2024, Vol. 44
随着核能和核技术在国防、工业、医学诊断和治疗等领域的广泛应用，核与辐射事故的发生概率将会大大增加。在发生大规模核或辐射突发事故后，辐射剂量的准确评估对受照人员的急性辐射损伤的分类、诊疗和预后判断具有重要的指导作用。生物剂量计通过检测电离辐射诱导的分子生物学变化，对可疑受照个体进行生物剂量评估以及急性健康风险监测[1]。目前，广泛用于辐射生物剂量估算的非稳定性染色体畸变分析因试验周期长、对分析人员技术要求高等缺点，无法满足事故情况下对较大人群进行剂量估算的要求[2]。因此，亟需建立新型辐射生物剂量计，以适应突发事故下对伤员进行快速、高通量和准确评估辐射暴露水平的需求。近年来，转录组学研究发现电离辐射能够诱导某些细胞核内基因的表达水平发生明显上调或下调，呈现一定的剂量效应关系和时间响应规律，并且这种基因表达改变可以通过基因芯片、RNA测序和实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR，qRT-PCR)等技术在照射后数小时至数天内进行批量检测，该方法在新型辐射生物剂量计的研究中表现出较好的应用前景[3]。本文对辐射敏感基因表达分析用于生物剂量估算的研究进展进行综述。
一、辐射敏感基因的筛选与鉴定目前，利用基因芯片和RNA测序技术筛选辐射响应基因已成为放射生物学研究的主要手段，在不同的实验模型中已开展了大规模的辐射诱导基因表达水平改变的研究。早期的离体研究多使用不同组织来源的细胞株或细胞系如人永生化淋巴细胞株[4]、皮肤角质细胞[5]和成纤维细胞[6]等筛选差异表达基因。为充分了解电离辐射对机体的影响，小鼠是广泛用于活体辐射生物标志物的研究模型动物[7]，尽管已确定了一些具有潜力的辐射应答基因，但由于小鼠和人类对辐射反应存在一定的差异性，所以应用来源于小鼠的辐射响应基因对人体辐射暴露水平进行评估时，其剂量估算结果表现欠佳[8]。此外，非人灵长类动物(non-human primate，NHP)与人类在进化和基因序列方面具有高度的相似性，被认为是用于研究辐射生物剂量计的理想模型[9]。研究表明，虽然基于NHP外周血辐射响应基因建立的生物剂量评价模型可以在动物水平对急性辐射损伤的严重程度进行预测，但在对接受辐射的人体样本进行剂量估算时，发现一些基因的表达水平呈现与NHP相反的变化趋势，如已被国内外许多研究证明的辐射敏感基因FDXR在人体呈显著上调，而在NHP表现为下调[10]。目前，人外周血凭借其取材方便、微创，并且在一定程度上能够反映全身辐射响应的优点，成为开发新型辐射生物剂量计的首选模型。早期有研究利用分离的人外周血淋巴细胞如CD3+、CD4+、CD8+和CD19+等筛选出差异表达基因，发现某些基因对辐射的应答仅存在特定的细胞亚型中[11-12]，并且细胞亚型的分离也会增加筛选的经济成本和时间要求。为了进一步优化实验流程，大量研究应用人外周血单核细胞筛选和验证辐射响应基因，鉴定出许多对电离辐射具有良好剂量效应关系的基因[13]。
在现有对辐射应答基因的研究中，由于实验模型、射线类型、照射剂量、照射时间以及统计方法的不同，使得各个研究筛选和鉴定的辐射敏感基因之间往往存在较大的差异。近年来，随着已有研究数量的增加以及转录组学数据库的共享，应用生物信息学技术对已有研究进行整合分析为新型辐射生物剂量计的开发提供了新的思路。国内外研究人员通过系统性文献综述[14-15]以及荟萃分析[16-18]已鉴定出一些在多项研究中均被证实具有良好辐射响应的敏感基因，如ACTA2、AEN、ASCC3、ASTN2、BAX、BBC3、CCNG1、CDKN1A、DDB2、EI24、FBXO22、FDXR、GADD45A、GDF15、MDM2、MYC、PCNA、PHPT1、PLK3、POLH、PPM1D、PTP4A1、RPS27L、SESN1、TNFRSF10B、TNFSF4、TRIAP1、TRIM22、XPC和ZMAT3等[19]。生物信息学分析发现，这些基因主要参与DNA损伤、细胞周期调节、DNA损伤修复等生物学过程，其中P53信号通路相关基因最多(图 1)。
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图 1 辐射敏感基因的生物信息学分析[19] A.信号通路富集；B. 蛋白质相互作用 Figure 1 Bioinformatic analysis of radiation-sensitive genes[19] A. Pathway enrichment analysis; B. Protein-protein interaction |
