 cm长度，沿施源器表面外扩3 mm厚度，以包含阴道黏膜下95%的淋巴管^[15]。

3.数据预处理：首先对CT图像的前景区域进行亨斯菲尔德单位(HU)值计算并进行标准化处理，将其范围限定在第0.5百分位至第99.5百分位数之间。经统计，CT图像的HU值限定在[-953, 77]内，以有效地突出显示感兴趣的软组织结构。

图 1 3D nnU-Net (Residual Encoder U-Net)网络模型架构 Figure 1 Architecture of the 3D nnU-Net (Residual Encoder U-Net) model

4.网络架构：近年来，3D U-Net网络已经成为众多自动分割模型的基础框架^[16-18]，但在提取更深层特征时，往往面临梯度消失和退化问题，导致性能下降。因此，本研究以传统的3D U-Net作为基线模型，并训练了no-new-U-Net(nnU-Net)网络框架中的Residual Encoder U-Net模型，命名为3D nnU-Net。nnU-Net是第一个用于医学图像分割任务的自动化框架，因其在不同图像类型、几何形状和数据集维度上的自适应能力而备受推崇^[19]，允许根据特定的数据集需求进行数据预处理，并自动适配最优的网络配置，大大降低了训练成本；同时显示出了卓越的性能和鲁棒性，在23个公共数据集的多部位分割任务中优于其他竞争方法^[20]。在这些架构中，选择了Residual Encoder U-Net模型，其将残差结构集成至3D Unet的编码器中，以缓解深度网络的梯度消失，增强网络的学习能力和梯度流动性。模型架构如图 1所示。在每个编码器中，设计了两个包含3 × 3 × 3大小3D卷积核的卷积层，卷积层后采用实例归一化和Leaky ReLU激活函数。

与此同时，本研究还训练了V-Net模型作为对照。V-Net同为3D图像分割的经典网络，可以看作是3D U-Net与残差网络的结合，其核心改进在于每个架构层中引入了残差块，并在编码路径中用步幅为2的卷积层替代了池化层，同时在解码路径中使用了转置卷积进行上采样^[21-22]，在3D图像分割上具有良好的性能^[23]。

5.模型训练：在训练阶段，以78 ∶12的比例划分训练集与验证集，采用三折交叉验证训练模型。本研究模型使用PyTorch 1.12.0和Python 3.9.7软件在配备有16 384 MB内存的英伟达RTX A5000图形处理器的工作站上开发。由于内存限制，将批尺寸设置为2。使用Adam优化器，从初始0.1的学习率开始，限制训练250轮次。分割模型的损失函数为交叉熵损失和戴斯相似系数(DSC)损失的加权和：

式中，W_ce和W_dice分别为交叉熵损失和戴斯损失的权重，比例设为1∶1；y_true为体素属于的类别，0为背景，1为OAR；y_pred为预测为OAR类别的概率；P为预测结果的集合；T为真实标签的集合；|P∩T|为两者交集的大小；|P|和|T|分别为预测结果和真实标签的集合大小。

6.评估指标

(1) 几何指标：包括DSC、豪斯多夫距离(HD)和平均表面距离(MSD)^[24]。DSC是手动分割和自动分割之间重叠程度的指标，范围从0到1，越高的值表示分割结果越接近真值。HD和MSD是对手动分割和自动分割之间的距离敏感的指标，越低的值表示自动分割结果更准确。

(2) 剂量学指标：由于近距离治疗中的不均匀剂量分布，剂量学指标有助于评价自动勾画的临床实用性。如图 2所示，本研究采用两种剂量学评价方法：首先，回顾性收集临床批准的原始计划，即基于手动勾画的HR-CTV和OAR结构优化的计划，并将该计划的全部驻留位置以及驻留时间复制到相应的3D nnU-Net自动分割结构，使得手动分割与自动分割结构共享同样的剂量分布。从剂量-体积直方图中记录并评估手动勾画与3D nnU-Net自动分割OAR结构的剂量-体积参数(dose-volume parameter，DVP)差异，包括接受最大照射剂量0.1、1.0和2.0 cm³体积所接受的最小剂量(D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}和D_{2 cm³})。使用手动勾画与自动勾画DVP的相对差值量化剂量学差异。

