2025, Vol. 45
2. 北京医院放疗科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院, 北京 100730
2. Department of Radiation Oncology, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Institute of Geriatric Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China
目前有70%的恶性肿瘤患者需要在不同阶段接受放疗，尽管近年来出现了质子重离子放疗、超高剂量率放疗等新技术，但放疗仍然面临着包括如何进一步提高治疗增益比及克服放射抵抗等诸多挑战[1]。危及器官的放射不良反应限制了临床靶区剂量，因此，放射增敏剂一直是学界研究的重点。近年来，纳米材料的放射增敏作用已被广泛认同，现已有AGuIXs(法国NH TherAguix公司)和通过欧洲合格性认证(Conformité Européene, CE)的NBTXR3/Hensifys(法国Nanobiotix公司)两种候选材料进入临床试验阶段[2]。另一方面，肿瘤靶向纳米材料可以通过提高组织对比度，改善图像引导放疗的照射精度[3]。磁性铁氧体纳米颗粒(magnetic ferrite nanoparticles, MFNPs)作为药物载体进行化疗药物精准递送及磁热疗等方面已有较多成熟研究[4-6]，但应用于放疗中的报道相对较少。本文从放射增敏、磁共振图像引导等方面综述MFNPs应用于放疗相关研究的最新进展，并对未来的研究提出了展望。
一、MFNPs的特性与应用纳米颗粒可以通过增强渗透滞留效应提高其在瘤内的浓聚，但仍然只有小部分的静脉给药量可以作用于肿瘤组织，侵入性瘤内给药则增加了潜在风险，与其他纳米颗粒制剂相比，MFNPs可以通过局部外加磁场引导提高靶向性[7]。MFNPs主要是指基于Fe3O4、α-Fe2O3和γ-Fe2O3等铁基氧化物的具有纳米尺寸的磁性材料，其具有磁热效应、易于修饰及良好的生物相容性等优点[8]。然而，裸MFNPs较大的表面积及较高的化学反应性和表面能使其在生理环境中迅速聚集和氧化，因此，在应用于生物医学领域时通常会对其进行功能化修饰[9]，目前已广泛用于感染、糖尿病、脂肪肝、缺铁性贫血等疾病的研究，部分已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于临床[10]。
二、MFNPs用于放射增敏1.磁热效应：由于恶性肿瘤血管功能异常，乏氧是肿瘤微环境的常见特征，大多数肿瘤的中位氧水平 < 2%，仅为正常氧水平的1/10。乏氧导致的放射抵抗，而局部热疗可以改善肿瘤灌注及增强氧合，并通过促进肿瘤抗原呈递、树突状细胞和NK细胞的激活及白细胞运输增强抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞对电离辐射更加敏感[11-12]。传统热疗通过表面微波提升温度，只适用于表浅肿瘤且容易造成皮肤损伤；腔内或插植热疗可以改善治疗深度及温度梯度，但侵入性治疗会降低患者依从性。MFNPs可经静脉注射到体内靶向肿瘤，在磁场下通过磁滞或弛豫损失产生热量，从原理上弥补了以往产热方式的不足[13]。
磁化强度和比吸收率(specific heat absorption rate, SAR)分别是描述宏观磁性体磁性强弱程度和单位时间内单位质量物质吸收热量的物理量，是该过程的重要评价指标。本课题组前期合成了二氧化硅包被、L-硒代半胱氨酸和叶酸修饰的球形MFNPs(Fe3O4@SiO2@Sec2@FA)，在267 kHz/18 kA m-1交变磁场下具有良好的SAR(57 W/g)，经磁热/照射联合处理的HeLa细胞活力较对照组下降了34.1%，晚凋亡细胞比例由单纯照射组的7.19%上升到37.7%，说明Fe3O4@SiO2@Sec2@FA可通过促进凋亡增强放疗效果[14]。为进一步提高MFNPs的SAR，学者们在粒径、形态、组成及功能化修饰等方面进行了大量研究(表 1)。
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表 1 不同磁性铁氧体纳米颗粒的磁热效应 Table 1 Magnetocaloric effect of various magnetic ferrite nanoparticles |
需要注意的是精准温控对于磁热效应是必要的，因为温和热疗和热消融的作用机制与预后结局完全不同，温和热疗(40~45℃)可诱发血管扩张、细胞膜通透性增强、DNA损伤修复因子损伤等效应；热消融(>50℃)则易引起蛋白质快速变性, 使细胞凝固性坏死。目前临床主要采用有创测温，除了电磁干扰以及额外的产热之外，更重要的是很多患者无法耐受。之前有关于磁共振成像用于光热疗法测温的报道，但随后被FDA指出其可能导致测得的温度偏高[6]。Weaver等[15]利用磁粒子成像技术对MFNPs进行测温，在20~50℃范围内获得0.3 K的标准差，但因设备及参数的严格控制限制了其应用。
2.剂量增强效应：X(γ)射线与物质相互作用会释放多种次级粒子，特别是原子内壳层电离的退激过程大量释出的俄歇电子具有更高的传能线密度，其在金属原子周围的局域能量沉积可达到很高的吸收剂量，引起水分子辐射分解，产生水合电子、羟自由基和氧自由基，导致生物大分子失活，这种剂量增强效应通常取决于射线能量、均整模式和原子序数(Z)[27-29]。剂量增强效应在高Z材料领域已被广泛研究，但这些重金属因生物相容性的限制使其临床应用受到阻碍。Chiarelli等[30]提出MFNP与高Z材料一样可以释放俄歇电子产生额外的剂量沉积，与仅接受照射或MFNP治疗的小鼠相比，MFNP/照射联合治疗组脑胶质瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长速度减慢，中位生存期显著延长。这与Rashid等[31]的研究结果一致，他们发现尽管铁的原子序数低于金、铂、铋等金属，但与对照组相比，其合成的MFNP对HCT116细胞仍提高了近1倍的放射损伤。与传统光子束放疗相比，质子束的深度-剂量曲线具有明显的布拉格峰，可以更好地保护远端的危及器官，接受质子束照射患者的整体剂量较调强放疗低2~3倍[32]。Kang等[33]基于MFNPs制备了针对放化疗的新型纳米递药系统，发现葡聚糖包被的MFNP可以增强对质子束能量的吸收，同时可以促进化疗疗效并减轻不良反应。