二、基因表达剂量评价模型的建立与验证
虽然国内外很多研究已对各个单基因的剂量效应关系和时间响应范围进行了深入探索，但发现应用单一基因进行剂量估算时，其特异性、灵敏性以及准确度均存在较大的局限性[20]。因此，目前尚未开发出可用于评估辐射暴露水平的单基因剂量估算模型。为进一步提高辐射诱导基因表达改变用于生物剂量估算的准确性，应用一组人外周血辐射敏感基因的相对表达量建立用于估算受照剂量的基因组合表达模型为新型辐射生物剂量计的开发提供了新的方向。
1、模型的建立目前，常用的建模方法主要分为两大类，第一类方法是基于基因芯片或转录组测序数据建立模型，包括聚类分析、质心算法和K-最近邻分类法(K-nearest neighbors，KNN)。2007年，Dressman等[21]将质心算法和KNN法应用于辐射生物剂量研究中，发现基于造血干细胞移植前全身放疗患者外周血差异表达基因建立的剂量预测模型可以从未受照样本中区分出受照样本，其准确率为90%，灵敏度为85%，特异度为94%。Paul与Amundson[22]及Paul等[23]利用在造血干细胞移植前全身放疗患者外周血中发现的152个差异表达基因建立KNN剂量分类器，可以预测0、1.25或3.75 Gy的受照样本，准确率达到了94%。而应用体外照射健康人外周血建立的由74个基因组成的剂量评价模型对相同样本进行预测，准确率高达98%，并且可以准确区分受照与未受照样本。上述研究建立的模型可以较灵敏和特异地区分出暴露与未暴露，以及不同辐射暴露水平的个体，但纳入模型的基因数量多达几百或上千个，检测成本较高、统计算法较为复杂，多用于辐射暴露后的早期定性分析[24]。第二类方法是逐步回归法，Tucke等[25]及Li等[26]分别在两项独立研究中应用逐步回归法建立了由3~10个基因组成的剂量预测模型，发现在0~6 Gy剂量范围内基因组合表达模型估算剂量的准确度可达86%以上。与第一类建模方法相比，逐步回归法简单易操作，纳入模型的基因数量通常为几个至十几个，可以估算出具体的受照剂量，从剂量估算所用的时间和经济成本考虑，该方法更有希望用于突发事故情况下生物剂量的快速定量分析。
2、基因表达剂量评价模型用于快速剂量估算的可行性验证近年来，国内外已有许多实验室建立了基于辐射敏感基因表达分析的生物剂量评价模型。为进一步验证这类模型用于剂量估算的可行性，欧洲生物剂量学和物理剂量学网络(running the European network for biodosimetry and physical dosimetry，RENEB)在2016—2021年间组织开展了4次实验室间比对，分别从离体与整体[27]、培养条件、数据分析[28]、分次照射[29]等方面对各实验室建立的基因表达剂量评价模型进行了较系统的研究。2021年实验室间比对结果表明基因表达分析可在5~9 h完成样品检测并报告结果。在剂量分类方面，可以快速准确地区分未暴露组、低剂量组(< 2 Gy)以及高剂量组(≥ 2 Gy)；而在剂量估算方面，其准确率约为78.1%[30]。上述实践证明，与传统的辐射生物剂量计相比，基因表达分析是一种适用于早期、高通量生物剂量分类和临床风险预测的有效方法，但在剂量估算的准确性方面仍需进一步解决技术问题和不断优化模型。
三、基因表达剂量评价模型在不同辐射暴露场景中的研究进展目前，已开发的大多数辐射生物剂量估算方法主要集中在对单一急性低传能线密度(LET)射线的辐射响应，而在真实的大规模放射性或核事故中，很可能产生更加复杂的辐射暴露场景，并且可能随受照个体所处位置和环境的改变而变化[31]。因此，国内外研究已对基因表达分析在混合照射、内照射、局部照射以及低剂量辐射等复杂暴露场景下的剂量评价效果进行初步探索。