图 2 两种剂量学评价方法示意图 Figure 2 Schematic diagram of two dosimetric evaluation methods

其次，对于每个病例创建了一个基于3D nnU-Net勾画OAR结构优化的新建计划，为保持新建计划质量的一致性，计划的优化目标如表 1所示。由于本研究仅在OAR上进行自动分割，因此该新建计划的靶区来源于既往手动勾画的HR-CTV。同样地，将该计划复制到相应的手动分割结构。该新建计划模拟了3D nnU-Net在临床实际应用中生成的勾画不经修改，代替手动勾画结构直接应用于后续计划优化的过程，有助于评估自动分割直接应用于临床的可行性。在新建计划的DVP中，记录了直肠D_{2.0 cm³}、结肠D_{2.0 cm³}、小肠D_{2.0 cm³}和膀胱D_{2.0 cm³}，因为这些指标与VCB毒性高度相关。

表 1(Table 1)

表 1 新建计划优化的剂量约束和优先级 Table 1 Dosimetric constraints and priorities for new plan optimization 剂量体积指数 剂量限制(cGy) 优先级 HR-CTV D90 500 中 HR-CTV V100 70 (%) 高 直肠D2.0 cm3 330 高 300 低 膀胱D2.0 cm3 360 高 330 低 结肠D2.0 cm3 330 中 300 低 小肠D2.0 cm3 330 中 300 低 注：HR-CTV. 高危临床靶区；D90. 接受最大剂量的90%体积接受的最小剂量；V100. 靶区内接受100%处方剂量的体积；D2 cm3. 接受最大照射剂量的2 cm3体积内的最小剂量

表 1 新建计划优化的剂量约束和优先级 Table 1 Dosimetric constraints and priorities for new plan optimization

7.统计学处理：采用SPSS 27.0软件分析。Shapiro-Wilk检验显示数据均不符合正态分布。几何指标使用Friedman检验，如果存在显著差异，则使用经Bonferroni校正的显著性值进行两两比较。应用配对Wilcoxon检验进行基于原始计划的剂量学比较。Bland-Altman分析用于基于新建计划的剂量学一致性评估。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.几何精度：表 2展示了3种自动分割网络的几何指标差异。同一病例分别使用3种勾画方法的示例如图 3所示。3D nnU-Net的直肠、结肠、小肠、膀胱的平均DSC均>0.7，显示了较好的分割性能。对于每一个OAR，3D nnU-Net勾画的DSC和MSD均优于对照的V-Net及3D U-Net模型，差异有统计学意义(DSC：F=21.78、24.33、36.00、20.11，P < 0.001；MSD：F=29.78、27.11、27.11、14.78，P < 0.001)，表示了该方法在几何精度上的优势。3D nnU-Net分割结肠的DSC相比于V-Net和3D U-Net有大幅度提升(F=-1.33、-1.50，P < 0.001)，也同样提高了小肠分割的DSC，差异有统计学意义(F=-2.00、-1.00，P < 0.05)。结肠、小肠、膀胱的HD在3种模型之间的差异具有统计学意义(F=17.33、24.11、6.33，P < 0.05)，而直肠HD在3组间的差异无统计学意义(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 不同分割模型对危及器官自动勾画的几何指标比较(x±s) Table 2 Comparison of geometric indexes of automatic OAR segmentation models (x±s) 参数 方法 直肠 结肠 小肠 膀胱 DSC V-Net 0.73 ± 0.07 0.61 ± 0.15 0.41 ± 0.08 0.85 ± 0.08 3D U-Net 0.78 ± 0.09 0.55 ± 0.12 0.56 ± 0.06 0.88 ± 0.08 3D nnU-Net 0.86 ± 0.05a 0.83 ± 0.08ab 0.87 ± 0.04ab 0.94 ± 0.04ab F值 21.78 24.33 36.00 20.11 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 HD (mm) V-Net 16.58 ± 16.31 77.80 ± 46.81 81.35 ± 41.46 10.89 ± 4.78 3D U-Net 18.43 ± 25.14 60.66 ± 21.03 87.85 ± 47.08 36.15 ± 60.99 3D nnU-Net 17.09 ± 12.32 25.19 ± 21.84ab 27.03 ± 16.81ab 23.24 ± 41.01b F值 4.11 17.33 24.11 6.33 P值 0.128 < 0.001 < 0.001 0.042 MSD (mm) V-Net 2.39 ± 1.02 7.57 ± 7.27 11.42 ± 6.49 1.53 ± 0.86 3D U-Net 1.74 ± 1.76 8.03 ± 6.73 9.15 ± 6.51 0.95 ± 0.53 3D nnU-Net 0.17 ± 0.19ab 0.34 ± 0.40ab 0.51 ± 0.53ab 0.40 ± 0.41a F值 29.78 27.11 27.11 14.78 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：DSC. 戴斯相似性系数；HD. 豪斯多夫距离；MSD. 平均表面距离；a与V-Net比较，F=-1.56、-1.33、-2.00、-1.44、1.33、-1.44、1.78、1.56、-1.56-、1.28，P < 0.05；b与3D U-Net比较，F=-1.50、-1.00、-1.06、1.00、-1.39、0.83、1.22、1.44、-1.44，P < 0.05