3.促进铁死亡：铁死亡是区别于凋亡的铁依赖性程序性死亡，通常伴有大量铁、活性氧(reactive oxygen species, ROS)积累和脂质过氧化，形态上主要表现为线粒体萎缩、膜密度增加、线粒体嵴减少或消失[34]。最近的研究结果表明铁死亡是电离辐射导致细胞死亡的重要形式，具体来说，电离辐射可以通过产生过量的ROS诱导脂质过氧化，上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4，促进含多不饱和脂肪酸磷脂的生物合成以及消耗谷胱甘肽从而削弱谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)介导的铁死亡防御等方面促进铁死亡[35]。作为这一过程的开端，MFNPs提供的丰富铁离子可以加速胞内铁过载，从而通过Fenton反应生成ROS[36]。
为进一步促进铁死亡，Zhang等[37]制备了覆载有GPX4小干扰RNA及顺铂并用叶酸作表面修饰的MFNP(FA/Pt-siGPX4@IONPs)，与U87MG共孵育48 h后，FA/Pt-siGPX4@IONPs组的细胞活力(13.6%)明显低于与单用顺铂组(52.8%)及未作叶酸修饰的Pt-siGPX4@IONPs组(28.6%)，GPX4表达降至30.9%，Fe2+及脂质过氧化终产物MDA水平分别上涨7.25和4.05倍。紫杉醇(paclitaxel, PTX)是最常用的治疗多种恶性肿瘤的化疗药物之一，但其生物有效性低、水溶性差、不良反应发生率高。Nie等[38]制备了覆载有PTX的MFNP(IONP@PTX)，并与NCI-H446和M059K细胞共孵育，IONP@PTX相较于IONP/PTX混合物测得更高的总铁离子浓度、ROS水平和脂质过氧化水平，并显著增加了两种细胞系中自噬相关蛋白Beclin 1和组蛋白脱乙酰酶6的表达。此外，雷帕霉素增强了IONP@PTX诱导的NCI-H446细胞中p62蛋白的下调，表明IONP@PTX可能通过自噬途径诱导铁死亡增强放化疗疗效。ROS诱导的铁死亡是放射损伤的重要机制，但是随着胞内ROS浓度的持续增加，肿瘤细胞可以刺激Keap1-Nrf2通路、PI3K-AKT通路等多种抗氧化途径抑制ROS的生成以达到耐受，肿瘤干细胞还可以通过上调ROS清除剂以获得放射抗性[39-40]。因此在设计MFNPs时除了考虑ROS产量还应考虑针对肿瘤抗氧化途径的抑制。
4.调节细胞周期：细胞周期指导基因组DNA的正确复制及子细胞的繁殖，这一过程由各种细胞周期检查点控制[41]。细胞周期也是影响细胞放射敏感性的重要因素，细胞在G2/M期的放射敏感性最高，G1期的敏感度较低，S期后期最不敏感[42]。Shetake等[43]合成了油酸修饰的MFNPs(MN-OA)并探究其增强纤维肉瘤放射敏感性的机制，结果显示，单用MN-OA(32.4%±0.4%)或联用照射(33.6%±2%)处理的WEHI-164细胞，其G2/M期比率明显高于对照组(28.1%)，热休克蛋白HSP90表达、凋亡细胞百分比及多倍体细胞数亦有所增加，体内实验结果显示，MN-OA联用照射组的肿瘤抑制率(81%±1.2%)显著高于单用MN-OA(26%±5.2%)及单纯照射组(59%±4.9%)，提示MN-OA可能通过与HSP90相互作用导致细胞G2/M期阻滞促进有丝分裂灾难和细胞凋亡。Mushtaq等[44]研究了不同二价金属离子(Co2+，Zn2+，Ni2+)取代的MFNPs对细胞周期的影响，他们合成了包覆有聚异丁烯-alt-马来酸酐并由不同二价金属离子取代的装载甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)的MFNPs，在与HepG2和HT144细胞共孵育24 h后，MFNPs相较于游离MTX都表现出显著的G2-M阻滞。尽管MFNPs影响细胞周期的机制尚未完全清晰，但有研究表明其与Fenton反应产生的ROS有关[45]。
三、MFNPs用于磁共振图像引导放疗技术的发展优化了剂量分布，但愈加陡峭的剂量梯度也要求更高质量的图像引导做质量保证。锥形束CT是放疗中最常用的图像引导技术，但其存在散射、图像质量差、额外的辐射剂量等缺点。相比而言，磁共振图像引导放疗(magnetic resonance imaging-guided radiotherapy, MRIgRT)具有无电离辐射、出色的软组织对比度、可连续分次内MRI成像和在线自适应计划等众多优点，有助于更安全地增加靶区剂量以及减少分次[46]。Ferumoxytol是一种商品化的基于MFNPs的MRI造影剂，临床上常用于肝脏显像，与其他MRI造影剂相比，它可以提高缺乏Kupffer细胞的肝恶性肿瘤的对比度。Kirichenko等[47]评估了Ferumoxytol作为MRI造影剂在引导自适应体部立体定向放疗计划时的可用性。Ferumoxytol在功能性肝实质中的储留获得了良好的磁共振图像，使肿瘤在接受根治剂量的同时，正常肝的平均剂量仅为136.8 cGy，显著低于限值。为通过评估辐射引发的早期炎症反应从而预测放疗疗效，Zhou等[48]开发了一种Gd标记的MFNP(F-Gd NV)并提出了一种可激活的炎症MRI方法。辐射引发的炎症反应促使中性粒细胞浸润和ROS产生，利用炎性ROS可以将疏水性的硫醚氧化为亲水性的砜使F-Gd NV自分解的特点设计为可激活MRI的ROS响应平台，通过Pearson相关检验，辐射后24~48 h的T1弛豫时间与辐射后18 d的肿瘤抑制率呈明显线性相关。另外，Parishan等[49]证实了MRI常用磁场对MFNP的剂量增强效应没有显著影响，这为促进MFNPs在MRIgRT中的进一步研究与应用夯实了基础。