1、基因表达剂量评价模型在混合照射中的研究进展在发生简易核装置(improvised nuclear device，IND)爆炸的情况下，会产生中子和光子的混合辐射暴露。由于中子对细胞造成更复杂和难以修复的损伤，这将给受影响的个体带来更严重的健康负担[32]。因此，探索中子对潜在生物剂量测定方法的影响具有重要的科学意义。有研究利用基于加速器的生物辐照装置模拟IND的中子照射，比较了小鼠和人外周血中X射线和中子照射诱导的差异表达谱，发现多种基因在两种射线照射后表现出相似的变化趋势，但与相同剂量的X射线相比，中子可以诱导更强的辐射响应[33-34]。在混合照射的场景下，随着中子照射所占比例的增加，差异表达基因的数量和相对表达量均有所增加，其中上调基因主要富集于P53信号通路，而下调基因主要参与自然杀伤细胞介导的免疫应答[35]。此外，基于整合生物信息学分析发现高LET射线(质子、碳离子和α粒子)对细胞转录组的影响明显不同于低LET辐射(X和γ射线)，特别是在免疫调节、炎症反应、氧化应激以及细胞死亡方面表现出较大的差异性。经初步筛选，GDF15、GADD45A、SESN1、CDKN1A和TN53INP1基因在不同LET射线作用下，表现出较一致的辐射响应[36]，依据上述辐射响应基因的表达水平改变评估混合照射后的辐射损伤，将为临床诊断和治疗提供更多的辐射剂量相关信息。
2、基因表达剂量评价模型在内照射中的研究进展基因表达分析已被证明可用于急性外照射的剂量分类和估算，而对于内照射的辐射暴露水平评估已受到人们的广泛关注。Ghandhi等[37]利用注射137CsCl溶液的C57BL/6小鼠模型研究内照射后的辐射反应，注射活度分别为5.71、6.78、7.67和9.29 MBq，并且在注射后的14、7、5和3 d，累积剂量均达到4 Gy，应用小鼠全基因组芯片筛选和鉴定出剂量率依赖和非依赖的基因表达谱，基因本体分析表明慢性低剂量辐射可以引起快速、持久的免疫反应，其中早期与血小板与B细胞的损伤有关，后期则以细胞更新和DNA损伤应答为主要反应过程。另外两项研究关注了间碘苄胍(131I-mIBG)治疗神经母细胞瘤患者的内照射剂量评估，利用qRT-PCR方法检测治疗72和96 h后患者外周血CDKN1A、FDXR、GADD45A、BCLXL、STAT5B、BAX、BCL2、DDB2、XPC和MDM2的表达水平改变，建立了一个由3个基因(CDKN1A、BAX和DDB2)组成的生物剂量学模型，可以较准确地预测131I暴露相关的吸收剂量[38]；该研究团队发现基于4个基因(FDXR、DDB2、BCL2和SESN1)建立的剂量评价模型可在药物治疗后15 d后对辐射暴露水平进行准确分类[39]。上述研究结果提示，虽然外周血基因表达分析在内照射生物剂量监测和评估方面具有一定的优势，但由于放射性核素的药代动力学和物理衰变的特性，内照射产生的剂量和剂量率随着时间的推移呈非线性变化，这将在一定程度上影响基因表达水平的稳定性。
3、基因表达剂量评价模型在局部照射中的研究进展在大规模辐射事故中，由于建筑物的屏蔽或放射性物质的沉降，发生局部照射的可能性远远高于全身均匀照射，了解不同照射方式对人体健康的影响将有助于放射性损伤的健康风险评估和监测[40]。目前，已有的生物剂量估算模型大多是在全身均匀照射模式下建立的，而对于局部照射的辐射暴露评估仍处于初步探索阶段。有研究鉴定了不同部位受照后小鼠外周血基因表达谱的改变并建立了相应的局部照射剂量评价模型，虽然该模型可以对小鼠的辐射暴露状态进行区分，但却不能准确预测损伤部位[41]；而在NHP模型中，转录组测序发现与受照部位密切相关的几百种mRNA，其中14个mRNA(MPO、DEFA5、S100P、LCN2、LTF、DEFA3、DEFT1P、INHBA、lnc-GRIK1-AS2-1、OLFM4、MALAT1、A_21_P0001111、A_33_P3229760和C15orf48) 的表达水平变化与身体暴露面积百分比之间具有显著相关性[42]。由此可知，基因表达分析用于评估局部辐射暴露水平具有一定的可行性，但仍需进一步扩大样本量并在不同物种间进行系统验证。
4、基因表达剂量评价模型在低剂量辐射评估中的研究进展随着核与辐射技术的发展，人体会经常暴露于来自医学诊疗、职业相关以及高本底地区的低水平电离辐射。此外，在大规模核或辐射事故中，与急性大剂量照射相比，大多数个体可能会接受小于100 mSv的全身受照剂量[43]。基于基因表达谱的生物剂量估算方法不仅被广泛应用于急性较大剂量辐射暴露后的剂量评估，同时也为低水平辐射剂量的确定提供了新的方向。有研究利用基因组DNA芯片技术对低(0.02和0.1 Gy)、中(0.5和1 Gy)、高(2和4 Gy)剂量γ射线照射后的外周血样品进行基因表达谱分析，发现低剂量电离辐射诱导的差异表达基因数量明显少于中、高剂量组；结合9个共有差异基因的表达水平变化可以准确预测低剂量辐射，灵敏度达到了95.6%，其最低检测下限为0.02 Gy[44]。鉴于已有研究采用的照射剂量、剂量率、照射方式等因素的不同，使得目前尚未开发出在不同研究中均被证实具有较一致的剂量效应关系和时间响应的低剂量辐射敏感基因[45]。在这种情况下，需要利用不同实验模型，从多角度深入探索低剂量辐射生物效应的分子机制，从而寻找到对低剂量辐射灵敏、特异的生物标志物，以满足对低水平辐射剂量估算和风险监测的需求。
