直肠癌是常见恶性肿瘤，随着生活水平的提高，发病率越来越高，其中中低位直肠癌占65%~70%，70岁以上老年患者占50%左右。老年患者中Ⅰ~Ⅲ期可手术切除患者中，6%~30% 因体弱或合并多种内科疾病无法接受手术治疗^[1]。部分低位直肠癌患者即使可手术，为维持形象及良好的生活质量，拒绝永久性结肠造瘘。术前短程放疗(SCRT)或新辅助放化疗(CRT)联合全程新辅助治疗(TNT)后，24%~49%达到临床完全缓解(cCR)，采用等待观察(WW)的方式，部分患者可暂时或永久免于手术，但2年局部复发率依然较高(25.2%~33%)^[2-3]。国际直肠癌观察与等待数据库(IWWD)统计，cCR和接近cCR(ncCR)后等待观察2年后，局部再生长率25.2%，其中97%为直肠壁复发^[4]。其他研究也发现新辅助放化疗后，只有约50%的cCR患者达到病理完全缓解(pCR)^[5-6]。那么是否可以仅对肿瘤所在的直肠一侧壁进行外照射后局部补量，有可能达到更高的缓解率，使更多患者进入等待观察期，豁免手术，维持良好的生活质量。

直肠癌放疗疗效与照射剂量存在一定的剂量效应关系。Hall等^[7]研究发现，随着外照射剂量的提高，从45~ 50.4 Gy到54 Gy，T和N分期在高剂量组降期更明显，环周切缘阳性率高剂量组也更低。ACCORD研究证实，要达到39%的主要肿瘤反应(TRG1~2)至少需要62 Gy剂量^[8]；Appelt等^[9]剂量反应模型表明，T₃期病变要达到50%的pCR，等效生物剂量(EQD2)至少92 Gy，达到TRG1~2也至少72 Gy。直肠癌常规外照射剂量45~54 Gy，远低于上述要求的剂量，而提高外照射剂量会导致膀胱，小肠严重不良反应，及直肠狭窄、出血等晚期不良反应。直肠是腔道器官，类似宫颈，宫颈癌通过内照射提高局部剂量达80~ 85 Gy，使其成为通过放疗可治愈的肿瘤。直肠癌也可以通过内置施源器直接接触一侧病灶进行照射，给予肿瘤更高的剂量。内照射具有高度适形性，剂量跌落快，对周边正常组织损伤小的特点，是理想的外照射后局部补量手段之一。

本综述介绍了直肠癌外照射联合内照射的最新研究进展及临床应用状况，分析近期疗效、不良反应、局部控制率及器官功能保留率，探讨该技术是否可作为年老体弱和低位直肠癌且有强烈保肛诉求患者的一种治疗选择。

直肠癌内照射在欧洲应用有80余年的历史，最早采用50 kV接触X射线(CXB)内照射，由于其应用范围有限，且随着直线加速器的发展，第一代Phillips RT50 kV接触X射线治疗机70年代停产，2000年初随着新机型Papillom 50TM CXB的出现，更适合内照射，欧洲多个中心又开始应用于直肠癌的探索^[10-11]。第三代CXB治疗机(Papillon50+TM)不仅适合直肠内照射，也可用于皮肤癌及乳腺癌等术中放疗。CXB需在直肠镜引导下放置施源器，照射深度较浅，黏膜表面剂量高，100%剂量在黏膜表面，5 mm深度剂量跌落至60%，10 mm 30%。对直肠外组织及器官损伤小，适合T_1~2表浅的病灶，但缺点是无法CT模拟定位和精确的放疗计划设计^[10-11]。

另一种内照射方法采用高剂量率后装放疗(HDR-BT)，和妇科内照射一样采用¹⁹²Ir同位素源。不同的是，直肠癌内照射需屏蔽一侧正常直肠黏膜，采用一侧铅遮挡或置入可充气的气球，既可以固定施源器，又可以使直肠黏膜远离施源器^[12-14]，达到对一侧黏膜的保护。和CXB不同，HDR可通过CT模拟定位，三维计划设计，剂量分布更均匀，治疗更精确。但目前没有专用于直肠癌的后装设备，各医疗机构均采用宫颈癌后装机并自行设计屏蔽装置。

1. 高剂量率腔内后装照射：从表 1可见，采用HDR-BT内照射的5个研究中，有来自加拿大的Garant等^[15-16]的两个研究，其中2019年的研究为回顾性研究，均为不能手术的年老体弱患者，外照射后内照射补量30 Gy/3次，每周1次，cCR达到86.2%，2年的局部控制率T_1~2期高达80%，5例局部再生长患者接受挽救手术，2例病理证实无肿瘤。在这个研究的鼓舞下，前瞻性MORPHEUS Ⅱ~Ⅲ期临床研究^[16]应运而生，对照组采用外照射后缩野加量至54 Gy, 研究组通过HDR-BT加量至75 Gy，内照射组cCR高达90%，未补量组仅50%，2年肛门功能保留率76.6%也明显高于未补量组的38.6%，且该研究中T₃期及肿瘤直径≥3 cm各占70%。