四、总结与展望电离辐射对生物体的影响除了直接作用于DNA导致细胞损伤，还可以产生自由基通过化学反应造成间接损伤，ROS引起的脂质过氧化也促进了细胞凋亡、自噬与铁死亡[50-51]。但不同细胞对电离辐射的敏感程度存在差异，同时肿瘤细胞比正常细胞拥有更强的DNA修复及ROS清除能力，这导致了患者对放疗产生耐受[52-53]。MFNPs可通过磁热效应、剂量增强效应、促进铁死亡、调节细胞周期等多种途径增强放射敏感性，具有成为放疗增敏剂的潜力；同时，MFNPs作为MRI造影剂对放疗进行精确图像引导进一步提高治疗增益比，还可以对放疗疗效进行早期预测。
功能化修饰仍是MFNPs在未来基础研究及临床转化过程中的重点，在提高稳定性和靶向性的同时，表面改性材料的不良反应是不容忽视的另一面。为了提高递送效率，特定的表面修饰具有较高的分子量和阳离子密度，这可能会增加制剂不良反应[54]。由于人体缺乏将铁主动排出体外的能力，MFNPs本身对胞内信号通路、基因表达及铁稳态等的潜在干扰也亟需进一步研究[7]。MFNPs继发不良反应之一是其与巨噬细胞的相互作用，因此毒性作用可能会扩散到脾、肺、骨髓等其他器官，还有研究指出口服给药会显著增加肝脏负担，同时由于表面修饰延长了体内代谢时间，从而增加了对妊娠的影响[55]。先前的研究观察到即使类似的MFNPs在不同模型中也可能会产生不同的不良反应，多种最初被FDA批准的基于MFNPs的纳米药物之后由于毒性作用也被撤回[56-57]，这提示需要更深入的毒理学机制研究以及更谨慎地扩大适用条件。此外，前述例如无创测温、肿瘤抗氧化防御机制等问题也需在后续研究中进一步优化以及多学科的进一步交叉融合。
利益冲突 无
作者贡献声明 王亮负责文献整理及论文撰写；林海磊负责修改论文；吉艳琴提供论文撰写思路，指导修改论文
| [1] |
Gong L, Zhang Y, Liu C, et al. Application of radiosensitizers in cancer radiotherapy[J]. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 1083-1102. DOI:10.2147/IJN.S290438 |
| [2] |
Gerken L, Gerdes ME, Pruschy M, et al. Prospects of nanoparticle-based radioenhancement for radiotherapy[J]. Mater Horiz, 2023, 10(10): 4059-4082. DOI:10.1039/d3mh00265a |
| [3] |
Nakayama M, Akasaka H, Miyazaki E, et al. Image contrast assessment of metal-based nanoparticles as applications for image-guided radiation therapy[J]. Phys Imaging Radiat Oncol, 2021, 20: 94-97. DOI:10.1016/j.phro.2021.11.003 |
| [4] |
Si G, Hapuarachchige S, Artemov D. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles as nanocarriers for magnetic resonance imaging: development and in vivo characterization[J]. ACS Appl Nano Mater, 2022, 5(7): 9625-9632. DOI:10.1021/acsanm.2c01835 |
| [5] |
Predoi D, Balas M, Badea MA, et al. Dextran-coated iron oxide nanoparticles loaded with 5-fluorouracil for drug-delivery applications[J]. Nanomaterials (Basel), 2023, 13(12): 1811. DOI:10.3390/nano13121811 |
| [6] |
Rodrigues HF, Capistrano G, Bakuzis AF. In vivo magnetic nanoparticle hyperthermia: a review on preclinical studies, low-field nano-heaters, noninvasive thermometry and computer simulations for treatment planning[J]. Int J Hyperthermia, 2020, 37(3): 76-99. DOI:10.1080/02656736.2020.1800831 |
| [7] |
Laurent S, Saei AA, Behzadi S, et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for delivery of therapeutic agents: opportunities and challenges[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2014, 11(9): 1449-1470. DOI:10.1517/17425247.2014.924501 |
| [8] |
Montiel Schneider MG, Martín MJ, Otarola J, et al. Biomedical applications of iron oxide nanoparticles: current insights progress and perspectives[J]. Pharmaceutics, 2022, 14(1): 204. DOI:10.3390/pharmaceutics14010204 |
| [9] |
Zhu N, Ji H, Yu P, et al. Surface modification of magnetic iron oxide nanoparticles[J]. Nanomaterials (Basel), 2018, 8(10): 810. DOI:10.3390/nano8100810 |
