2025, Vol. 45
2. 中国科学技术大学附属第一医院放疗科, 合肥 230001;
3. 安徽慧软科技有限公司, 合肥 230026
2. Department of Radiation Oncology, First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China;
3. Anhui Wisdom Technology Co., Ltd, Hefei 230026, China
近距离放疗是宫颈癌的重要治疗方法之一[1-2]。Ebert[3]于2002年提出了调强近距离放射治疗(intensity modulated brachytherapy，IMBT)，有望将已广泛应用于外照射的调强适形技术推广至近距离放疗[4-5]。近年来，针对宫颈癌和前列腺癌的IMBT研究较多[6]。Sohn等[7]使用GPU加速的交替最小化方法，1 min完成了12个驻留位置(72个调强射束)的优化。Kim等[8]采用群稀疏性约束方法基于MCNP6蒙特卡罗计算剂量沉积矩阵，对非屏蔽卵圆体和屏蔽串联施源器进行优化，平均9.3个IMBT驻留位置和7个卵圆体驻留位置的优化耗时2 min。但这些研究集中在单管屏蔽施源器[9-10]，临床常用的三管施源器(如乌德勒支施源器)能够在更靠近阴道穹隆的地方提供驻留位置，高自由度可能带来更佳的潜在治疗效果。IMBT计划优化的对象为可选驻留位置所有出射方向对应的出射时间，更多的驻留点使优化对象的数量成倍增加，导致优化更复杂[11-12]。目前尚没有针对三管施源器宫颈癌IMBT剂量学研究。此外，上述研究的优化速度相较临床可用要求仍有一定距离。共轭梯度法(conjugate gradient method, CG)沿共轭方向迭代优化可以快速得到目标函数的最优解[13-14]。本研究提出一种基于CG的IMBT计划优化方法，能够以临床可用的优化速度支持多优化对象的三管施源器IMBT，并对该方法做系统性的研究与讨论。
资料与方法1.IMBT计划优化模型：IMBT源的结构设计与实现方法仍在开发研究之中，本研究参考既往研究中的理想192Ir调强放射源建模结构，以射束展宽60°为例构建源坐标系与发射结构[4, 15]。γ光子自原点向着指定的角度出射，对应的弧面为γ光子的出射范围。射束展宽60°对应于每个驻留位置有6个潜在的互不重叠的放射源方向；当所有潜在的方向的出射强度一致时，该源近似为一各向同性点源；IMBT计划优化中，通过对于6个潜在的方向的出射时间的优化以改变相应方向出射强度，从而实现剂量的各向异性。初始读取的相空间x、y和z轴与患者坐标系一致，之后针对于每个驻留位置，根据当前驻留点坐标与前一点坐标差确定放射源中心z轴的方向，对初始相空间坐标系进行相应旋转与平移，而在这一过程中，相空间内的矢量没有发生相对于相空间坐标系的位移和旋转，因此出射方向0°设置始终不变，与相空间坐标系x轴一致。然后将相空间绕旋转后的相空间坐标系的z轴旋转指定角度模拟放射源出射方向的改变。为确保优化所得计计划的可行性，本研究的施源器重建和驻留点设置与临床实例保持一致。综上，IMBT计划优化的对象为所有潜在驻留位置与该位置所有可选出射方向所对应的出射时间，数量即为驻留位置数与每个驻留位置可选方向数的乘积。
2.单位剂量矩阵的获取: 基于美国医学物理师协会(American Association of Physicists in Medicine, AAPM)TG-43和TG-186报告[16-17]的建议，本研究采用通用蒙特卡罗软件Geant 4 (10.07.p03)的用户软件TOPAS(版本3.8.1)[18]计算的剂量矩阵进行计划优化，放射源选用高剂量率192Ir源，其分支比和能量数据参考国际放射防护委员会(International Commission on Radiological Protection, ICRP)107号报告[19]，TOPAS中物理模型设置为emstandard_opt4，光子和电子(或正电子)的截止范围分别为1.0和0.45 mm。患者模体与剂量沉积矩阵的尺寸均与临床治疗计划系统保持一致，由CT图像得到的患者模体的体素间距为0.977 mm × 0.977 mm × 2.5 mm，由治疗计划系统导出的剂量沉积矩阵为1.0 mm × 1.0 mm × 1.0 mm。
3.共轭梯度优化方法: 首先，根据设定的各约束权重，建立基于加权最小二乘法的优化目标函数如式(1)所示：
| $ \min F(\stackrel{\rightharpoonup}{x})=\sum\limits_{j=1}^{N_j} w_j F_j(\stackrel{\rightharpoonup}{x}) $ | (1) |
