随着恶性肿瘤治疗技术的进步和发展，近20多年来恶性肿瘤死亡率总体下降了约23%，死亡病例减少了170万余，但恶性肿瘤仍然是世界重大公共卫生问题之一^[1]。肺癌在所有恶性肿瘤中的发病率中位居第二，同时也是癌症导致死亡最主要的原因^[2]。放射治疗(以下简称“放疗”)作为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，具有对正常组织损伤小、精准度高的优点，约50%的癌症患者需要接受放疗^[3]。近年来针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1/配体-1(programmed cell death protein 1/programmed cell death protein ligand 1, PD-1/L1)等的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)，如伊匹木单抗(抗CTLA-4单抗)、帕博利珠单抗(抗PD-1单抗)、度伐利尤单抗(抗PD-L1单抗)等在许多晚期恶性肿瘤的治疗中也取得了突破性进展，ICIs治疗已经成为与手术、化疗/靶向、放疗并列的肿瘤治疗第4大手段^[4]。

在肺癌治疗中，单独使用放疗可能会导致放射性肺损伤(radiation induced lung injury, RILI)，其全等级发生率为5%~25%^[5]；单独使用ICIs治疗也可能会导致免疫相关性肺损伤，其全等级发生率通常 < 10%，尽管RILI和ICIs治疗相关肺损伤并不常见，但仍然在一定程度上影响了患者的生活质量和健康状况。全新的放疗联合ICIs治疗模式在增加疗效的同时，也可能会导致治疗相关肺炎的风险增加，其全等级发生率对比单一放射治疗或免疫治疗明显增高，达到26%~33%^[6]，这会导致患者治疗中断进而影响预后，有甚者可以导致患者死亡。随着ICIs治疗在临床上的广泛应用，会有越来越多的肺癌患者接受到胸部放疗和免疫治疗。因此，该联合治疗模式所致肺炎也已经成为了临床关注的热点。

本文主要就肺癌患者中放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)、免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP)，特别是放疗联合ICI治疗相关肺炎的发病机制、危险因素及发病情况、鉴别诊断及治疗，展开综述。

一、RILI的发病机制

随着精准放疗时代来临，更加个体化的放疗计划可以提高肿瘤患者的生存率，降低正常组织的不良反应。放疗也被广泛应用于肺癌的临床治疗，选择合适的放疗技术可以使晚期的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者获得更长的无进展生存期^[7]。RILI是肿瘤患者接受胸部放疗后的常见并发症，它发生在辐射作用于肺组织之后，多表现为无菌性肺炎，也可能转化为肺纤维化。肺组织对于辐射的反应是时序性的，由连续的分子事件共同参与，分为多个阶段进行。RILI的发病机制由于研究角度不同存在多种学说，本研究团队认为放射性肺损伤的发生及发展并非由单个靶细胞或局部组织的损伤所致，而是由多种细胞因子介导的多个细胞间相互作用共同导致，为了验证这一猜想我们进行了更深一步的探究并发现在受照射的局部肺组织中，血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等会合成和释放多种导致炎症发生的细胞因子，如γ干扰素(interferon-γ，INF-γ)、肿瘤坏死因子α(iumor necrosis factor -α，TNF-α)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)和IL-10等^[8]。许多证据显示，各种促炎细胞因子的表达以及其所诱发的细胞间反应，是放射性肺损伤的关键因素。还有研究发现，放射性肺损伤的发生可能与Th1/ Th2免疫失衡有关^[9]，在放射性肺损伤的发生发展过程中，放射性肺炎和放射性肺纤维化并不是一个线性发展的互相独立的病理改变，而是如网格般交织，相互影响和调节的。早期的RILI是一种无菌间质性肺炎，它与肺部组织受到照射后所分化产生的Th1细胞亚群及其分泌的不同细胞因子有关：放疗所致的肺损伤会触发炎症反应，激活Th1细胞分泌Th1细胞因子(如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-12等)，而这些细胞因子可以进一步激活巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，导致肺组织进一步损伤和炎症反应。值得注意的是，Th1细胞因子IFN-γ不仅主要参与RILI的早期阶段，还可以通过促进成纤维细胞的增殖和胶原合成，从而参与导致晚期的肺纤维化；而在RILI的晚期阶段，Th2免疫反应将逐渐占据主导地位。Th2细胞因子如IL-4、IL-5等通过促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等炎症细胞的浸润和激活，使其进一步释放炎症介质最终导致肺组织的炎症损伤，并促进成纤维细胞的增殖和胶原合成从而加剧肺纤维化^[9]。