表 1(Table 1)

表 1 直肠癌内照射相关临床研究 Table 1 Clinical studies on endorectal brachytherapy for rectal carcinoma 作者及年份 研究设计 病例数 临床特点 外照射与内照射剂量 不良反应 近期疗效 远期结果 Sun Myint等[11] (2017) 回顾性 83例 中位年龄72岁T2~3，N0~+距离肛缘≤11 cm EBRT 45 Gy/25次，肿瘤残存≤3 cm补量CXB 90 Gy/3次/4周 1度直肠出血为28%，2度为6% cCR为63.8% 保肛率为100%；2.5年局部再生长率为11.3%；DFS 2年为70%，3年为59%，5年为46% Fleischmann等[12] (2022) 回顾性 6例 中位年龄84岁T1~3N0~1M0；距离肛缘距离1~13 cm EBRT 30~39 Gy/10次; HDR 12~18 Gy/2~ 3次 无≥2度早晚期反应 cCR +ncCR为67% cCR为67%，无造瘘生存率为100% Saeedian等[13] (2023) 非随机前瞻队列 44例 年龄未提及T2~4, N0~+距离肛缘10 cm放疗后均接受手术治疗 对照组接受EBRT 50.40 Gy/28次；研究组EBRT后HDR补量8 Gy/2次 ≥2度急性反应：对照组为63.6%，研究组为68.2%，P = 0.132 研究组pCR为50% 对照组为36.4%，P=0.27 研究组8年OS为78%, DFS为89% 对照组不详 Rijkmans等[14] (2019) 前瞻性 35例 ≥18岁T2~3N0~1 EBRT 39 Gy/13次HDR内照射15~24 Gy/3次 晚期≥2度直肠出血, 16%和63% 全部cCR 66.7%；N0患者cCR 73%, N1患者36% 3年PR+cCR为46.5% Garant等[15] (2019) 回顾性 94例 中位年龄81.1岁，T1~4N1~2M0，距离肛缘≤10 cm EBRT 40 Gy/16次，HDR 30 Gy/3次，每周1次 晚期1~2度直肠出血12.8% cCR 86.2% 2年局部LC T1~2为80.0%，T3~4为67.1%，OS为63.6%，复发率为16.8% Garant等[16] (2022) 前瞻性随机Ⅱ~Ⅲ期对照 40例 中位年龄64.5岁T2~3 N0M0距离肛缘≤10 cm A组EBRT 54 Gy/30次；B组先EBRT 45 Gy/25次后HDR补量30 Gy/3次 A组无≥2度不良反应；B组3度急性直肠炎10% cCR：A组为50% B组为90% 2年无造瘘OS：A组为38.6% B组为76.6% P = 0.006 Ortholan等[17] (2011) 前瞻性Ⅲ期 88例 年龄＞65岁T2N0~1，距离肛缘≤6 cm；累及肠壁≤2/3 EBRT 39 Gy/13次CXB组CXB 85 Gy/3次+EBRT 39 Gy/13次 早期反应无差别，无≥3度的反应 cCR：EBRT组为2.8%，CXB组为26.2%；≥50%的缓解率：EBRT组为66.7%, CXB组为69.0%；pCR: CXB为57%，EBRT为34% DFS单纯外照射为54%, 外照射+内照射为53%, P=0.99; OS单纯外照射为56%, 外照射+内照射为55%, P=0.85 Gerard等[18] (2023) 多中心前瞻性Ⅲ期对照 148例 年龄≥18岁；T2, T3a~3bN0~1距离肛缘≤10 cm，肿瘤直径≤5 cm；淋巴结最大径＜8 mm EBRT 45 Gy/25次, A组继续9 Gy/5次外照射；B组CXB内照射90 Gy/3次/4周 晚期1~2度直肠出血：A组为12%，B组为63%，P＜0.001 24周后，cCR：A组为46%，B组为68%；cCR+ncCR：A组为64%, B组为92%, P＜0.001 3年保肛率: A组为59%，B组为81%, P=0.0026；3年局部复发率：A组为23%, B组为15%, P=0.59; 3年OS: 均为98%，差异无统计学意义 Dhadda等[19] (2017) 回顾性 42例 中位年龄78岁，T1~3N0~1，中低位 T2~3N0~1直径≥ 3 cm，先EBRT，残存＜3 cm补CXB 90 Gy/3次 1~2度反应33%，3度直肠出血1例 未提及 中位随访24个月，T1无复发，T2及以上为12%，中位复发时间12个月；2年肛门保留率为92% Benezery等[20] (2020) 回顾性 61例 中位年龄76岁T2~3N0~1，直径≤5 cm，累及肠周＜1/2, 中低位 EBRT 45~50 Gy/25次CXB补量60~110 Gy/3~4次 1度直肠出血为25.9%，2度4例 cCR+ncCR: 先接受CXB组为88%，先EBRT组为32%，P=0.0004 1年LC为96.7%，5年局部复发率为10%，肛门保留率为95% CSS为90%，OS为54% 注：HDR-BT.高剂量率后装照射；EBRT.外照射；cCR.临床完全缓解率；pCR.病理完全缓解率；OS.总生存率；DFS.无病生存率；TRG.肿瘤退缩分级；ncCR.近临床完全缓解率；LC.局部控制率；CXB.接触X射线治疗；CSS.癌症特异性生存率；LRF.局部无复发率