式中，
| $ F_j(\vec{x})=\frac{1}{n_j} \sum\limits_{i=1}^{n_j^{\prime}}\left(d_i-D_j\right)^2 $ | (2) |
式中，Nj为约束j对应的结构中参与计算的体素总数；nj′为nj中剂量违反约束的体素总数，具体来说，虽然剂量体积参数代表整体的分布信息，但在迭代优化中无需将所有体素纳入目标函数。本研究在每次优化迭代中对所有体素进行升序排列，并根据剂量体积直方图(dose-volume histogram，DVH)的概念筛选纳入计算的体素。如果不满足90%的靶区体积剂量达到处方剂量6 Gy的剂量体积约束，则处方剂量体积点将在DVH线的右侧，应当将当前处方体积对应的剂量与处方剂量之间的体素计入到目标函数计算，即从10%体积所达到的剂量处到6 Gy的体素；同样的对于最大体积约束，不满足条件的剂量体积点将在DVH线左侧，应当将当前处方体积对应的剂量与处方之间的体素计入计算。di为当次迭代得到的出射时间
采用CG法对出射时间
| $ \overrightarrow{x_{k+1}}=\overrightarrow{x_k}+{t_k} \overrightarrow{p_k} $ | (3) |
式中，
| $ \overrightarrow{p_{k+1}}=-\nabla F\left(\overrightarrow{x_{k+1}}\right)+\beta_k \overrightarrow{p_k} $ | (4) |
| $ \overrightarrow{p_0}=-\nabla F\left(\overrightarrow{x_0}\right), \quad \overrightarrow{x_0}=\overrightarrow{0} $ | (5) |
式中，初始出射时间
本研究采用βk的计算方法如下[21]:
| $ \beta_k=\max \left\{0, \min \left\{\beta_k^a, \beta_k^b\right\}\right\} $ | (6) |
| $ \begin{gathered} \beta_k^a=\frac{\left\|\nabla F\left(\overrightarrow{x_{k+1}}\right)\right\|^2}{\left(\overrightarrow{p_k}\right)^T\left[\nabla F\left(\overrightarrow{x_{k+1}}\right)-\nabla F\left(\overrightarrow{x_k}\right)\right]}, \\ k=0, 1, \ldots, n-2 \end{gathered} $ | (7) |
| $ \begin{gathered} \beta_k^b=\frac{\nabla F\left(\overrightarrow{x_{k+1}}\right)\left[\nabla F\left(\overrightarrow{x_{k+1}}\right)-\nabla F\left(\overrightarrow{x_k}\right)\right]}{\left\|\nabla F\left(\overrightarrow{x_k}\right)\right\|^2}, \\ k=0, \quad, \ldots, n-2 \end{gathered} $ | (8) |
4.IMBT病例及优化方案: 本研究选取了5例基于192Ir放射源的宫颈癌近距离临床实际治疗病例，用于验证所提出方法的优化性能，上述病例治疗均使用Oncentra V4.6计划系统和Flexitron后装机(瑞典Elekta公司)完成，选取的计划优化方法为计划系统提供的混合逆向计划优化算法(hybrid inverse treatment planning and optimization，HIPO)[22]。
首先在设置60°的条件下对5例病例进行优化，临床处方要求临床靶体积(CTV)的最小DVH，D90%达到6.00 Gy，膀胱的最大DVH，D2 cm3低于4.50 Gy，直肠、乙状结肠和小肠的D2 cm3低于4.00 Gy。统计各病例的CG方法优化所耗时间及剂量学参数，以测试所提出的优化方法的性能。TG-186报告建议[17]，基于TG-43的剂量处方和剂量计算继续有效，有条件时并行进行基于模型的剂量计算算法(model\|based dose calculation algorithm, MBDCA)剂量报告。因此，为与目前临床主要使用的计划系统保持一致，本研究中提供基于TG-43报告[16]的纯水剂量结果用于计划优化与讨论，并同时报告基于TG-186的MBDCA计算结果以作参考。