二、CIP的发病机制

ICIs通过增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除能力，从而获得强而持久的抗肿瘤效应。已经应用于如NSCLC、胃癌、肾细胞癌等多个类型的恶性肿瘤治疗中。

CIP是ICIs治疗后可能会发生的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)在肺部的表现之一，严重者甚至会有生命危险。CIP的具体发病机制目前尚不清楚，多数研究者认为与ICIs引起的免疫失调有关。当前研究发现的可能机制有以下几种：

1、与肿瘤和正常组织中表达的交叉抗原活性增加有关

这会使得T细胞对交叉抗原的识别及免疫应答增强，进而导致肺部组织的损伤和炎症。Berner等^[10]通过一项包含73例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的前瞻性队列研究发现，抗PD-1药物导致免疫性损伤的机制之一是由于特异性自身免疫T细胞克隆所介导识别肺部肿瘤和正常组织的共有抗原。

2、与炎性细胞因子水平升高有关

这些细胞因子可以直接损伤肺部组织，同时可以促进免疫细胞的募集和激活，间接加剧肺部的炎症反应。Lim等^[11]将11种免疫治疗过程中上调的细胞因子整合为CYTOX评分，并证实了该评分的预测作用。

3、与体内预存抗体水平升高有关

预先存在的自身抗体可能与肺部组织发生交叉反应，更快更强地引发免疫应答。Toi等^[12]的一项回顾性研究分析了137例接受PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者，观察了其疗效和相关irAEs，并发现预存抗体(如类风湿因子、抗核抗体等)与irAEs危险性独立相关(OR 3.25，95%CI 1.59~6.65，P=0.001)。

4、抗CTLA-4抗体可以直接与正常组织表达的CTLA-4结合造成损伤^[13]

CIP的发生因素可能还包括：T细胞亚群紊乱(如Tregs功能抑制、活化T细胞的增多和抑制性T细胞的减少等)，细胞因子和自身抗体分泌不平衡(如血浆G-CSF、IL-1、集落刺激因子等)，抗原交叉提呈过程中T细胞的激活，ICIs治疗时肿瘤破坏和溶解引起的表位扩散(epitope spread，ES)致使正常组织受损，以及B细胞和NK细胞的活化等^[14]。

三、放疗与ICIs联合导致的治疗相关性肺炎的发病机制

大量研究表明，放疗联合免疫治疗这一全新治疗模式具有1+1＞2的效应，可以显著提高恶性肿瘤患者的生存率，而该模式的突破首先来自于对局部晚期NSCLC的治疗。这项三期临床研究称之为PACIFIC研究。一项研究将713名接受了同步放化疗后未出Ⅱ级以上放射性肺炎的局部晚期NSCLC患者，按2∶1比例随机分配，并接受干预(473例患者接受度伐利尤单抗(抗PD-L1单抗)，236例患者接受安慰剂)，结果显示，相比于安慰剂，度伐利尤单抗组患者无进展生存期(progression free survival, PFS)明显延长，度伐利尤单抗组24个月的总生存率为66.3%(95%CI：61.7~70.4)，安慰剂组的为55.6%(95%CI：48.9~61.8)^[6]。放疗与免疫治疗协同作用的机制被认为是辐射增强了抗肿瘤特异性免疫反应的多个步骤^[15]。Theelen等^[16]将两项帕博利珠单抗联合或不联合放疗治疗转移性NSCLC的随机试验合并分析，认为放疗可以增强免疫治疗的全身抗肿瘤反应，使二者产生协同作用。还有许多如放疗和ICI先后顺序、药物/放疗技术选择对于疗效的影响和治疗相关副反应评估的研究仍在进行中。