表 1 直肠癌内照射相关临床研究 Table 1 Clinical studies on endorectal brachytherapy for rectal carcinoma

HERBERT研究是前瞻性Ⅰ~Ⅱ期研究^[14]，Fleischmann等^[12]的研究为回顾性研究，二者入组患者均为高龄体弱无法手术，外照射也采用大分割照射，30~39 Gy/10~13次间隔6周后，经过MRI及内镜评估后，局部HDR补量12~24 Gy/2~3次。两个研究全部肿瘤等效剂量(EQD2)均高于70 Gy, 黏膜表面EQD2超过100 Gy。Fleischmann等^[12]完全缓解及近完全缓解率(cCR+ncCR)为67%, 42周观察依然维持cCR，而ncCR也转化为cCR。HERBERT研究发现，缓解率与肿瘤体积相关，＜20 cm³ 2年持续缓解达到74%^[14]。

2. 接触X射线内照射：表 1中5个研究采用CXB内照射补量，除Lyon R96-02研究^[17]外，其他研究近期cCR率达到63%~88%，2~3年器官功能保留率81%~100%。

Lyon R96-02^[17]和MORPHEUS^[16]研究一样，入组患者均为适合手术的中低位直肠癌而非年老体弱者。Lyon R96-02放疗后均接受手术治疗，目的是观察局部高剂量能否提高病理缓解率，该研究较早，入组患者未接受同步及新辅助化疗，仅术后辅助化疗，放疗采用3野适形而非现代的调强放疗技术，病理完全缓解(pCR)CXB补量组为57%，明显优于单纯外照射组的34%；76%接受括约肌功能保留手术，而未补量组仅44%；长达10年的结果显示在总生存率(OS)、无病生存率(DFS)无区别的情况下，CXB组肛门功能保留率依然高达71%，明显高于未补量组的37%，可见局部补量不仅提高cCR，也同样提高pCR。

2023年发表的OPERA Ⅲ期是目前直肠癌内照最具影响力的研究之一，参与研究的中心多达17个，均来自欧洲，入组患者也超过其他研究(148例)，均为适合手术的T_2~3期，大部分患者采用现代放疗技术及同步口服卡培他滨^[19]。与Lyon R96-02研究不同，该研究仅对非cCR接受手术，cCR患者等待观察，复发后再挽救手术，目的是研究局部补量是否提高长期器官功能保留率。单纯外照射组局部总剂量54 Gy, CXB内照射组135 Gy。3年的保肛率CXB补量组为81%，单纯外照射组为59%，尤其在肿瘤直径＜3 cm组更具优势，3年OS及DFS无差别，但研究也发现肿瘤直径＞3 cm CXB补量未获益。

内照射和外照射时间顺序是否对局部缓解率有影响。Benezery等^[20]进行了初步分析，先接受CXB组cCR+ncCR为88%，高于先外照射组的32%。肿瘤的消退速度也在先接受CXB组中存在优势，4周后观察cCR+ncCR达33%, 而先外照射组8周后仅18%，当然先接受外照射组肿瘤体积更大。CXB放在EBRT之前能迅速缓解症状，4周即可见到疗效，增强患者治疗的信心和依从性，降低等待的焦虑情绪，最终也改善了局部控制率，所以该研究建议内照射开始于外照射前。