TG-43[16]与TG-186报告[17]的MBDCA计算剂量的相对百分差异(Diff)由如下公式描述：
| $ { Diff }=\frac{ { Dose }_M- { Dose }_W}{ { Dose }_W} \times 100 \% $ | (9) |
式中，DoseM为TG-186报告[17]的MBDCA剂量；DoseW为TG-43报告[16]的水箱近似剂量。
为讨论射束展宽设置对所提出优化方法的影响，本研究使用CG方法对上述5个病例分别在45°、60°、90°、120°及180° 5种不同的射束展宽设置下进行计划优化。优化中的剂量约束和权重等参数由经验丰富的临床物理师调试后确定，以单次优化时间2 min为限制得到最佳的剂量效果，即将靶区的剂量目标提高的同时，尽量降低危及器官的剂量。
5.评估标准与统计学处理: 将优化得到的驻留时间在TOPAS中进行蒙特卡罗模拟计算得到治疗计划的最终剂量分布数据。提取传统近距离计划和IMBT计划中靶区的V6Gy、D99%, D95%与D90%，以及膀胱、直肠、乙状结肠和小肠的D2 cm3等危及器官剂量学参数进行计划质量的评估和分析。使用SPSS 27.0软件对剂量学数据进行统计学分析，数据符合正态分布的用x±s表示；数据非正态分布，采用相关样本Wilcoxon检验进行组间比较。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果1.CG方法优化结果：根据前述临床约束条件，CG方法仅需要平均用时22.2 s就能完成60°射束展宽IMBT计划优化，计划平均包含45个驻留位置，即270个出射时间。优化得到的5例60°射束展宽IMBT计划的剂量学参数见表 1，所有IMBT计划的靶区D90%均达到了6 Gy；膀胱的平均D2 cm3为3.66 Gy，相较于传统计划降低0.54 Gy；直肠的平均D2 cm3为1.97 Gy，相较于传统计划降低0.69 Gy；乙状结肠和小肠的D2 cm3分别为2.01和2.37 Gy，均低于传统计划。IMBT计划的处方剂量分布更加适形，靶区周围剂量梯度更大，特别是在毗邻危及器官直肠方向上，其剂量梯度更为陡峭，直肠受到更低的照射剂量。使用MBDCA算法考虑组织异质性对相同IMBT计划进行剂量计算得到剂量学参数平均值见表 2。以TG-43报告[16]结果为参考剂量，MBDCA算法计算得到的IMBT治疗计划的剂量学参数整体偏低约1%，传统计划整体偏低约5%。
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表 1 5例192Ir源近距离治疗宫颈癌患者的传统计划与60°IMBT计划的剂量学参数比较(Gy) Table 1 Comparison of dosimetric parameters for five cases between traditional plans and IMBT treatment plans under modulation width 60° (Gy) |
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表 2 5例192I源近距离治疗的宫颈癌病例基于TG-43全水近似和TG-186 MBDCA的剂量学参数与相对差异 Table 2 Dosimetric parameters for five cases based on TG-43 all-water approximation and TG-186 MBDCA and their relative differences |
2.不同射束展宽设置对优化能力的影响：表 3统计了传统计划及不同射束展宽IMBT计划之间的剂量学参数。对于靶区，所有射束展宽设置下的IMBT计划平均V6Gy达到92.82%，D90%均>6 Gy；传统计划与IMBT计划之间以及不同射束展宽的IMBT计划之间差异均无统计学意义(P>0.05)。
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表 3 不同计划的5例192Ir源近距离治疗宫颈癌病例的剂量学参数(x±s) Table 3 Dosimetric parameters of five cases in the traditional and IMBT treatment plans (x±s) |
对危及器官剂量进行比较：IMBT计划的膀胱平均D2 cm3均低于传统计划，差异具有统计学意义(P=0.043)，其中60°条件下效果最佳，降低了0.61 Gy。45°、60°和90°射束展宽下的直肠平均D2 cm3相较于传统计划分别降低0.63、0.54和0.45 Gy，差异具有统计学意义(P=0.042~0.043)；而> 90°射束展宽的计划则与传统计划差异无统计学意义(P > 0.05)。IMBT计划的乙状结肠和小肠的D2 cm3与传统计划差异无统计学意义(P > 0.05)。