放疗与ICIs联合治疗导致的治疗相关性肺炎的确切机制尚无定论。多项研究认为，其并不是一种全新的特殊类型肺炎，而更可能是RP和CIP叠加所导致，但其机制可能并不完全相同。一方面，肺组织受到放射线照射后，直接或间接损伤细胞中的脂质、蛋白质、DNA，诱导多种细胞因子和炎症介质释放，损伤肺泡上皮细胞和内皮细胞最终导致炎症的产生^[4]；另一方面，ICIs通过促进淋巴细胞增殖分化，增强自身抗体表达，募集更多免疫细胞和细胞因子进入肺组织产生抗肿瘤效应^[17]。两种治疗在产生协同作用增强治疗效果的同时，也会使得不良反应风险增加^[18]。也有研究认为，放疗与ICIs联合治疗导致的治疗相关性肺炎的发生，是由于放疗引起的细胞损伤和免疫治疗，导致T细胞再激活并诱导大量细胞因子释放。这些细胞因子通过TGF-β、Smad、环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激器通路(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes，cGAS-STING)等信号通路，直接损伤肺组织或通过招募免疫细胞间接诱导肺损伤^[19]。本研究团队发现，Th1和Th2细胞亚群的分化失调会影响细胞因子的分泌，进而导致放射性肺损伤的发生及发展。Th1细胞因子通过介导细胞毒作用主要促进的是细胞免疫功能，而Th2细胞因子通过刺激B细胞增生促进体液免疫功能。同时还发现了Th1细胞因子会推动Th1免疫反应的进行而抑制Th2细胞亚群的分化，而Th2细胞因子作用则正好相反。对于细胞因子所致免疫失衡的研究为放射性肺损伤预测指标的寻找提供了新的线索，也为后续寻找防治放射性肺损伤提供了新的途径^[8]。Sharabi等^[15]还阐述了以下可能导致放疗联合ICIs治疗相关肺炎的机制：①放射线导致MHCⅠ类分子表达增加、免疫原性的释放，是正常组织接受ICI治疗后发生相关不良反应的主要机制。②辐射增强了诱导细胞凋亡的表面分子(factor-related apoptosis，FAS)的表达。③辐射激活树突状细胞的活化和迁移，增强抗原提呈。④辐射可以调节免疫检查点分子表达。⑤辐射可以正性调节Treg细胞群。

四、放疗与ICIs联合治疗顺序与治疗相关性肺炎的关系

放疗联合免疫治疗相关不良反应的发生率高低，以及与单一治疗相比，发生率变化是否显著，对于治疗计划调整和患者预后有重要意义。Li等^[20]的一项纳入1 113例放疗联合免疫治疗NSCLC患者的系统分析显示，所有级别不良反应事件发生率为95.5%，高级别(≥3级)事件占30.2%，其中最常见的≥3级不良反应事件(3.8%)是肺炎，尽管这种联合治疗模式的大多数不良反应是可以耐受的，但≥3级的治疗相关性肺炎会严重损害患者的肺功能甚至导致死亡的发生，作为最常见的高级别不良反应类型理，应引起临床医生的注意。