| [10] |
Mao Z, Li X, Wang P, et al. Iron oxide nanoparticles for biomedical applications: an updated patent review (2015-2021)[J]. Expert Opin Ther Pat, 2022, 32(9): 939-952. DOI:10.1080/13543776.2022.2109413 |
| [11] |
Wegge M, Dok R, Nuyts S. Hypoxia and its influence on radiotherapy response of HPV-positive and HPV-negative head and neck cancer[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(23): 5959. DOI:10.3390/cancers13235959 |
| [12] |
Rao W, Deng ZS, Liu J. A review of hyperthermia combined with radiotherapy/chemotherapy on malignant tumors[J]. Crit Rev Biomed Eng, 2010, 38(1): 101-116. DOI:10.1615/critrevbiomedeng.v38.i1.80 |
| [13] |
Mortezaee K, Narmani A, Salehi M, et al. Synergic effects of nanoparticles-mediated hyperthermia in radiotherapy/chemotherapy of cancer[J]. Life Sci, 2021, 269: 119020. DOI:10.1016/j.lfs.2021.119020 |
| [14] |
Lin H, Yin L, Chen B, et al. Design of functionalized magnetic silica multi-core composite nanoparticles for synergistic magnetic hyperthermia/radiotherapy in cancer cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2022, 219: 112814. DOI:10.1016/j.colsurfb.2022.112814 |
| [15] |
Weaver JB, Rauwerdink AM, Hansen EW. Magnetic nanoparticle temperature estimation[J]. Med Phys, 2009, 36(5): 1822-1829. DOI:10.1118/1.3106342 |
| [16] |
Jeun M, Lee S, Kyeong Kang J, et al. Physical limits of pure superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles for a local hyperthermia agent in nanomedicine[J]. Appl Phys Lett, 2012, 100(9): 92406-1. DOI:10.1063/1.3689751 |
| [17] |
Dadfar SM, Camozzi D, Darguzyte M, et al. Size-isolation of superparamagnetic iron oxide nanoparticles improves MRI, MPI and hyperthermia performance[J]. J Nanobiotechnology, 2020, 18(1): 22. DOI:10.1186/s12951-020-0580-1 |
| [18] |
Phong L, Manh DH, Nam PH, et al. Structural, magnetic and hyperthermia properties and their correlation in cobalt-doped magnetite nanoparticles[J]. RSC Adv, 2021, 12(2): 698-707. DOI:10.1039/d1ra07407e |
| [19] |
Papadopoulos K, Myrovali E, Dubey A, et al. Control of physical properties in BiFeO3 nanoparticles via Sm3+ and Co2+ ion doping[J]. Nanotechnology, 2023, 35(1). DOI:10.1088/1361-6528/acfcc2 |
| [20] |
Kowalik P, Mikulski J, Borodziuk A, et al. Yttrium-doped iron oxide nanoparticles for magnetic hyperthermia applications[J]. J Phys Chem C Nanomater Interfaces, 2020, 124(12): 6871-6883. DOI:10.1021/acs.jpcc.9b11043 |
| [21] |
Casula MF, Conca E, Bakaimi I, et al. Manganese doped-iron oxide nanoparticle clusters and their potential as agents for magnetic resonance imaging and hyperthermia[J]. Phys Chem Chem Phys, 2016, 18(25): 16848-16855. DOI:10.1039/c6cp02094a |