对不同射束展宽下的IMBT计划在膀胱和直肠中的剂量分布进行组间比较：膀胱的平均D2 cm3，60°较90°和120°分别降低了0.2和0.16 Gy，差异有统计学意义(P＜0.05)；45°较60°提高0.11 Gy但无统计学意义(P>0.05)，而较90°降低了0.09 Gy，差异有统计学意义(P=0.043)。所有射束展宽的直肠D2 cm3相较于更大展宽的IMBT计划均存在具有统计学意义的改善(P＜0.05)。此外，120°和180°的IMBT计划的所有剂量学参数差异无统计学意义(P>0.05)。
讨论CG方法具有易于求解、存储需求小和收敛速度快的特点，特别适用于解决大规模问题。一些研究将CG方法用于外照射治疗[23-24]，但目前还没有针对IMBT的报道。本研究将CG方法引入到了IMBT计划优化中，并基于病例进行了验证，CG方法仅需要平均用时22.2 s就能完成满足要求的60°射束展宽IMBT计划优化，速度明显快于用于前列腺IMBT计划优化的列生成方法[25]；相较于临床治疗计划系统，单次优化包含解析剂量计算总时间为1 min左右。在保证靶区D90%全部达到处方剂量的前提下，60°射束展宽IMBT计划的膀胱的平均D2 cm3为3.66 Gy，相较于传统计划降低0.54 Gy；直肠的平均D2 cm3为1.97 Gy，相较于传统计划降低0.69 Gy，剂量学效果明显优于传统计划，表明本研究提出的CG方法满足高效完成IMBT计划优化的临床要求。
针对基于TG-43和TG-186报告[16-17]的两种近距离剂量计算方法的差距在先前的研究中被广泛讨论。对于使用192Ir源基于屏蔽施源器的直肠IMBT，Poon等[26]和Yan等[27]使用蒙特卡罗计算了TG-43和MBDCA的剂量，在软组织中的差异 < 2%；皮质骨的差异为18%~23%，海绵体的差异为3%~3.5%，股骨的差异为5%~7%。本研究中，宫颈癌IMBT基于MBDCA算法计算得到的剂量学参数整体偏低约1%。由于宫颈癌的照射区域远离骨骼，因此整体结果与前述研究一致。而针对于宫颈癌的传统计划，吴爱林等[28]比较TG43与EFSnrc蒙特卡罗算法程序发现，TG43中靶区D90%比蒙特卡罗结果高出了近5%，且TG43对靶区体积剂量和各剂量区体积均存在过高评估，与本研究中报告的MBDCA算法在靶区和危及器官中剂量学参数整体偏低约5%一致。这一差异原因是MBDCAs受到异质模体在靶区内的密度分布与伪影的影响，剂量更集中地沉积在了靶区内的高密度区域。
IMBT在不同角度上的可调性，使得它相较于一般病例能够更容易地满足处方剂量要求。在保证靶区处方剂量覆盖的前提下，IMBT计划的膀胱和直肠的剂量下降具有统计学意义，能够更好地保护危及器官。此外，射束展宽的设置与IMBT计划优化效率和治疗效果相关，缩小射束展宽会导致优化对象数和计划复杂度成倍增加，而过大的射束展宽将导致IMBT的剂量学提升有限，60°的射束展宽已经能够达到较好的效果。另一方面，IMBT本身仍存在较多理论问题有待解决，目前还没有用于临床实践，但是作为优化方法的理论性研究，可在蒙特卡罗模拟软件中对理想IMBT源模型进行剂量模拟计算，并在此基础上对优化方法的性能和IMBT潜在的剂量学优势进行分析。作为理论性研究，本研究证明了所提出的优化方法具有一定的剂量学优势，并对其源角度设计进行了分析和讨论。这些分析和讨论也可适用于其他任意IMBT放射源建模。对于非理想放射源结构，使用对应的相空间进行模拟和分析可得到对应条件下的最优设计参数。
本研究不足之处在于仅选用5例患者进行剂量学讨论，后续可以通过在更大数据集上的测试进一步验证本研究的结果。同时，本研究中对应的计划依赖于物理师手动调整约束和权重，计划质量可能受到个人的经验和技巧等影响，后续研究可以通过结合剂量预测自动获得更加合理的权重和约束，提高在实际使用中的工作效率。
综上所述，本研究提出的CG方法能够快速优化出符合临床要求的IMBT计划，对IMBT的计划优化和其在临床中的实现具有一定的指导意义。
利益冲突 所有研究者未因进行该研究接受任何不正当职务或利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 齐妙负责构思、模拟计算、论文撰写；刘君怡负责统计分析；李仕军、常艳奎协助论文修改；周解平、闫冰、程勇、吴爱东提供指导；裴曦、徐榭指导论文修改
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