当前临床上常见的放疗与免疫治疗联合的治疗模式为序贯治疗，而放疗与免疫治疗的顺序在一定程度上也能够影响肺炎的发生率。有关PACIFIC方案在真实世界中的13项研究，共统计了1 885名接受同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，cCRT)序贯度伐利尤单抗治疗的NSCLC患者，结果显示，全等级和≥3级肺炎的发病率分别为35%(95% CI：22%~48%)和6%(95% CI：3%~8%)，提示放疗序贯免疫治疗后的肺炎发生率较之单独使用放射治疗稍高^[21]。另有阿替利珠单抗联合cCRT治疗不可切除的NSCLCⅡ期试验发现，同步治疗组和序贯治疗组的高级别(≥3级)肺炎发生率无明显差异，而序贯治疗组≤2级肺炎发生率则较高^[22]。而也有很多人认为无论ICI+RT的治疗顺序如何都与单用ICI类药物的患者相同^[23-28]。有研究显示，1/5左右的患者出现治疗相关的3~4级不良反应，ICI+RT治疗组5级不良反应发生率也只是略高于单用ICI组(1.9% vs 1.1%)^[23]。同时本研究团队还发现，两种治疗之间的间隔时间也会影响肺炎的发生率，若间隔的时间＞90 d，则肺炎的发生率可能并不会增加^[27]。关于放疗和免疫治疗联合应用的安全性尚缺乏更多研究报道，Nishino等^[29]系统性回顾和分析了4 496例独特患者的PD-1抑制剂治疗单发肿瘤，研究发现抗PD-1类药物单药治疗期间全等级肺炎总发生率为2.7%(95% CI：1.9%~ 3.6%)，≥3级肺炎总发生率为0.8%(95% CI：0.4%~1.2%)，提示放疗序贯免疫治疗后的肺炎发生率较之单独使用免疫治疗更高。

免疫治疗序贯放疗后的肺损伤发病情况及安全性少有报道。Chen等^[30]对96名接收至少2个周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗后继续接受放疗的肺癌患者进行回顾性分析，47例(48.95%)患者发生治疗相关肺炎(2级n=28，≥3级n=19)6例(6.25%)患者发生致死性不良反应，这表明免疫治疗序贯放疗后的全等级及≥3级肺炎发生率较之放疗序贯免疫治疗可能会更高。同时，本研究团队对于放疗导致肺损伤的发生与Th1、Th2细胞亚群所分泌的细胞因子水平失衡间关系的研究也进一步佐证了这一点^[8]。

还有研究提出免疫治疗联合同步放疗或许也是一种极具前景的治疗方法。一项有35例患者数据被纳入可评估分析集的DOLPHIN临床试验，研究了该治疗模式下不良事件的发生情况。其中男性患者31例(88.6%)，中位年龄为72岁(44~83岁)，12个月FPS率为72.1%(90%CI：59.1%~85.1%)；对34例患者进行安全性分析，发现3~4级不良事件18例(52.9%)，5级不良事件2例(5.9%)^[31]，该研究表明免疫治疗联合同步放疗这一治疗模式对于晚期不可手术NSCLC患者的治疗有效性及安全性都较高。Jabbour等^[32]的Ⅱ期Keynote-799临床试验中，在52个学术中心分别为两个队列招募112人和102人入组，并给予帕博利珠单抗同步放化疗治疗方案，结果显示，队列A和队列B的客观缓解率分别为70.5%(95%CI：61.2%~78.8%)和70.6%(95%CI：60.7%~79.2%)；A组发生≥3级肺炎9例(8.0%)，B组发生≥3级肺炎7例(6.9%)，同样验证了放疗同步联合免疫治疗在局部晚期NSCLC患者上能够取得明显获益，并且提示这种联合治疗方案具有良好的疗效和较低的危险性。

不过，既往的模型很可能低估了放疗联合免疫治疗相关肺炎的发生率。一项研究显示，接受放化疗和度伐利尤单抗联合治疗的患者肺炎发病时间明显长于对照组(3.4 vs 2.1个月，P=0.01)，也更易发生肺炎(18% vs 9%)^[33]。因此，放疗与免疫治疗的联合治疗方案值得进一步的临床研究。

五、放疗与ICIs联合导致的治疗相关性肺炎的危险因素

对放疗联合免疫治疗相关肺炎危险因素的研究，有助于对该病的预防以及患者的预后。目前已经被发现并验证的危险因素主要有：

1、患者因素

肺部基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)等；年龄因素和种族因素(中位年龄＞65岁和来自亚洲地区可能会增加肺炎的发病率^[21])，以及吸烟等^[34]。