| [22] |
Yu X, Yang T, Liu R, et al. Simultaneous enhancement of magnetothermal and photothermal responses by Zn, Co Co-doped ferrite nanoparticles[J]. Small, 2022, 18(52): e2205037. DOI:10.1002/smll.202205037 |
| [23] |
Rodriguez A, Dos Santos CC, Lüdtke-Buzug K, et al. Evaluation of antiplasmodial activity and cytotoxicity assays of amino acids functionalized magnetite nanoparticles: hyperthermia and flow cytometry applications[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2021, 125: 112097. DOI:10.1016/j.msec.2021.112097 |
| [24] |
Gavilán H, Rizzo G, Silvestri N, et al. Scale-up approach for the preparation of magnetic ferrite nanocubes and other shapes with benchmark performance for magnetic hyperthermia applications[J]. Nat Protoc, 2023, 18(3): 783-809. DOI:10.1038/s41596-022-00779-3 |
| [25] |
Guardia P, Di Corato R, Lartigue L, et al. Water-soluble iron oxide nanocubes with high values of specific absorption rate for cancer cell hyperthermia treatment[J]. ACS Nano, 2012, 6(4): 3080-3091. DOI:10.1021/nn2048137 |
| [26] |
Geng S, Yang H, Ren X, et al. Anisotropic magnetite nanorods for enhanced magnetic hyperthermia[J]. Chem Asian J, 2016, 11(21): 2996-3000. DOI:10.1002/asia.201601042 |
| [27] |
王旭飞. 高Z重金介质的肿瘤放疗增敏效应研究现状[J]. 中国医学物理学杂志, 2012, 29(3): 3337-3345. Wang XF. Research progress of radiosensitization effects of high-Z metallic materials in tumor radiotherapy[J]. Chin J Med Phys, 2012, 29(3): 3337-3345. DOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2012.03.001 |
| [28] |
Martelli S, Chow J. Dose enhancement for the flattening-filter-free and flattening-filter photon beams in nanoparticle-enhanced radiotherapy: a Monte Carlo phantom study[J]. Nanomaterials (Basel), 2020, 10(4): 637. DOI:10.3390/nano10040637 |
| [29] |
Wälzlein C, Scifoni E, Krämer M, et al. Simulations of dose enhancement for heavy atom nanoparticles irradiated by protons[J]. Phys Med Biol, 2014, 59(6): 1441-1458. DOI:10.1088/0031-9155/59/6/1441 |
| [30] |
Chiarelli PA, Revia RA, Stephen ZR, et al. Iron oxide nanoparticle-mediated radiation delivery for glioblastoma treatment[J]. Mater Today, 2022, 56: 66-78. DOI:10.1016/j.mattod.2022.04.001 |
| [31] |
Rashid RA, Abidin SZ, Anuar MAK, et al. Radiosensitization effects and ROS generation by high Z metallic nanoparticles on human colon carcinoma cell (HCT116) irradiated under 150 MeV proton beam[J]. OpenNano, 2019, 4: 100027. DOI:10.1016/j.onano.2018.100027 |
| [32] |
Tommasino F, Durante M. Proton radiobiology[J]. Cancers (Basel), 2015, 7(1): 353-381. DOI:10.3390/cancers7010353 |
| [33] |