表 2 不同分割模型对危及器官自动勾画的几何指标比较(x±s) Table 2 Comparison of geometric indexes of automatic OAR segmentation models (x±s)

注：红色为手动勾画；蓝色为3D U-Net勾画；黄色为3D nnU-Net勾画 图 3 手动勾画和不同方法自动勾画结果示例A. 结肠；B. 小肠；C. 直肠；D. 膀胱 Figure 3 Examples of manual segmentation results and automatic segmentation results of different methods A. Colon; B. Small intestine; C. Rectum; D. Bladder

2.剂量学指标

(1) 基于原始计划剂量学评估：表 3显示了在原始计划中手动勾画和3D nnU-Net勾画生成的DVP。直肠、结肠、小肠及膀胱的各项DVP差异均无统计学意义，一致性良好。其中直肠D_{2.0 cm³}、D_{1.0 cm³}、D_{0.1 cm³}的差异普遍较小，在0.76%至2.36%之间。结肠的DVP参数差异稍大，为-4.54%至-8.04%。小肠D_{2.0 cm³}的相对差异最大，为9.25%。所有OAR的相对差异均 < 10%。以上结果表明3D nnU-Net自动勾画的剂量与手动勾画剂量有较好的一致性。

表 3(Table 3)

表 3 基于原始计划不同器官的手动勾画和3D nnU-Net勾画的剂量-体积参数差异(cGy，x±s) Table 3 DVP differences between manual and 3D nnU-Net model-based OAR segmentations based on original plans (cGy, x±s) 器官 剂量-体积参数 手动勾画 3D nnU-Net自动勾画 平均相对差异(%) Z值 P值 直肠 D0.1 cm3 387.38±72.32 395.47±71.61 2.22 -1.81 0.071 D1.0 cm3 323.96±65.92 327.17±68.03 0.76 -1.90 0.058 D2.0 cm3 290.84±63.26 298.61±67.52 2.36 -1.76 0.078 结肠 D0.1 cm3 171.39±126.69 150.52±98.63 -8.04 -1.44 0.149 D1.0 cm3 130.25±83.60 118.98±74.37 -7.65 -1.82 0.068 D2.0 cm3 114.03±69.30 106.80±62.96 -4.54 -1.79 0.074 小肠 D0.1 cm3 146.96±142.10 143.20±137.89 -0.43 -0.19 0.850 D1.0 cm3 110.14±96.67 111.16±99.11 1.29 -0.57 0.570 D2.0 cm3 96.99±82.49 98.20±84.59 9.25 -1.04 0.298 膀胱 D0.1 cm3 331.53±119.62 332.16±111.99 1.24 -0.17 0.862 D1.0 cm3 274.70±108.50 287.46±100.70 8.64 -1.55 0.122 D2.0 cm3 260.79±95.18 267.11±96.75 2.70 -1.11 0.267 注：D0.1 cm3、D1.0 cm3和D2.0 cm3. 分别为接受最大照射剂量的0.1、1.0和2.0 cm3体积内的最小剂量

表 3 基于原始计划不同器官的手动勾画和3D nnU-Net勾画的剂量-体积参数差异(cGy，x±s) Table 3 DVP differences between manual and 3D nnU-Net model-based OAR segmentations based on original plans (cGy, x±s)

(2) 基于新建计划剂量学评估：图 4显示了3D nnU-Net自动勾画和手动勾画结构基于新建计划的剂量学一致性分析。Bland-Altman检验中，更多的点落在95%一致性界限内则代表两种方法测量值的良好一致性。对于直肠D_{2 cm³}、结肠D_{2 cm³}膀胱D_{2 cm³}，均有17/18 (94.4%)个值位于95%一致性界限内，小肠D_{2 cm³}则有16/18个值位于95%一致性界限，说明新建计划中的DVP均有较好的一致性。直肠平均D_{2 cm³}差异最大，为8.0 cGy，小肠平均D_{2 cm³}差异最小，为2.8 cGy。最大剂量差异同样来源于小肠，为54.0 cGy。