四、影响基因表达剂量评价模型的相关因素放射生物剂量学中，应当充分考虑潜在混杂因素对生物剂量相关标志物的本底水平和辐射响应的影响程度，它决定了该生物学指标用于剂量估算的准确性与广泛适用性。
1、个体差异性对基因表达分析的影响在辐射诱导基因表达水平改变的研究中，应用体外照射人外周血细胞鉴定的辐射敏感基因CDKN1A、GADD45A和DDB2，在全身照射的肿瘤患者中进行验证，发现体内与体外实验表现出相似的辐射响应，但在不同患者中，所有基因都表现出不同程度的个体差异性，这种变化可能与个体辐射敏感性的不同有关[46]。在一项对200名健康人外周血辐射敏感基因本底水平的调查研究中发现，20%~30%的个体间差异与性别和年龄密切相关[47]。国内已有研究对离体照射人外周血中18个辐射敏感基因(CDKN1A、BAX、MDM2、XPC、PCNA、FDXR、GDF-15、DDB2、TNFRSF10B、PHPT1、ASTN2、RPS27L、BBC3、TNFSF4、POLH、CCNG1、PPM1D和GADD45A)的表达水平变化进行分析，发现女性的基因相对表达量要高于男性1.12~1.87倍，提示女性可能具有较高的辐射敏感性[26]。此外，年龄也可能对个体辐射敏感性有一定的影响。据报道，儿童和老年人对急性辐射综合征和辐射致死性效应的敏感性更高[48-49]，并且外周血基因表达水平会随着年龄的增长而发生变化，这在一定程度上会潜在影响基因表达本底水平[50]。因此，在构建生物剂量评价模型时，应当充分考虑个体差异、性别以及年龄等因素的影响，选择在人群表达水平较稳定的基因构建生物剂量估算模型，将在一定程度上提高剂量估算的准确度和可重复性。
2、个体状态对基因表达分析的影响由于体内发生的辐射反应多与炎症和免疫反应密切相关，感染和慢性炎症也是影响基因表达分析的重要因素。有研究应用细胞内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)模拟体内炎症状态，观察离体照射外周血DNA修复和细胞周期相关基因的表达水平变化，结果显示LPS可以引起一些辐射敏感基因如CDKN1A、FDXR和BBC3本底水平升高(> 1.5倍)，同时也会影响它们对辐射的响应程度[51]。此外，经抗炎药物(如粒细胞集落刺激因子或姜黄素)治疗后，部分基因对辐射的反应较单独照射组有所下降[52]。因此，当剂量评估必须在伴有感染或炎症的状态下进行时，需要考虑相关因素的影响，并建立可用于复杂场景的辐射暴露水平的监测技术。
五、展望近年来，基因表达分析在辐射生物剂量估算方面取得了较大的研究进展，也是继细胞遗传学方法之后被认为最有希望用于大规模核与辐射事故后的剂量估算和放射性损伤监测与风险评估的新方法，未来仍需开展更多的工作，才能将其应用于真实的辐射暴露场景。①建立基于多参数的急性放射性损伤评价方法：基因表达分析用于生物剂量估算的最大优势在于能够在较短时间内对辐射剂量进行分类，它需要与临床症状、血液学指标、细胞遗传学改变以及物理剂量相结合，才能更加准确地为临床决策和医学救治提供科学依据。②建立转录组学数据挖掘的新方法：虽然转录组学技术在新型辐射生物标志物的筛选与鉴定中发挥着重要的作用，然而人们对于海量数据的分析与挖掘能力仍然非常有限，利用统计学、生物信息学以及先进的人工智能技术对已有的转录组学数据进行整合分析，进而建立并验证可用于生物剂量估算的基因表达剂量评价模型，将是未来辐射生物剂量学研究的一个重要方向。③开展国内基因表达分析实验室间比对：目前，国内生物剂量估算能力考核工作仅局限于细胞遗传学方法，尚未开展基于基因表达分析用于生物剂量估算的比对研究，亟需建立基因表达分析生物剂量估算网络，以进一步提高我国辐射损伤健康监测和风险评估能力。④研发高通量的基因检测平台：未来开发便携式、可移动、高通量的实时基因检测平台，将有助于在较短时间内完成样品采集、运输、基因检测以及统计分析等工作流程，以满足对大规模人群的辐射剂量分类和估算的需求。
利益冲突 无
作者贡献声明 李爽负责文献收集和论文撰写；刘青杰指导论文撰写与修改
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