Kang SH, Hong SP, Kang BS. Targeting chemo-proton therapy on C6 cell line using superparamagnetic iron oxide nanoparticles conjugated with folate and paclitaxel[J]. Int J Radiat Biol, 2018, 94(11): 1006-1016. DOI:10.1080/09553002.2018.1495854 |
| [34] |
Li J, Cao F, Yin HL, et al. Ferroptosis: past, present and future[J]. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 88. DOI:10.1038/s41419-020-2298-2 |
| [35] |
Lei G, Mao C, Yan Y, et al. Ferroptosis, radiotherapy, and combination therapeutic strategies[J]. Protein Cell, 2021, 12(11): 836-857. DOI:10.1007/s13238-021-00841-y |
| [36] |
Gao J, Zhou H, Zhao Y, et al. Time-course effect of ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles on intracellular iron metabolism and ferroptosis activation[J]. Nanotoxicology, 2021, 15(3): 366-379. DOI:10.1080/17435390.2021.1872112 |
| [37] |
Zhang Y, Fu X, Jia J, et al. Glioblastoma therapy using codelivery of cisplatin and glutathione peroxidase targeting siRNA from iron oxide nanoparticles[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2020, 12(39): 43408-43421. DOI:10.1021/acsami.0c12042 |
| [38] |
Nie Q, Chen W, Zhang T, et al. Iron oxide nanoparticles induce ferroptosis via the autophagic pathway by synergistic bundling with paclitaxel[J]. Mol Med Rep, 2023, 28(4): 198. DOI:10.3892/mmr.2023.13085 |
| [39] |
Chen Y, Li Y, Huang L, et al. Antioxidative stress: inhibiting reactive oxygen species production as a cause of radioresistance and chemoresistance[J]. Oxid Med Cell Longev, 2021, 2021: 6620306. DOI:10.1155/2021/6620306 |
| [40] |
Soundararajan L, Warrier S, Dharmarajan A, et al. Predominant factors influencing reactive oxygen species in cancer stem cells[J]. J Cell Biochem, 2024, 125(1): 3-21. DOI:10.1002/jcb.30506 |
| [41] |
Liu J, Peng Y, Wei W. Cell cycle on the crossroad of tumorigenesis and cancer therapy[J]. Trends Cell Biol, 2022, 32(1): 30-44. DOI:10.1016/j.tcb.2021.07.001 |
| [42] |
Pawlik TM, Keyomarsi K. Role of cell cycle in mediating sensitivity to radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59(4): 928-942. DOI:10.1016/j.ijrobp.2004.03.005 |
| [43] |
Shetake NG, Kumar A, Pandey BN. Iron-oxide nanoparticles target intracellular HSP90 to induce tumor radio-sensitization[J]. Biochim Biophys Acta Gen Subj, 2019, 1863(5): 857-869. DOI:10.1016/j.bbagen.2019.02.010 |
| [44] |
Mushtaq S, Shahzad K, Saeed T, et al. Biocompatibility and cytotoxicity in vitro of surface-functionalized drug-loaded spinel ferrite nanoparticles[J]. Beilstein J Nanotechnol, 2021, 12: 1339-1364. DOI:10.3762/bjnano.12.99 |
| [45] |