注：绿色实线代表自动勾画与手动勾画差值的平均值，虚线代表Bland-Altman分析的95%一致性界限 图 4 基于新建计划的3D nnU-Net勾画与手动勾画的剂量一致性分析A. 直肠D2 cm3；B. 结肠D2 cm3；C. 小肠D2 cm3；D. 膀胱D2 cm3 Figure 4 Dosimetric consistency analysis of 3D nnU-Net model-based and manual segemntations based on new plans A. D2 cm3 of the rectum; B. D2 cm3 of the colon; C. D2 cm3 of the small intestine; D. D2 cm3 of the bladder

VCB是子宫内膜癌术后辅助治疗的重要组成部分。现代三维IGBT在肿瘤局部控制和正常组织保护方面具有优势，然而其耗时的流程为VCB治疗的普及推广造成了障碍，也为剂量精确传输带来不确定性。而基于深度学习的自动勾画工具有望提升VCB治疗效率和精确性^[25]。

目前多项自动勾画技术已应用于妇科肿瘤放疗的OAR自动分割，并取得了优异的表现。陈飞等^[26]评价了基于U-Net网络的自动分割软件AccuLearning应用于子宫颈癌术后调强放疗靶区及危及器官勾画的性能，其中肠袋、直肠、膀胱的平均DSC分别为0.90，0.87和0.91，HD分别为10.58、9.48和4.48 mm。Wang等^[27]使用60例子宫颈癌术后近距离治疗图像训练了改良的卷积神经网络(CNN)用于分割靶区及危及器官，膀胱、直肠、乙状结肠和小肠的DSC分别为0.87，0.94，0.86和0.79。剂量评估显示除膀胱D_{0.1 cm³}，直肠D_{0.1 cm³}和D_{2 cm³}外，其他剂量参数差异均无统计学意义，显示了较高的剂量指标一致性。本研究中，直肠、结肠、小肠、膀胱的DSC平均值分别为0.86、0.83、0.87和0.94，与其他研究基本相当。虽然各项研究数据集及勾画标准各异，无法直接比较，但值得注意的是，对于形状复杂的器官如小肠及结肠肠袢的勾画，3D nnU-Net仍取得了较好的表现。

基于剂量学的评价同时考虑了自动勾画的几何精确性以及剂量分布的差异，对于自动勾画的临床应用价值具有重要意义。特别是在近距离治疗中，剂量不均匀性极高，高剂量区域极小的勾画偏差也会造成较大的剂量学差异。在基于原始计划的剂量学评价中，所有参数均无显著的统计学差异，说明了高剂量区域中的自动勾画性能良好。本研究还创新性地使用了基于3D nnU-Net分割结构生成的新建计划，模拟了在临床工作中将自动分割结构直接用于计划优化的场景，Guo等^[28]认为，这一过程是治疗全过程自动化的基础。Blant-Altman检验中各剂量参数的良好一致性同样说明了自动分割方法在实际应用中的可行性，显示了基于深度学习的自动勾画工具在临床工作中代替手动勾画、缩短流程时间具有较高的实用价值。但鉴于测试集有限，因此临床医生对自动勾画结果仍有必要逐层检查。另外，未来工作中，在模型输出中引入置信度预测模块等错误检测手段协助量化模型输出的可靠性，有望以提升模型的实用性和可信度，并有助于指导医师在关键区域进行更细致的复核，进一步优化工作流程^[29]。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究仅包括来自单个机构的使用单通道施源器的VCB图像，训练样本较少。不同类型施源器、不同机构的成像协议以及不同医生勾画的偏好也可能影响描绘结果。其次，CT成像中仍较难提取到肠袢以及阴道残端的影像特征，对于部分难以识别的影像，仍需要口服肠道造影剂、或放置阴道残端银夹等协助识别。综上所述，本研究提出了一种新型的3D nnU-Net算法，在子宫内膜癌术后近距离放疗危及器官的自动勾画中显示出了良好的精度和剂量指标一致性，有望成为临床实践及科研中的有效工具。未来的研究仍需进开展前瞻性队列，进一步验证自动勾画工具在工作流程中的作用，同时在多中心、大样本研究中测试模型的鲁棒性及泛化性，助力自动勾画工具的发展与普及。

利益冲突  本文由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及各相关方的利益冲突

作者贡献声明  王凯玥负责研究设计、统计分析及起草论文；薛娴、孙海涛负责数据准备、数据采集；江萍、王俊杰审核数据，参与研究设计与指导，负责论文修改