2、放疗因素

剂量学因素如MLD、V₂₀、V₃₀、V₄₀等对肺炎的发生尤其具有预后意义^[35]。在Harder等^[36]的研究中，MLD是≥3级RILI最有效的预测因子(OR=1.002；95%CI：1.000~1.003，P=0.031)，而当MLD≥7.84 Gy时≥3级RILI的风险达到了25.0%；Pan等^[37]的研究也发现，V₂₀≥20%(P=0.043)、MLD≥12 Gy(P=0.028)可以作为RILI的独立预测因素。

3、ICI类药物种类因素

有研究发现，接受PD-1抑制剂治疗的患者出现任何级别肺炎的概率比接受PD-L1抑制剂治疗的患者更高，3~4级肺炎的发生率也更高(1.1% vs 0.4%, P = 0.02)^[22]。

4、血清生物学标志物

C-X-C趋化因子受体2(C-X-C chemokine receptor 2，CXCR2)、白细胞介素1受体α(interleukin-1 receptor alpha，IL1rα)等的水平也被发现与肺炎的发展呈正相关^[38]。有单因素分析研究显示，年龄、女性、吸烟和计量学参数与≥2级放疗-免疫治疗相关肺炎无显著相关性^[39]。

六、放疗与ICIs治疗导致相关性肺炎的鉴别诊断与治疗

放疗联合免疫这一治疗模式的安全性尚不肯定，仍然需要进行更多的试验研究，来发现、鉴别和治疗相关的不良反应。RILI、CIP和放疗联合免疫治疗相关性肺炎的鉴别诊断对于患者后续治疗计划的制定十分重要，而由于RILI和CIP的临床症状差异无统计学意义，其诊断常是一种临床诊断，需要综合考虑患者的病史(包括治疗计划、剂量、技术等)、临床症状、影像学表现、实验室检查等综合评估^[5]，目前最多依靠的是影像学诊断。诊断RILI时，CT的优先级高于X射线，RILI在CT上的表现随着肺损伤发展的不同阶段而改变。最初呈磨玻璃密度影，后期可见斑片状的实变影，随着病程增长、肺纤维化的不断发展可以见到线状瘢痕和间质的改变。而CIP的影像学表现则多种多样，主要分为5种亚型：间质性肺炎，表现为小叶间隔增厚，间质纹理增多；磨玻璃浑浊样肺炎，表现为离散的局灶性增强区；过敏性肺炎，表现为弥漫磨玻璃影和小叶中心结节；未明确定义的肺炎，表现为弥散磨玻璃影和其他亚型混合；隐源性机化性肺炎，主要表现为分布于外周或胸膜下的离散斑片状影^[40]。

RILI和CIP还可以从以下几个方面进行鉴别：①起病时间：RILI多发生在放疗后3个月内，而CIP多发生在ICI治疗后的几个小时到几个月(中位发生时间为2.1个月)。②病灶部位：RILI引起的肺炎影像学表现多局限在放射野内；而CIP多为放射野外的间质性改变，且多累及双肺^[22]。③放射组学研究：放射组学作为一个新兴研究领域对于RILI和CIP的鉴别诊断具有巨大潜力。Colen等^[41]的研究已经成功总结出诊断和预测CIP风险的放射组学特征，并预测了随后ICI治疗所诱导的肺炎，正确率为100%(P=0.003 3)。Qiu等^[42]也成功开发并验证了基于CT放射组学的分类模型，可以进一步地帮助区分CIP和RILI。