以保留器官功能为目的的内照射，对cCR和ncCR患者均采用等待观察，肿瘤再生长后接受挽救手术。各研究对cCR判断标准较一致，但ncCR无论采用核磁标准还是直肠镜或直肠指诊，都存在较大主观性，标准较难一致。Sun Myint等^[11]研究仅对cCR继续观察，对30例非cCR患者中22例采用挽救手术，发现5例病理证实为pCR，53例cCR患者7例出现肿瘤局部再生长(4例仅局部，2例局部加淋巴结)或远处转移(仅1例)，中位复发时间16个月，其他46例患者持续cCR。7例再生长挽救手术6例，有1例病理未发现肿瘤。

以上直肠癌内照射研究，无论HDR还是CXB补量，早期反应以1~2度直肠炎为主，3度及以上不足19%，但HERBERT研究^[14]严重不良反应高达40%，与内照射靶区体积设计偏大有关，该研究中肿瘤体积(GTV)外扩2 cm设定为照射体积，明显大于其他研究(0.5 cm外扩)，导致正常直肠黏膜受照射体积过多。晚反应主要是1~2度直肠出血及毛细血管增生，但3~ 6个月内基本可愈合^[11]，也有报道持续3年的断续出血^[20]，但多为老年患者，长期口服法华林等抗凝剂所致，没有放射性膀胱炎的报道，也没有早晚期严重腹泻的发生。

上述内照射研究绝大多数研究的是临床缓解率及长期器官功能保留率，但Saeedian等^[13]的研究和Lyon R96-02研究^[17]与其他研究目的不同，其观察提高局部剂量是否能够提高pCR，所以两个研究均接受了手术治疗。尽管前者HDR补量，总剂量仅58.4 Gy，后者CXB补量局部总剂量高达124 Gy, 但二者pCR基本一样，50%和57%，是否和照射方式不同有关需进一步研究，但均好于未补量组36.4%和34%, 也高于Liu等^[21]报道的其他同步放化疗联合TNT研究结果的20%~40%。

直肠癌新的研究数据显示，同步放化疗(CRT)联合全程新辅助化疗(TNT)和标准术前SCRT和CRT比较进一步提高局部控制率及降低远处转移率。CAO/ARO/AIO-12研究是较早采用TNT治疗的模式之一，研究表明放疗顺序对pCR有影响，先同步放化组pCR 25%高于先化疗组17%，但和Lyon R96-02 pCR 57%比较，不足其一半^{[17, 22]}。2022年Garcia-Aguilar等^[23]发表的TNT研究带着等待观察目的而非提高pCR, 期望cCR或ncCR患者免于手术进入安全的等待观察期。该研究3年器官保留率高达53%，但仍明显低于OPERA^[18]和MORPRUS^[16]研究的76.6%~85%，而OPERA^[18]补量研究的肿瘤再生长率17%也低于Garcia-Aguilar等^[23] TNT研究的28%。

MORPHEUS^[16]和OPERA^[18]都是近期研究，虽然采用放疗同步卡培他滨化疗，但系统化疗均未提及。对于适合化疗的患者进一步提高治疗强度有可能达到更高的cCR或ncCR, 使更多患者进入长期的安全等待观察。

内照射补量并不适合所有直肠癌患者，如上所述研究，早期T_1~2期为主，T₃期肿瘤直径3 cm以内获益，而＞3 cm获益不明显，仍需更多的研究数据；肿瘤累及肠周超过50%也不适合，会导致肠管狭窄。

作为标准治疗的术前CRT或短程放疗联合TNT仍是局部晚期直肠癌的首选治疗，尽管可以为达到cCR患者创造观察等待的机会，但仍以提高手术切除降低局部复发为目的；而内照射补量是以避免手术为目的，提高局部剂量使患者更安全的观察与等待，所以二者目的不同，适合的患者也不同。

综上所述，通过内照射增加直肠癌局部照射剂量不良反应小，安全可行，提高局部缓解率并延长再生长时间。尽管未提高长期生存率，但避免造瘘手术，改善患者生活质量，不仅适合高龄体弱不适宜手术者，也适合低位直肠癌保肛诉求强烈的患者。直肠癌内照射技术较为复杂，且专用于直肠癌的设备并不普及，也不如妇科肿瘤后装照射技术成熟。直肠内肿瘤的定位较为困难，需要技术熟练的内镜医师协助进行。

前瞻性随机研究证据有限，主要集中在欧洲，采用的设备、给予的剂量及与外照射时间顺序也存在差异^[10-14]。以上关于内照射补量研究均未涉及新辅助化疗，MORPHEUS^[16]和OPERA^[18]都是近期研究，虽然采用放疗同步卡培他滨化疗，但系统化疗也未提及。对于局部晚期直肠癌，新辅助化疗联合同步放化可进一步提高cCR或ncCR, 使更多患者安全的进入观察等待期。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  姚波负责议题整理、论文撰写及修改；赵耀巍、赵智磊负责资料搜集及整理；马志强负责指导论文修订