Yang H, Tai F, Wang T, et al. Hydrogen peroxide and iron ions can modulate lipid peroxidation, apoptosis, and the cell cycle, but do not have a significant effect on DNA double-strand break[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2023, 651: 121-126. DOI:10.1016/j.bbrc.2023.02.023 |
| [46] |
Benitez CM, Chuong MD, Künzel LA, et al. MRI-guided adaptive radiation therapy[J]. Semin Radiat Oncol, 2024, 34(1): 84-91. DOI:10.1016/j.semradonc.2023.10.013 |
| [47] |
Kirichenko A, Wagner PL, Bartlett DL, et al. Adaptive MRI-guided liver SBRT planning using superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION)[J]. Hpb, 2023, 25(Suppl 1): S156-S157. DOI:10.1016/j.hpb.2023.05.298 |
| [48] |
Zhou Z, Deng H, Yang W, et al. Early stratification of radiotherapy response by activatable inflammation magnetic resonance imaging[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 3032. DOI:10.1038/s41467-020-16771-y |
| [49] |
Parishan M, Faghihi R, Kadoya N, et al. The effects of a transverse magnetic field on the dose enhancement of nanoparticles in a proton beam: a Monte Carlo simulation[J]. Phys Med Biol, 2020, 65(8): 085002. DOI:10.1088/1361-6560/ab7a70 |
| [50] |
Sharma RA, Plummer R, Stock JK, et al. Clinical development of new drug-radiotherapy combinations[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(10): 627-642. DOI:10.1038/nrclinonc.2016.79 |
| [51] |
Endale HT, Tesfaye W, Mengstie TA. ROS induced lipid peroxidation and their role in ferroptosis[J]. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1226044. DOI:10.3389/fcell.2023.1226044 |
| [52] |
Kumari N, Raghavan SC. G-quadruplex DNA structures and their relevance in radioprotection[J]. Biochim Biophys Acta Gen Subj, 2021, 1865(5): 129857. DOI:10.1016/j.bbagen.2021.129857 |
| [53] |
An L, Li M, Jia Q. Mechanisms of radiotherapy resistance and radiosensitization strategies for esophageal squamous cell carcinoma[J]. Mol Cancer, 2023, 22(1): 140. DOI:10.1186/s12943-023-01839-2 |
| [54] |
Shim MS, Kwon YJ. Acid-responsive linear polyethylenimine for efficient, specific, and biocompatible siRNA delivery[J]. Bioconjug Chem, 2009, 20(3): 488-499. DOI:10.1021/bc800436v |
| [55] |
Chrishtop VV, Mironov VA, Prilepskii AY, et al. Organ-specific toxicity of magnetic iron oxide-based nanoparticles[J]. Nanotoxicology, 2021, 15(2): 167-204. DOI:10.1080/17435390.2020.1842934 |
| [56] |
Malhotra N, Lee JS, Liman R, et al. Potential toxicity of iron oxide magnetic nanoparticles: a review[J]. Molecules, 2020, 25(14): 3159. DOI:10.3390/molecules25143159 |
| [57] |
Frtús A, Smolková B, Uzhytchak M, et al. Analyzing the mechanisms of iron oxide nanoparticles interactions with cells: a road from failure to success in clinical applications[J]. J Control Release, 2020, 328: 59-77. DOI:10.1016/j.jconrel.2020.08.036 |