RT合并ICI类药物治疗后肺炎患者的鉴别诊断，不仅包括CIP和RILI，还有感染性肺炎、肿瘤进展和放射回忆性肺炎(radiation recall pneumonitis，RRP)。RILI和CIP为无菌性肺炎，较少出现发热、白细胞计数异常等感染征象；而肿瘤进展多可见进行性的呼吸困难、体重下降和剧烈的咳嗽、咯血等，且伴随有肿瘤标记物的升高并可见肿瘤进展后新发病灶的影像学表现^[22]；RRP则是一种罕见严重而发病机制不清的综合征，多见于先前受过胸部放疗的患者的全身抗肿瘤化疗/免疫治疗后，将其与CIP和RILI鉴别也对后续治疗的进行十分重要^[43]。

美国国立综合癌症网络(NCCN)指南按照临床症状和影像学表现将CIP分为4个级别。G1：无症状；病变局限于一叶肺G2：出现包括气促、咳嗽、胸痛、呼吸困难等新症状或原有症状加重；病变累及多个肺叶G3：症状危重；病变累及所有肺叶G4：危及生命的呼吸系统功能障碍/需要机械通气等紧急抢救措施^[44]。美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)将RILI分为5个级别G1：无症状/轻微症状；轻微放射学表现G2：中度症状性肺炎/肺纤维化低热；斑片影像学表现G3：重度症状性肺炎/肺纤维化；致密影像学改变G4：严重呼吸系统功能障碍/需要持续吸氧或辅助通气G5：死亡相关不良事件^[5]。

七、放疗联合免疫治疗相关性肺炎的症状有时可能表现为CIP和RILI症状的叠加

Schoenfeld等^[38]报道了一个接受放疗后接受免疫治疗的黑色素瘤病例，该患者照射野内影像学表现为肺实变和磨玻璃影，而照射野外也出现了实变，提示RILI和CIP具有叠加效应。对患者的血清学生物循环标志物进行检测还发现CXCR及IL1ra和IL2ra的水平与肺炎的严重程度呈正相关。Chen等^[45]利用RILI和CIP的CT构建了一个影像组学模型以方便鉴别肺炎的病因，发现放疗联合免疫治疗相关肺损伤影像学表现具有异质性，特征可以与RILI和CIP有重叠，多表现为形态不均匀，47%累计双侧；37%累计≥3个肺叶；40%边界较为清晰。

放疗联合免疫治疗相关性肺炎的治疗大体与RILI/CIP相同，糖皮质激素是治疗的关键，一般使用大剂量甲强龙个体化治疗。若发现患者有肺炎的临床症状/影像学表现应该立即停止放疗/免疫治疗，紧接着使用止咳、化痰、平喘、支气管扩张类药物对症处理呼吸道症状。对于≤2级或症状稍轻的患者，可先给予对症治疗再密切观察，多数患者症状可以得到缓解；小部分对症治疗无效患者应及时给予糖皮质激素治疗。对于≥3级情况危机的患者应高度谨慎，给予机械通气，建立静脉通道随时准备抢救，长效泼尼松的使用需要在8周以上，并且根据患者病情调整剂量^[22]。如果不能缓解，还需要采用丙种球蛋白、麦考酚等治疗重度免疫性肺炎的方法。目前许多研究认为对于≥3级的CIP应该永久停止ICI类药物治疗，而RILI患者治愈后可考虑继续进行放疗或ICIs治疗。

八、小结与展望

近年来随着ICIs治疗逐渐成为肿瘤治疗主要治疗手段、NSCLC的一线治疗方法，免疫治疗和放射治疗的联合治疗模式在临床上的应用拥有巨大潜力，但这种新型治疗模式也可能使部分正常组织不良反应叠加，从而导致不良反应如与治疗相关性肺炎的发生。目前对于放疗联合免疫治疗肺癌所致相关性肺炎的发病机制尚未明确，且主要以回顾性研究为主，缺乏相关前瞻性研究。相信随着相关研究的深入以及对治疗相关肺炎发病情况、危险因素、诊断与治疗的进一步探索，放疗联合ICIs这一治疗模式会在肺癌的治疗上拥有更好的前景。

利益冲突  无

作者贡献声明  王猷嘉负责文献调研和论文撰写；韩光指导论文修改